李陪　林玫　譚蘭

[摘要]目的探討認(rèn)知正常成年人腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）的變化是否影響阿爾茨海默?。ˋD）病理性腦脊液生物標(biāo)志物濃度。方法采用多元線(xiàn)性回歸分析研究認(rèn)知正常人群eGFR和AD腦脊液生物標(biāo)志物（包括β淀粉樣蛋白（Aβ）、總tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau））的相關(guān)性。結(jié)果在中年人群中，eGFR與t-tau（β=-0.101，P<0.01）、p-tau（β=-0.200，P<0.01）、t-tau/Aβ42（β=-1.219，P<0.01）和p-tau/Aβ42（β=-0.382，P<0.05）等腦脊液tau相關(guān)病理性生物標(biāo)志物存在顯著負(fù)相關(guān)性。在中年腎功能正常亞組中，eGFR與腦脊液t-tau（β=-0.144，P<0.01）、p-tau（β=-0.033，P<0.01）存在負(fù)相關(guān)性;在中年腎功能異常亞組中則未顯示eGFR與兩者的相關(guān)性。在中年男性亞組中，eGFR僅與腦脊液p-tau存在負(fù)相關(guān)性（β=-0.019，P<0.05）;在中年女性亞組中，eGFR與腦脊液t-tau（β=-0.096，P<0.05）、t-tau/Aβ42（β=-1.907，P<0.01）和p-tau/Aβ42（β=-0.591，P<0.05）存在負(fù)相關(guān)性。在老年人群中，eGFR與AD腦脊液生物標(biāo)志物之間無(wú)相關(guān)性。結(jié)論高水平的eGFR可能會(huì)改善認(rèn)知正常中年個(gè)體AD相關(guān)病理性腦脊液生物標(biāo)志物的代謝。

[關(guān)鍵詞]阿爾茨海默病;腎小球?yàn)V過(guò)率;腎功能不全;生物標(biāo)記

[中圖分類(lèi)號(hào)]R745.7[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號(hào)]2096-5532（2022）02-0274-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.035[開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20220224.1601.010.html;2022-02-2611：33：11

ASSOCIATION OF ESTIMATED GLOMERULAR FILTRATION RATE WITH CEREBROSPINAL FLUID BIOMARKERS FOR ALZHEIMER’S DISEASE IN COGNITIVELY INTACT ADULTS? LI Pei， LIN Mei， TAN Lan （Shandong First Medical University & Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250000， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate whether the change in estimated glomerular filtration rate （eGFR） affects the concentrations of pathological cerebrospinal fluid （CSF） biomarkers for Alzheimer’s disease （AD） in cognitively intact adults. Me-thodsThe multiple linear regression was used to investigate the association of eGFR with the CSF biomarkers for AD including amyloid β42 （Aβ42）， total tau （t-tau）， and phosphorylated tau （p-tau）. ResultsIn the middle-aged population， eGFR was ne-gatively correlated with the tau-related CSF pathological biomarkers including t-tau （β=-0.101，P<0.01）， p-tau （β=-0.200，P<0.01）， t-tau/Aβ42 （β=-1.219，P<0.01）， and p-tau/Aβ42 （β=-0.382，P<0.05）. In the middle-aged subgroup with normal renal function， eGFR was negatively correlated with the CSF biomarkers t-tau （β=-0.144，P<0.01） and p-tau （β=-0.033，P<0.01）， while no correlation was found between eGFR and these two biomarkers in the middle-aged subgroup with abnormal renal function. In the middle-aged male subgroup， eGFR was only negatively correlated with CSF p-tau （β=-0.019，P<0.05）; in the middle-aged female subgroup， eGFR was negatively correlated with CSF t-tau （β=-0.096，P<0.05）， t-tau/Aβ42 （β=-1.907，P<0.01）， and p-tau/Aβ42 （β=-0.591，P<0.05）. There was no correlation between eGFR and CSF biomarkers for AD in the elderly population. ConclusionA high level of eGFR may improve the metabolism of pathological CSF biomarkers for AD in cognitively intact middle-aged individuals.

[KEY WORDS]Alzheimer disease; glomerular filtration rate; renal insufficiency; biomarkers

人口老齡化預(yù)示著癡呆癥患病率的上升，阿爾茨海默?。ˋD）是癡呆癥最常見(jiàn)的亞型，約占病例總數(shù)的80%[1]。然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效治療AD的方法。流行病學(xué)研究表明，許多危險(xiǎn)因素與AD的發(fā)展具有相關(guān)性，調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)因素和有益的生活方式可以降低個(gè)體晚年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)或者延遲AD的發(fā)展[2-4]。腎臟和大腦都是終末器官，具有相似的解剖和血流動(dòng)力學(xué)特征，均容易受到血管損傷[5]。有證據(jù)表明，腎功能下降是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以加速認(rèn)知能力的下降和AD的發(fā)展[6-9]。有動(dòng)物研究表明，腎臟是AD中β淀粉樣蛋白（Aβ）和總tau（t-tau）蛋白周?chē)宄闹饕鞴僦籟10-11]。腎臟功能的維持和恢復(fù)可能會(huì)阻止AD的發(fā)展，從而延緩認(rèn)知功能的下降[12-14]。AD的腦脊液核心生物標(biāo)志物包括Aβ42、t-tau、磷酸化tau（p-tau）、t-tau/Aβ42和p-tau/Aβ42，其變化能夠反映潛在的腦病理?yè)p害，這些生物標(biāo)志物在A(yíng)D的臨床癥狀發(fā)生前幾十年就已經(jīng)發(fā)生變化[15-16]，這對(duì)于鑒定臨床前AD和輕度認(rèn)知障礙的個(gè)體至關(guān)重要[17]。因此，本研究系統(tǒng)探討了認(rèn)知正常人群腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）和AD腦脊液生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)，以期為研究eGFR對(duì)臨床前AD病理變化的影響提供新的線(xiàn)索。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

研究對(duì)象均來(lái)自中國(guó)AD生物標(biāo)志物和生活方式（CABLE）研究。CABLE研究是正在進(jìn)行的大規(guī)模隊(duì)列研究，主要研究中國(guó)漢族人群AD的危險(xiǎn)因素和生物標(biāo)志物，其參與者相關(guān)信息均在青島市市立醫(yī)院住院期間采集。該研究所有參與者均接受了臨床和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、生化檢測(cè)（包括血清肌酐和腦脊液生物標(biāo)志物測(cè)定），還通過(guò)全面的問(wèn)卷調(diào)查和電子病歷系統(tǒng)收集了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，以及AD相關(guān)的危險(xiǎn)因素和個(gè)人病史（高血壓、糖尿病、冠心病、關(guān)節(jié)炎、泌尿系疾病等）。其中神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估主要包括簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）測(cè)試。根據(jù)MMSE正常值標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)參考MoCA視空間、執(zhí)行能力、抽象思維能力及命名等較復(fù)雜綜合性指標(biāo)評(píng)定參與者認(rèn)知水平，本研究納入的人群均認(rèn)知正常。CABLE研究遵循赫爾辛基宣言，該研究方案已得到青島市市立醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有登記的參與者或其護(hù)理人員均簽署了知情同意書(shū)。

1.2eGFR評(píng)估

根據(jù)青島市市立醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)得的血清肌酐水平，使用CKD-EPI公式計(jì)算eGFR[18]。根據(jù)腎臟疾病結(jié)果質(zhì)量倡議（K-DOQI）指南標(biāo)準(zhǔn)＼[19＼]，依據(jù)eGFR水平將研究人群的腎功能分為兩個(gè)階段：第1階段（eGFR≥90 mL/（min·1.73 m），腎功能正常），第2階段（eGFR<90 mL/（min·1.73 m），腎功能異常）。

1.3AD腦脊液生物標(biāo)志物的測(cè)定

通過(guò)腰穿檢查獲得腦脊液，室溫下將腦脊液樣本以2 000 r/min離心10 min。分離腦脊液后，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒（Fujirebio，Ghent，Belgium）在酶標(biāo)儀（Thermo Scientific^TM Multiskan-TMMK3）上測(cè)定Aβ42、t-tau和p-tau水平。

1.4載脂蛋白E（APOE）基因分型

本研究血液樣本均使用QIAamp DNA Blood Mini Kit（250）提取DNA。使用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）技術(shù)對(duì)rs7412和rs429358兩個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，將參與者分為APOEε4攜帶者和非攜帶者。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用R軟件（版本3.5.1）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。為確定eGFR與AD腦脊液生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)，以腦脊液生物標(biāo)志物為因變量，eGFR為自變量，進(jìn)行多元線(xiàn)性回歸分析，并針對(duì)年齡、性別、受教育程度、APOEε4攜帶狀態(tài)、MMSE評(píng)分、是否吸煙、是否患有高血壓和糖尿病等進(jìn)行了校正。不同腎功能組間分類(lèi)變量的比較采用卡方檢驗(yàn)，連續(xù)變量（非正態(tài)分布，以中位數(shù)（M）和四分位數(shù)間距（IQR）表示）的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1參與者的人口學(xué)特征

納入人群男性占59.3%，平均年齡為62.12歲。與腎功能正常組比較，腎功能異常組的腦脊液t-tau（Z=-3.156，P<0.01）、p-tau（Z=-2.255，P<0.05）、t-tau/Aβ42（Z=-3.442，P<0.01）和p-tau/Aβ42（Z=-2.221，P<0.05）明顯增高，并且參與者年齡較大（Z=-12.516，P<0.01），MMSE評(píng)分較低（Z=-3.769，P<0.01）。見(jiàn)表1。

2.2總參與者中eGFR與AD腦脊液生物標(biāo)志物的相關(guān)性

在總參與者（n=661）及老年參與者中（≥65歲，n=285）中，未顯示eGFR與AD腦脊液生物標(biāo)志物之間的相關(guān)性。而在中年人群（<65歲，n=376）中，eGFR與t-tau（β=-0.101，P<0.01）、p-tau （β=-0.200，P<0.01）、t-tau/Aβ42（β=-1.219，P<0.01）和p-tau/Aβ42 （β=-0.382，P<0.05）等腦脊液 tau相關(guān)病理生物標(biāo)志物存在顯著負(fù)相關(guān)性。見(jiàn)圖1。

2.3eGFR與腦脊液tau相關(guān)標(biāo)志物相關(guān)性的腎功能和性別亞組分析

在中年腎功能正常亞組（n=306）中，eGFR與腦脊液t-tau（β=-0.144，P<0.01）、p-tau（β=-0.033，P<0.01）存在負(fù)相關(guān)性;在中年腎功能異常亞組（n=70）中則未顯示eGFR與AD腦脊液生物標(biāo)志物的相關(guān)性。在中年男性亞組（n=213）中，eGFR僅與腦脊液 p-tau存在顯著負(fù)相關(guān)性（β=-0.019，P<0.05）;在中年女性亞組（n=163）中，eGFR與腦脊液t-tau （β=-0.096，P<0.05）、t-tau/Aβ42 （β=-1.907，P<0.01）和p-tau/Aβ42 （β=-0.591， P<0.05）存在負(fù)相關(guān)性。在老年人群中，未顯示eGFR與AD腦脊液生物標(biāo)志物之間存在相關(guān)性。

3討論

本研究首次在認(rèn)知正常的人群中探討eGFR和AD腦脊液生物標(biāo)志物之間的關(guān)系，研究結(jié)果表明，eGFR作為能夠反映腎功能的指標(biāo)，與中年人群AD腦脊液tau相關(guān)生物標(biāo)志物（t-tau、p-tau、tau/Aβ42和p-tau/Aβ42）存在負(fù)相關(guān)性。本研究結(jié)果不僅證實(shí)了eGFR與AD病理性生物標(biāo)志物之間的相關(guān)性，而且也表明eGFR的改善和恢復(fù)可能對(duì)AD病理改變具有保護(hù)作用，這對(duì)干預(yù)早期A(yíng)D病理改變可能具有重要的臨床意義。

既往有研究表明，eGFR的下降可能會(huì)加速認(rèn)知功能下降及增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)，慢性腎臟病病人認(rèn)知障礙的程度與慢性腎臟病和腎衰竭的進(jìn)展密切相關(guān)[6，20-23]。而且，在沒(méi)有癡呆癥的成年人中認(rèn)知功能下降的發(fā)生和進(jìn)展與腎功能呈負(fù)相關(guān)性[8，21-22]。有縱向研究表明，輕度認(rèn)知功能障礙病人腎功能與海馬萎縮率呈負(fù)相關(guān)[24]。此外，成功進(jìn)行腎臟移植后，慢性腎臟病病人的認(rèn)知功能得到改善[13-14，25]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，eGFR的降低與癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，改善和維持腎功能對(duì)AD的發(fā)展具有保護(hù)作用[8，23]。本研究結(jié)果也表明，eGFR與認(rèn)知功能之間存在關(guān)聯(lián)。

目前尚不清楚eGFR影響AD的具體機(jī)制。然而，研究表明AD病理生理學(xué)與腎功能之間存在一定程度的關(guān)聯(lián)。有研究證實(shí)，t-tau可以從大腦轉(zhuǎn)運(yùn)到外周血，并在周?chē)鞴伲I臟、肝臟）中清除[26]。有研究提出，提高周?chē)鷗au清除率可以減輕大腦中病理性tau蛋白的積累和神經(jīng)變性，這可能是治療神經(jīng)退行性疾?。ˋD、帕金森病、亨廷頓病等）的潛在方法[27]。另一方面，腎功能受損可能會(huì)加速AD病理過(guò)程。eGFR<60 mL/（min·1.73 m）持續(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間被定義為慢性腎臟病。慢性腎臟病可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥和氧化應(yīng)激[20，24]，而血清高同型半胱氨酸通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和小血管氧化作用參與AD的發(fā)病[23]，氧化應(yīng)激則可以增加Aβ的產(chǎn)生并介導(dǎo)其神經(jīng)毒性[28]。通過(guò)介導(dǎo)這些因素，腎功能損害可能導(dǎo)致AD的風(fēng)險(xiǎn)增加。

本文結(jié)果顯示，在中年人群中eGFR與AD tau相關(guān)病理生物標(biāo)志物之間存在顯著相關(guān)性。這與一項(xiàng)具有里程碑意義的研究結(jié)果一致，該研究表明年輕人（20～59歲）中度慢性腎臟病可能促進(jìn)AD的發(fā)展[29]。另外一項(xiàng)針對(duì)冠心病女性的研究（心臟雌激素/孕激素替代研究）結(jié)果顯示，eGFR<30 mL/（min·1.73 m）者發(fā)生認(rèn)知障礙的概率是eGFR≥60 mL/（min·1.73 m）者的5倍[30]。而在中年男性亞組中，本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)p-tau與eGFR存在相關(guān)性。因此我們認(rèn)為，低水平eGFR的女性可能有更高的AD病理性蛋白積累的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于罹患AD風(fēng)險(xiǎn)高的女性來(lái)說(shuō)，改善eGFR可能帶來(lái)更大獲益。然而在老年人群中未顯示eGFR和AD腦脊液生物標(biāo)記物之間存在相關(guān)性，分析可能是由于研究人群的結(jié)構(gòu)差異所致。首先是認(rèn)知水平的差異：本研究使用關(guān)于A(yíng)D研究診斷指南的AD生物標(biāo)志物分類(lèi)系統(tǒng)（NIA-AA），明確研究對(duì)象為處于A(yíng)D臨床前階段認(rèn)知正常的病人，而先前研究的研究人群具有較明顯的認(rèn)知障礙，包括輕度認(rèn)知障礙和AD[30]。其次是腎功能不全的嚴(yán)重程度不同：本研究中腎功能不全病人主要為輕度和中度異常，而先前研究中腎功能不全主要為中度異常（eGFR<60 mL/（min·1.73 m））。

總之，本研究結(jié)果表明，較高水平的eGFR可以減輕認(rèn)知正常人群AD相關(guān)tau蛋白病理蓄積的不良影響，65歲以下和女性人群可能從這種改變中受益更為明顯。提高腎臟的肌酐清除率可能會(huì)改善病理性tau蛋白的代謝異常。在未來(lái)前瞻性研究中擴(kuò)大樣本量有助于更加深入地探究eGFR對(duì)AD生物學(xué)標(biāo)志物變化的影響。

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（本文編輯馬偉平）