魯志兵，占志強(qiáng)，曾建倫，黃行志，李瑞娟，彭濟(jì)勇

（江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院腫瘤科，江西 萍鄉(xiāng) 337000）

肺癌是目前全球病死率第一的癌癥，我國肺癌的發(fā)病率約占全球的40%，且呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。根據(jù)組織學(xué)分類可將肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC占肺癌總數(shù)的80%左右[2]。NSCLC 早期可采用手術(shù)切除，中晚期只能進(jìn)行放化療治療。但近年來，肺癌化療研究并未取得突破性進(jìn)展，且具有較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，靶向治療的出現(xiàn)不僅為肺癌治療提供了新選擇，還將其治療提高到分子水平，取得了較好的臨床療效[3]。但靶向藥物治療也存在一定的不良反應(yīng)，如增高患者心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)肝損傷[4]。基于此，本研究選取本院收治的90 例NSCLC患者作為研究對(duì)象，旨在探究非小細(xì)胞肺癌靶向治療相關(guān)肝損傷情況及其早期標(biāo)志物預(yù)測(cè)早期肝損傷的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年12月至2021年1月本院收治的90 例NSCLC 患者作為研究對(duì)象，按治療方式分為單純化療組（A 組）、單純靶向組（B 組）和靶向化療聯(lián)合組（C 組），每組30 例。A 組男12 例，女18 例；年齡26～80 歲，平均（61.45±11.34）歲；腺癌 22 例，鱗癌 6 例，腺鱗癌 2 例；TNM 分期：Ⅰ期 11例，Ⅱ～Ⅲ期 15 例，Ⅳ期 4 例。B 組男 17 例，女 13例；年齡30～82 歲，平均（59.76±11.67）歲；腺癌23例，鱗癌5例，腺鱗癌2例；TNM分期：Ⅰ期10例，Ⅱ～Ⅲ期 16 例，Ⅳ期 4 例。C 組男 10 例，女 20 例；年齡28～81歲，平均（60.59±10.97）歲；腺癌21例，鱗癌7例，腺鱗癌2例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ～Ⅲ期14例，Ⅳ期4例。3組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 均符合《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南：非小細(xì)胞肺癌（2018.V6）》[5]和《非小細(xì)胞肺癌2017版NCCN治療指南中文版》[6]中NSCLC 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診；預(yù)期生存期≥3 個(gè)月；經(jīng)證實(shí)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGRF）基因等突變且接受過分子靶向治療藥物治療；患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期或哺乳期女性；存在嚴(yán)重心、腎等功能障礙；合并其他惡性腫瘤或影響血清腫瘤標(biāo)志物疾?。缓喜?yán)重并發(fā)癥。

1.2.3 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 治療期間接受其他治療影響研究療效；由于患者自身因素?zé)o法完成治療。

1.3 方法

1.3.1 A 組 實(shí)施腫瘤基礎(chǔ)治療+化療治療（PP 方案）。500 mg/m2培美曲塞（國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080169，規(guī)格：0.5 g）中加入100 ml 0.9氯化鈉溶液靜滴，每次10～15 min，每3周重復(fù)1次，治療過程需補(bǔ)充葉酸和維生素B12，治療前1 d、當(dāng)日和治療后次日口服地塞米松（廣東南國藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024618，規(guī)格：0.75 mg×100片/瓶）每次4 mg，每天2次，同時(shí)在75 mg/m2順鉑（齊魯制藥有限公司，國家準(zhǔn)字H20023461，規(guī)格：20 mg）中加入500 ml 0.9%氯化鈉注射液靜滴，并給予止吐和水化處理。均第1 天給藥，21 d 為1 個(gè)治療周期，治療過程中根據(jù)患者化驗(yàn)指標(biāo)給予抗感染治療。

1.3.2 B 組 實(shí)施腫瘤基礎(chǔ)治療+靶向藥物治療。根據(jù)患者基因檢測(cè)狀況選擇個(gè)性化靶向藥物，如口服吉非替尼[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163465，規(guī)格：0.25 g×10 片/盒]，每次 250 mg，每天1 次；口服?？颂婺幔ㄘ愡_(dá)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字20110061，規(guī)格：0.125 g×21 片/盒），每次125 mg，每天3 次；口服厄洛替尼（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193262，規(guī)格：0.15 g×7片/盒），每次150 mg，每天1次，連續(xù)治療4～8個(gè)月，耐藥后出現(xiàn)T790M突變的患者更改為奧希替尼（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180027，規(guī)格：80 mg×30 片/盒），每次 80～40 mg，每天 1 次；ALK/ROS-1突變患者選擇克唑替尼（美國Pfizer Inc，注冊(cè)證號(hào)H20130076，規(guī)格：0.25 g×60粒/盒），每次250 mg，每天2次；HER2表達(dá)患者選擇阿法替尼（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203459，規(guī)格：40 mg×7片/盒），每次40 mg，每天1次。

1.3.3 C組 實(shí)施腫瘤基礎(chǔ)治療+靶向藥物治療+化療治療。培美曲塞+鉑類化療治療同B組，間隔3周為1 個(gè)周期，治療4 個(gè)周期，最后一次化療結(jié)束后2周口服TKI 藥物進(jìn)行維持治療，靶向藥物治療同A組，連續(xù)治療4～8個(gè)月。

1.4 藥物肝損傷分級(jí) ①1 級(jí)輕度肝損傷：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和/或堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）出現(xiàn)可恢復(fù)性升高，總膽紅素（total bilirubin，T-Bil）＜2.5×ULN（2.5 mg/dl或42.75μmol/L），且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＜1.5，多數(shù)患者可適應(yīng)或有乏力、厭食、右上腹痛、黃疸、皮疹等癥狀。②2級(jí)中度肝損傷：血清ALT和/或ALP升高，T-Bil≥2.5×ULN，或T-Bil無升高，但I(xiàn)NR≥1.5，患者臨床癥狀加重。③3級(jí)重度肝損傷：血清ALT和/或ALP升高，T-Bil≥5×ULN（5 mg/dl 或 85.5 μmol/L），可能伴有INR≥1.5，患者臨床癥狀更重，需要住院治療。④4級(jí)急性肝衰竭：血清ALT 和/或ALP 水平升高，TBil≥10×ULN（10 mg/dl 或171 μmol/L），或每天升高1.0 mg/dl（17.1 μmol/L），INR≥2.0 或凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦?。换蚺c藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）相關(guān)的其他器官功能衰竭。

1.5 觀察指標(biāo) ①比較3組相關(guān)肝損傷情況。②分別于治療前（T0）及治療后1個(gè)月（T1）、治療后2個(gè)月（T2）、治療后3個(gè)月（T3）和治療后6個(gè)月（T4）采患者清晨空腹靜脈血，并采用丙酮酸氧化酶法檢測(cè)肝損傷傳統(tǒng)指標(biāo)，包括ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase，GT）；采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)肝損傷新型指標(biāo)，包括谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase，GDH）、對(duì)氧磷酶-1（paraoxonase-1，PON-1），操作步驟按試劑盒說明進(jìn)行；丙酮酸氧化酶法試劑盒購自上海茁彩生物科技有限公司，貨號(hào)：ZCS0378，GLD 試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，貨號(hào)：ML076495，PON-1 試劑盒購自上海欽誠生物科技有限公司，貨號(hào)：QC14576。③分析早期標(biāo)志物評(píng)估早期肝損傷的靈敏度和特異性。靈敏性=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%；特異性=真陰性例數(shù)/（假陽性例數(shù)+真陰性例數(shù)）×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“”表示，采用t檢驗(yàn)，多組比較采用F檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；早期標(biāo)志物診斷藥物性肝損傷采用ROC 曲線，AUC 值＞0.5 時(shí)，AUC越接近于1，說明診斷效果越好；AUC＝0.5時(shí)，說明無診斷價(jià)值；AUC＜0.5 時(shí)不符合真實(shí)情況，在實(shí)際中極少出現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 3 組相關(guān)肝損傷情況比較 C 組肝損傷1 級(jí)發(fā)生率（16.67%）低于A 組（33.33%）和B 組（50.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組肝損傷2級(jí)、3級(jí)發(fā)生率均稍高于A組、B組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 3組相關(guān)肝損傷情況比較[n（%）]Table 1 Comparison of related liver injury among the three groups[n(%)]

2.2 3 組不同時(shí)間肝損傷早期標(biāo)志物水平比較T0時(shí)，3 組ALT、AST、GT、GDH、PON-1 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T1～T4時(shí)，3 組 ALT、AST、GT、GDH 水平逐漸下降，且 T1～T3時(shí)，上述4 項(xiàng)指標(biāo)均高于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T1～T4時(shí)，3組PON-1水平逐漸上升，但T1～T4時(shí)，PON-1水平均低于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T4時(shí)，A組、C 組ALT、AST、GDH 水平均高于T0時(shí)，GT 水平低于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T1～T4時(shí)，C組ALT、AST、GDH水平均高于A組、B組，且A組高于B組，C組PON-1水平低于于A組、B組，且A組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義見（P＜0.05），見表2。

表2 3組肝損傷早標(biāo)志物水平比較（）Table 2 Comparison of early markers of liver injury among the three groups()

表2 3組肝損傷早標(biāo)志物水平比較（）Table 2 Comparison of early markers of liver injury among the three groups()

注：ALT，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；GT，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；GDH，谷氨酸脫氫酶；PON-1，對(duì)氧磷酶-1；T0，治療前；T1，治療后1個(gè)月；T2，治療后2個(gè)月；T3，治療后3個(gè)月；T4，治療后6個(gè)月。與本組T0時(shí)比較，aP＜0.05

T4 ATL（U/L）組別A組T1 AST（U/L）GT（U/L）T3 T1T4T1T2例數(shù)30 T3 T2 T4T2T3 B組30 30 C組F值P值T0 25.45±4.36 24.30±2.23 26.25±3.46 2.41 0.10 151.07±13.32a 149.45±10.32a 178.56±14.89 47.63＜0.001 11.65±3.38a 10.64±4.37 12.54±3.24a 1.98 0.14續(xù)表118.43±12.43a 116.33±9.41a 150.23±10.95a 89.47＜0.001 50.98±8.32a 48.43±7.21a 68.32±8.43a 54.83＜0.001 26.32±3.35a 24.87±4.23 27.43±8.67a 1.42 0.25 T0 24.61±3.46 23.28±2.65 25.38±2.76a 1.08 0.35 151.43±19.67a 132.06±18.34a 172.49±22.32a 30.13＜0.001 138.34±19.05a 112.67±14.45a 153.95±20.39a 39.60＜0.001 70.46±18.29a 50.35±12.54a 89.44±16.35a 45.30＜0.001 26.38±4.30a 25.45±3.76 27.65±5.66a 1.70 0.19 T0 20.34±3.64 19.36±4.65 20.54±3.47 0.77 0.47 183.45±13.34a 171.57±11.37a 201.64±16.36a 35.91＜0.001 163.65±13.34a 152.38±14.83a 173.54±12.46a 18.24＜0.001 110.34±9.56a 98.35±10.54a 122.36±8.45a 47.36＜0.001組別A組B組C組F值P值GDH（U/L）例數(shù)30 30 30 PON-1（U/ml）T0T1T2T3T4T0T1T2T3T4 151.45±10.56a 152.47±9.64a 150.58±10.47a 0.26 0.77 7.45±2.82 7.56±3.02 7.74±2.64 0.08 0.92 30.54±12.63a 27.36±10.56a 39.46±12.65a 8.22 0.001 19.87±9.46a 17.34±9.66a 29.64±10.62a 12.85＜0.001 14.45±7.90a 10.68±6.34a 20.08±8.67a 11.33＜0.001 9.37±4.78a 9.84±4.39 10.59±5.65a 0.46 0.63 176.34±17.55 178.53±17.45 175.45±17.57 0.25 0.78 130.55±12.34a 135.37±10.56a 98.54±18.71a 58.75＜0.001 143.51±19.21a 150.43±13.45a 105.53±12.43a 74.66＜0.001 156.76±11.48a 160.37±12.39a 143.56±15.54a 13.38＜0.001

2.3 肝損傷早期標(biāo)志物診斷藥物性肝損傷的價(jià)值A(chǔ)LT 的診斷靈敏度為83.4%，特異度為50.1%；AST的診斷靈敏度為78.6%，特異度為65.0%；GT的診斷靈敏度為71.9%，特異度為74.0%；GLDH 的診斷靈敏度為62.0%，特異度為81.1%；PON-1 的診斷靈敏度為85.8%，特異度為54.1%；5 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的診斷靈敏度為93.0%，特異度為63.2%，5 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的診斷靈敏度均高于5項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)診斷的靈敏度（P＜0.05），見表3、圖2。

表3 早期標(biāo)志物診斷藥物性肝損傷的價(jià)值Table 3 Value of early markers in the diagnosis of drug-induced liver injury

3 討論

藥物性干損傷是臨床癌癥化療和靶向治療過程中一種常見的并發(fā)癥，不僅影響患者肝功能，還會(huì)延長治療時(shí)間，導(dǎo)致患者病情加重，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[7-9]。目前臨床上缺少特異性生物標(biāo)志物，藥物性肝損傷僅依靠排除法進(jìn)行診斷，存在一定的診療誤差，因此，尋找藥物性肝損傷的早期生物標(biāo)志物非常關(guān)鍵，也是目前臨床研究的熱點(diǎn)[10-11]。目前臨床上，常用的肝損傷血清標(biāo)志物包括ALT、AST、GT等傳統(tǒng)標(biāo)志物和GLDH、PON-1等新型標(biāo)記物[12]。

本研究結(jié)果表明，C組肝損傷1級(jí)發(fā)生率（16.67%）低于A組（33.33%）和B組（50.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意意義（P＜0.05），提示化學(xué)、靶向和靶向聯(lián)合化學(xué)治療都可能引發(fā)肝損傷，其靶向聯(lián)合化療治療更易引發(fā)程度更重的肝損傷。此外，本研究結(jié)果表明，與T0比較，T1～T4時(shí)，3 組肝損傷早期標(biāo)志物 ALT、AST、GT、GLDH 水平均上升，PON-1 水平均下降，T1～T4時(shí)，C 組 ALT、AST、GDH 水平均高于 A 組、B組，且A組高于B組，C組PON-1水平低于于A組、B組，且A組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明ALT、AST、GT、GLDH、PON-1可反映靶向治療相關(guān)肝損傷狀況。本研究結(jié)果還顯示，5 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的診斷靈敏度均高于5項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)診斷的靈敏度（P＜0.05）。說明早期標(biāo)志物對(duì)于靶向治療致相關(guān)肝損傷的診斷價(jià)值較高。

圖1 早期標(biāo)志物診斷藥物性肝損傷的ROC曲線圖Figure 1 ROC curve of early markers in the diagnosis of drug-induced liver injury

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌靶向治療、化學(xué)治療和靶向聯(lián)合化學(xué)治療均可能導(dǎo)致肝損傷，其中靶向聯(lián)合化學(xué)治療引發(fā)肝損傷的可能性更大，程度更重；ALT、AST、GT、GLDH、PON-1 可反映治療相關(guān)肝損傷的情況，具有一定的診斷價(jià)值，可為NSCLC靶向治療中早期防治肝損傷提供參考。