劉波　張登云　鄭自文　劉皓　宋彥呈　張堅

[摘要]目的建立新輔助化療聯(lián)合胃癌D2根治術(shù)治療進展期胃癌病人的生存預(yù)測模型。方法回顧性分析在青島大學(xué)附屬醫(yī)院接受新輔助化療及胃癌D2根治術(shù)的290例胃癌病人的臨床資料，并將病人隨機分為訓(xùn)練組（206例）和驗證組（84例）。基于訓(xùn)練組數(shù)據(jù)，通過單因素和多因素Cox回歸分析篩選與總生存率顯著相關(guān)的影響因素建立列線圖?；谟?xùn)練組、驗證組數(shù)據(jù)，采用受試者工作特征（ROC）曲線、一致性指數(shù)（C-index）、決策曲線分析法（DCA）曲線及校正曲線驗證列線圖的區(qū)分度和校準度。結(jié)果Cox回歸分析顯示，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）、新輔助化療后病理T（ypT）和N（ypN）分期、神經(jīng)侵犯、腫瘤退縮分級（TRG）等為與預(yù)后密切相關(guān)的影響因素，并以此構(gòu)建預(yù)后列線圖模型。該模型表現(xiàn)出良好的準確性，在驗證組中其ROC曲線下面積（AUC）為0.794（95%CI=0.665～0.923），C-index為0.740（95%CI=0.577～0.903）。校正曲線表明模型預(yù)測值與實際值具有良好的一致性;DCA曲線均顯示了很大的正向凈收益，表明模型有良好的臨床應(yīng)用價值。結(jié)論本研究成功構(gòu)建了預(yù)測新輔助化療聯(lián)合D2根治術(shù)治療進展期胃癌病人總生存期的列線圖模型，該模型具有良好的預(yù)測性能和臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞]胃腫瘤;腫瘤輔助療法;胃切除術(shù);列線圖;存活率分析

[中圖分類號]R735.2;R195.1[文獻標志碼]A[文章編號]2096-5532（2022）02-0165-08

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.066[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220320.1549.005.html;2022-03-2210：12：14

ESTABLISHMENT OF A PROGNOSTIC NOMOGRAM FOR GASTRIC CANCER PATIENTS AFTER NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY AND GASTRECTOMY COMBINED WITH D2 LYMPHADENECTOMY? LIU Bo， ZHANG Dengyun， ZHENG Ziwen， LIU Hao， SONG Yancheng， ZHANG Jian （Department of Gastrointestinal Surgery， Pingdu District， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266700， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo establish a survival prediction model for gastric cancer patients after neoadjuvant chemotherapy and gastrectomy combined with D2 lymphadenectomy.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 290 gastric cancer patients who received neoadjuvant chemotherapy and gastrectomy combined with D2 lymphadenectomy in The Affiliated Hospital of Qingdao University， and these patients were randomly divided into training set with 206 patients and validation set with 84 patients. Based on the data of the training set， the univariate and multivariable Cox regression analyses were performed to screen out the influencing factors significantly associated with overall survival rate to establish a nomogram. Based on the data of the training and validation sets， the receiver operating characteristic （ROC） curve， index of concordance （C-index）， decision curve analysis （DCA）， and calibration curve were used to validate the discriminatory ability and calibration accuracy of the nomogram. ResultsThe Cox regression analysis showed that neutrophil-lymphocyte ratio， platelet-to-lymphocyte ratio， patholo-gical T and N stages after neoadjuvant treatment， nerve invasion， and tumor regression grade were influencing factors closely associated with prognosis， and a nomogram model was established based on these factors. The nomogram showed a good accuracy， with an area under the ROC curve of 0.794 （95%CI=0.665-0.923） and a C-index of 0.740 （95%CI=0.577-0.903） in the validation set. Calibration curves showed good consistency between the value predicted by the nomogram model and the actual value， and DCA showed great positive net benefit， indicating that the model had a good clinical application value. ConclusionThis study successfully establishes a nomogram model to predict the overall survival of gastric cancer patients after neoadjuvant chemotherapy and gastrectomy combined with D2 lymphadenectomy， which might have good predictive performance and clinical application value.

[KEY WORDS]stomach neoplasms; neoadjuvant therapy; gastrectomy; nomogram; survival analysis

如今，輔助化療聯(lián)合胃癌D2根治術(shù)已廣泛應(yīng)用于治療進展期胃癌[1-3]。其中新輔助化療聯(lián)合手術(shù)與單獨手術(shù)相比，可延長生存期，降低腫瘤分期，提高R0切除率，并可根據(jù)新輔助化療后反應(yīng)程度選擇手術(shù)時機和方式，盡可能做到D2根治術(shù)[4-5]。然而，由于個體化差異、選用具體治療方案不同等原因，新輔助化療聯(lián)合D2根治術(shù)治療胃癌病人的預(yù)后不盡相同，并影響術(shù)后治療決策[6-8]。因此，接受新輔助化療聯(lián)合胃癌D2根治術(shù)的病人存在更準確、更靈敏預(yù)測預(yù)后的需求。既往許多研究使用臨床、生理或病理學(xué)等因素作為預(yù)后因子，但大多數(shù)預(yù)后因子仍存在局限和爭議[9-14]。美國癌癥聯(lián)合委員會胃癌新輔助化療后TNM分期（AJCC ypTNM分期）是接受新輔助化療胃癌病人的唯一指南性預(yù)后預(yù)測系統(tǒng)[2，15]。然而，該系統(tǒng)是根據(jù)淋巴結(jié)清掃范圍小于D2的病人建立的，且未納入病理完全緩解的ypT0N0c病人，因此可能不適用于胃癌D2根治術(shù)和新輔助化療后病理完全緩解的病人;此外，其他臨床病理預(yù)后因子也未被考慮[16-17]。因此，需要更泛化性的模型來預(yù)測這部分病人的預(yù)后?，F(xiàn)今，列線圖可以納入多種預(yù)后相關(guān)因素，并根據(jù)各因素對預(yù)后的影響進行量化、可視化，已被廣泛用于胃癌的預(yù)后研究[10，18-21]。本研究旨在通過回顧性分析290例接受新輔助化療聯(lián)合胃癌D2根治術(shù)病人的臨床資料，構(gòu)建一個相對完善的預(yù)后預(yù)測模型?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1資料與方法

1.1病例選取

2010年1月—2020年2月，選取在青島大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科接受新輔助化療和D2根治術(shù)的胃癌病人290例。納入標準：①術(shù)前病理確診為胃或者胃食管腺癌（胃食管腫瘤定義為發(fā)生在賁門或胃食管結(jié)合部的腫瘤，不涉及食管下段2 cm以上，即SiewertⅡ型和Ⅲ型）;②術(shù)前CT、胃鏡和B超均證實為進展期胃癌，無肝、肺、腦和骨等器官的遠處轉(zhuǎn)移;③病人經(jīng)多學(xué)科討論后評估為可接受新輔助化療，采用三藥聯(lián)合（EOX/EOS/DOS/DOX方案）或兩藥聯(lián)合（SOX/XELOX方案）化療，且病例資料完整;④根據(jù)病人要求及術(shù)前情況進行評估，以D2根治術(shù)作為標準治療模式，且做到R0切除。排除標準：①有其他惡性腫瘤病史者，存在嚴重并發(fā)癥以致無法耐受新輔助化療及手術(shù)者;②在進行新輔助化療前接受過化療、放療或免疫治療的病人。納入的290例病人行2～3周期新輔助化療后，通過多學(xué)科會診進行術(shù)前影像學(xué)和病理學(xué)評估判斷療效，確定手術(shù)方案。該研究獲青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理審查委員會批準（編號QYFYWZLL25828）。

1.2數(shù)據(jù)收集

由兩名獨立的研究人員完成病人資料的收集、甄別、錄入。收集的資料包括新輔助化療前的臨床病理信息和根治術(shù)后的臨床病理信息。其中前者包括性別、年齡、年齡校正CHARLSON并發(fā)癥指數(shù)（aCCI）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、Borrmann分型、腫瘤標志物（癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199））、炎性指標（中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR））等;而后者包括病理類型、淋巴結(jié)陽性率、神經(jīng)脈管侵犯、AJCC ypTNM分期、美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）2012版病理學(xué)腫瘤退縮分級（TRG）。本研究所有病人隨訪時間截至2020年2月或者死亡，術(shù)后2年每3個月隨訪1次，術(shù)后3～5年每6個月隨訪1次。計算病人的總生存期（OS），OS定義為疾病確診至病人死亡或最后一次隨訪的時間間隔。

1.3列線圖的構(gòu)建和性能評價

使用SPSS 24.0軟件（Chicago，IL，USA）和R軟件（www.r-project.org，版本3.63）進行統(tǒng)計分析。①病人分組：使用R軟件包“rms”“foreign”“caret”按照7∶3將全部病人隨機分為訓(xùn)練組和驗證組。②基線數(shù)據(jù)處理：使用公認臨床意義界限對連續(xù)變量進行分組，對于無明顯分組標準的連續(xù)變量，則先使用SPSS軟件以O(shè)S作為總體終點繪制受試者工作特征（ROC）曲線，再以該ROC曲線的截斷值作為臨界值將其轉(zhuǎn)化為分類變量。使用SPSS軟件計算每個分類變量的頻數(shù)和百分比，并應(yīng)用卡方檢驗比較訓(xùn)練組和驗證組之間的差異。③列線圖的構(gòu)建：基于訓(xùn)練組數(shù)據(jù)，使用SPSS軟件和R軟件包“rms”“foreign”“survival”進行單因素和多因素Cox回歸分析，計算相應(yīng)預(yù)后因素的危險比（HR）和95%置信區(qū)間（CI），篩選獨立的預(yù)后因素，構(gòu)建列線圖?；谟?xùn)練組數(shù)據(jù)，繪制各預(yù)后因素的Kaplan-Meier生存曲線并行變量間差異性檢驗。④列線圖性能的評價：基于訓(xùn)練組和驗證組數(shù)據(jù)，使用R軟件包“rms”“foreign”“survival”“survivalROC”“stdca”，繪制ROC曲線、決策曲線分析法（DCA）曲線和校準曲線，計算ROC曲線下面積（AUC）和一致性指數(shù)（C-index）。C-index和AUC用于評價模型性能，DCA曲線用于評估模型的臨床效用和凈收益，校準曲線用于評價實際與預(yù)測結(jié)果之間的一致性。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1病人基線資料

本研究病人的隨訪時間為0～81個月，中位隨訪時間為31個月。訓(xùn)練組和驗證組病人的臨床病理學(xué)特征見表1。由表1可知，除Borrmann分型外兩組其他臨床病理學(xué)特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2單因素與多因素Cox回歸分析

對訓(xùn)練組206例病人進行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，aCCI、Borrmann分型、CEA、CA199、NLR、PLR、ypT分期、ypN分期、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯、淋巴結(jié)陽性率、TRG等均與病人的生存預(yù)后有關(guān)。見表2。在SPSS中采用輸入法進行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，NLR、PLR、ypT和ypN分期、神經(jīng)侵犯、TRG等為與預(yù)后密切相關(guān)的影響因素。病人NLR、PLR值越高，預(yù)后越差;ypT和ypN分期早、神經(jīng)侵犯陰性和TRG低，則提示預(yù)后好。見表3。Kaplan-Meier法繪制預(yù)后相關(guān)因素生存曲線，結(jié)果顯示，NLR和PLR值較高、ypT和ypN分期較晚、神經(jīng)侵犯陽性及TRG較高病人的總體生存率明顯低于NLR和PLR值較低、ypT和ypN分期較早、神經(jīng)侵犯陰性及TRG較低病人，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見圖1。

2.3預(yù)測預(yù)后列線圖的構(gòu)建

根據(jù)多因素Cox回歸分析篩選出的獨立預(yù)后因素構(gòu)建列線圖，利用該列線圖可計算每例病人每個預(yù)測因素單項評分，相加得到總分，總分所對應(yīng)的

概率即為接受新輔助化療聯(lián)合D2根治術(shù)治療胃癌病人3、5年總生存率。見圖2。

2.4列線圖的評價與驗證

基于訓(xùn)練組和驗證組數(shù)據(jù)對列線圖的區(qū)分度和校準度進行驗證，結(jié)果顯示，訓(xùn)練組和驗證組中列線圖的C-index分別為0.811（95%CI=0.731～0.891）和0.740（95%CI=0.577～0.903）;訓(xùn)練組中列線圖預(yù)測病人3、5年總生存率的AUC分別為0.824（95%CI=0.695～0.953）和0.811（95%CI=0.703～0.919）;驗證組中列線圖預(yù)測病人3、5年總生存率的AUC分別為0.794（95%CI=0.708～0.880）和0.723（95%CI=0.658～0.788），表明該模型具有良好的預(yù)測價值。見圖3。訓(xùn)練組和驗證組中列線圖預(yù)測病人3、5年總生存率的校正曲線見圖4。由圖4可知，校準曲線與45°理想斜線吻合較好，表明預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果一致性較高。本研究還應(yīng)用DCA曲線來評價列線圖的臨床應(yīng)用價值，結(jié)果顯示，列線圖在兩組病人的廣泛死亡風(fēng)險范圍內(nèi)均顯示了很大的正向凈收益，表明該模型具有良好的臨床實用性。見圖5。

3討論

當前，進展期胃癌的治療手段以D2根治術(shù)及圍手術(shù)期綜合治療為主。大量循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)證實，新輔助化療能夠顯著改善進展期胃癌病人的預(yù)后，然而，新輔助化療對病人預(yù)后的影響存在個體差異[6-7，22-23]。因此，有必要尋找相關(guān)預(yù)后因素，以輔助選擇治療方案。列線圖具有個體化、精準化預(yù)測的特點，既往研究已經(jīng)證明它對臨床決策具有重要意義[10，18-21，24]。本研究構(gòu)建的列線圖模型納入的預(yù)后因素包括NLR、PLR、ypT分期、ypN分期、神經(jīng)侵犯和TRG，經(jīng)驗證該模型具有良好的預(yù)測能力。

從1863年VICHOW[25]提出“腫瘤-炎癥”學(xué)說以來，越來越多的研究結(jié)果證實，NLR、PLR等炎性指標與腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后相關(guān)。機體的中性粒細胞增多是一種炎癥反應(yīng)，它通過抑制免疫細胞的細胞溶解活動來抑制免疫系統(tǒng)，既往多項研究結(jié)果已經(jīng)表明，NLR是胃癌病人預(yù)后的獨立預(yù)測因素[21，26-27]。對于PLR而言，不管是機體淋巴細胞減少還是血小板增多均與腫瘤不良預(yù)后相關(guān)[28]。有研究表明，胃癌病人治療前PLR的升高與病理類型存在顯著相關(guān)性，并影響胃癌的預(yù)后[9-10]。有文獻報道，胃癌病人血清中各種腫瘤標志物（例如CEA、CA199等）水平可能會升高，并可用于反映腫瘤負荷。然而，這些腫瘤標志物的預(yù)后價值仍然存在爭議[13，29]。本文研究結(jié)果顯示，新輔助化療前高水平的NLR、PLR是獨立不良預(yù)后因素，而且通過分析數(shù)據(jù)顯示，ypT3、4分期或病理緩解程度低的病人多伴有高NLR和PLR。查閱相關(guān)文獻顯示，高水平的NLR和PLR同樣為影響腫瘤新輔助化療緩解率的獨立危險因素，并且NLR和PLR的升高與腫瘤負荷、生長速度有關(guān)[9-10，13，21]。由于NLR和PLR仍未出現(xiàn)標準分界，故本研究選取相應(yīng)變量ROC曲線的截斷值作為分組標準，該截斷值與既往研究結(jié)果相近[9-10，13，21]。因此，未來需要大樣本研究深挖NLR和PLR等炎性指標的臨床應(yīng)用價值。

近年來，由于人類預(yù)期壽命的延長，胃癌病人的老齡化逐漸嚴重，老年胃癌病人合并疾病較多，患病后病死率高且生活質(zhì)量下降嚴重。CHARLSON并發(fā)癥指數(shù)（CCI）在1987年由CHARLSON等[30]提出，已被廣泛用于評估并發(fā)癥對癌癥和非癌癥疾病的影響。既往多項研究表明，aCCI校正了病人年齡，較CCI更為準確，被篩選為相關(guān)疾病的預(yù)后影響因素[12，14，31]。近年來，aCCI也逐漸被應(yīng)用于胃癌研究[14]。本研究單因素Cox分析顯示，高aCCI為預(yù)后危險因素，但多因素Cox分析顯示它并非獨立預(yù)后因素。因aCCI在胃癌新輔助化療領(lǐng)域中的研究相對較少，所以本研究結(jié)果仍提醒醫(yī)務(wù)人員要關(guān)注病人基本情況，重視利用臨床相關(guān)指數(shù)輔助選擇治療方案并開展相關(guān)研究。

盡管既往新輔助化療治療胃癌的預(yù)后研究較多[9-10，13，18]，但AJCC ypTNM分期系統(tǒng)依然是現(xiàn)今唯一的指南性預(yù)測系統(tǒng)。該系統(tǒng)的建立是基于淋巴結(jié)清掃術(shù)（小于D2）的病人，且未納入病理完全緩解的病人，故其預(yù)測能力并不能滿足臨床需求[16]。本研究結(jié)果顯示，ypT和ypN分期是新輔助化療聯(lián)合

D2根治術(shù)治療胃癌獨立預(yù)后因素。ypT和ypN分期對預(yù)后影響已被廣泛討論，并達成較晚分期與較差預(yù)后相關(guān)的共識[16，20]。故本研究彌補了ypTNM分期系統(tǒng)的部分缺陷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)陽性率也可作為胃癌預(yù)后的獨立風(fēng)險因素[11，32]。但在本研究多因素Cox分析中，淋巴結(jié)陽性率未被納入最終模型。分析原因可能為：淋巴結(jié)清掃、取樣的徹底性決定病理淋巴結(jié)陽性數(shù)的精確性[33]，并且獲得的淋巴結(jié)陽性數(shù)目可能受淋巴結(jié)碎裂或匯合的影響[34]。對于進展期胃癌，既往多個研究已證實新輔助化療后的TRG與生存預(yù)后顯著相關(guān)[35-36]。在本研究中，TRG也被納入到列線圖中，多因素Cox分析可見，TRG組間HR變化明顯高于其他預(yù)后因素，提示新輔助化療后病理反應(yīng)較差病人的預(yù)后更差，從側(cè)面反映出TRG對生存率的影響大于其他預(yù)后因素。

基于上述預(yù)后因素，本研究構(gòu)建了預(yù)測新輔助化療聯(lián)合D2根治術(shù)治療胃癌病人總生存率的列線圖。在驗證組中列線圖預(yù)測病人3、5年生存率的AUC分別為0.794和0.723，并取得了良好的校正曲線，表明該列線圖具有良好的預(yù)測價值，滿意的DCA曲線則表明該列線圖具有較高的臨床價值。此外，該列線圖的預(yù)測能力優(yōu)于第8版AJCC TNM分期系統(tǒng)（C-index=0.681）。在不增加經(jīng)濟負擔(dān)的情況下，本研究構(gòu)建的列線圖提供了更精準的個體化可視工具，可靈活結(jié)合臨床病理因素使用，符合現(xiàn)今精準醫(yī)學(xué)理念，可為評估胃癌病人預(yù)后和選擇決策提供參考。

本研究也存在一定的局限性。作為回顧性的單中心研究，由于總樣本量有限，本研究可能存在偏倚，并且沒有行外部驗證，無法保證模型的泛化性。此外，近年來關(guān)于胃癌標志基因（例如人表皮生長因子受體2（HER-2））的研究快速發(fā)展[37-38]，使胃癌預(yù)后研究多樣化，本研究雖然納入了部分新穎因素，但研究變量仍多為臨床常規(guī)因素。因此，本研究構(gòu)建的模型的預(yù)測價值仍有待觀察，需要進一步開展多中心研究進行驗證。胃癌相關(guān)標志基因是本團隊下一步研究的重點。

總之，本研究創(chuàng)新性地構(gòu)建了預(yù)測新輔助化療聯(lián)合胃癌D2根治術(shù)治療進展期胃癌病人總生存率的列線圖模型，經(jīng)內(nèi)部驗證表明該模型具有良好的預(yù)測性能和臨床應(yīng)用價值。

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（本文編輯馬偉平）