張正　譚蘭

[摘要]目的探討中國北方漢族認(rèn)知正常人群婚姻狀況與阿爾茨海默?。ˋD）腦脊液（CSF）生物標(biāo)志物之間的關(guān)系。方法從中國人AD生物標(biāo)志物與生活方式研究（CABLE）數(shù)據(jù)庫中選取998名認(rèn)知正常參與者作為研究對象，在校正了年齡、性別、教育程度年限、中國改良版簡易智力狀態(tài)檢查量表（CM-MMSE）評分和載脂蛋白E?4（APOE ?4）攜帶狀態(tài)后，采用多元線性回歸模型對婚姻與AD CSF生物標(biāo)志物β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）、β-淀粉樣蛋白40（Aβ40）、總tau蛋白（t-tau）以及磷酸化tau蛋白（p-tau）的關(guān)系進行研究。結(jié)果多元線性回歸結(jié)果表明，婚姻狀況與Aβ42水平（β=-9.118，P=0.102）、Aβ40水平（β=0.001，P=0.999）、t-tau水平（β=1.657，P=0.997）和p-tau水平（β=0.113，P=0.840）以及生物標(biāo)志物比值A(chǔ)β42/Aβ40（β=-1.592，P=0.647）、p-tau/Aβ42（β=12.970，P=0.634）、t-tau/Aβ42（β=28.125，P=0.785）均不存在顯著相關(guān)性。按年齡、性別進行亞組分析也得到同樣的結(jié)果。結(jié)論對于認(rèn)知正常人群，婚姻狀態(tài)對AD CSF生物標(biāo)志物沒有顯著的影響。

[關(guān)鍵詞]阿爾茨海默病;認(rèn)知功能障礙;婚姻狀況;腦脊髓液;生物標(biāo)記

[中圖分類號]R745.7[文獻標(biāo)志碼]A[文章編號]2096-5532（2022）02-0237-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.055[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220321.1109.001.html;2022-03-2216：58：43

ASSOCIATION BETWEEN MARITAL STATUS AND CEREBROSPINAL FLUID BIOMARKERS FOR ALZHEIMER’S DISEASE? ZHANG Zheng， TAN Lan （Department of Neurology， Qingdao Municipal Hospital， Qingdao University， Qingdao 266071， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the association between marital status and cerebrospinal fluid （CSF） biomarkers for Alzheimer’s disease （AD） in cognitively intact individuals in northern Han Chinese. MethodsA total of 998 cognitively intact individuals were selected from the Chinese Alzheimer’s Biomarker and LifestylE （CABLE） as subjects， and after adjustment for age， sex， educational background， Chinese-modified Mini-Mental State Examination score， and apolipoprotein ε4 status， the multiple linear regression model was used to assess the association of marital status with the CSF biomarkers for AD including β-amyloid 42 （Aβ42）， β-amyloid 40 （Aβ40）， total tau （t-tau）， and phosphorylated tau （p-tau）. ResultsThe multiple linear regression analysis showed that marital status was not significantly associated with Aβ42 （β=-9.118，P=0.102）， Aβ40 （β=0.001，P=0.999）， t-tau （β=1.657，P=0.997）， p-tau （β=0.113，P=0.840）， and biomarker ratios including Aβ42/Aβ40 （β=-1.592，P=0.647）， p-tau/Aβ42 （β=12.970，P=0.634）， and t-tau/Aβ42 （β=28.125，P=0.785）. The same results were obtained from the subgroup analysis based on age and sex. ConclusionMarital status has no significant influence on the CSF biomarkers for AD in cognitively intact individuals.

[KEY WORDS]Alzheimer disease; cognitive dysfunction; marital status; cerebrospinal fluid; biomarkers

隨著中國人口老齡化的日漸嚴(yán)重，癡呆與認(rèn)知功能損害已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。阿爾茨海默?。ˋD）為癡呆中的最常見類型，病程長、并發(fā)癥多，病人需要長期的精細(xì)照料，消耗了大量的經(jīng)濟和社會成本[1-2]。因此，很多橫斷面研究和隊列研究將重點放在AD危險因素上，制定預(yù)防策略以延緩疾病的發(fā)生。大量研究表明，婚姻狀態(tài)與認(rèn)知功能障礙存在聯(lián)系，無伴偶者較有伴偶者罹患癡呆的風(fēng)險更高[3-9]。而腦脊液（CSF）中AD核心生物標(biāo)志物水平的變化反映了該病臨床前期和輕度認(rèn)知障礙期的腦組織病理改變[10-11]。近期研究表明，在認(rèn)知功能正常的老年人群中有相當(dāng)高比例的人出現(xiàn)了生物標(biāo)志物的改變，并且在認(rèn)知正常的老年人群中，AD核心生物標(biāo)志物異常者在短期內(nèi)更容易向AD前驅(qū)認(rèn)知受損癥狀轉(zhuǎn)化，需要進行早期預(yù)防和干預(yù) [12]。既往研究對認(rèn)知正常人群婚姻與AD病理改變之間的關(guān)系并未明確。本研究依托中國人AD生物標(biāo)志物與生活方式研究（CABLE）數(shù)據(jù)庫，選取認(rèn)知正常的中老年人群，通過分析婚姻狀態(tài)與AD的CSF生物標(biāo)志物之間的關(guān)系，探討婚姻狀態(tài)是否與AD病理變化相關(guān)。

1對象與方法

1.1CABLE研究

CABLE是一項自2007年以來持續(xù)進行的大規(guī)模隊列研究，重點研究中國漢族人群的AD生物標(biāo)志物和危險因素。所有的CABLE參與者都是從青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院招募的，年齡40～90歲，包括認(rèn)知完好（CN）、輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）以及AD個體。對所有參與者均進行了全面的臨床神經(jīng)心理學(xué)、社會心理學(xué)和精神病學(xué)的評估，認(rèn)知功能水平的診斷符合美國國立老年-癡呆協(xié)會研究所（NIA-AA）標(biāo)準(zhǔn)[13-14]。由專業(yè)的神經(jīng)科醫(yī)生對參與者進行血液和CSF的收集，參與者的人口學(xué)資料、病史數(shù)據(jù)以及AD的可能危險因素通過綜合問卷和電子病歷系統(tǒng)獲得。CABLE隊列研究符合赫爾辛基宣言原則。

1.2研究對象

本研究對象從CABLE研究的參與者中選取。納入標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知正常、婚姻狀況登記完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇、多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及其他主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病病人;②患有精神心理障礙（如嚴(yán)重的抑郁癥、精神分裂癥等）病人;③患有可能會影響AD生物標(biāo)志物水平的嚴(yán)重的全身性疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤）病人;④有遺傳病家族史病人;⑤通過中國改良版簡易智力狀況檢查量表（CM-MMSE）[15]評分，被診斷為MCI或AD。最終從CABLE研究在2017年1月—2020年4月招募的參與者中選取了998名認(rèn)知正常的北方漢族人作為研究對象。本文研究由我院倫理委員會審查通過，并獲得參與者或其照料者知情同意。

1.3婚姻狀態(tài)

研究對象的婚姻狀態(tài)信息通過綜合問卷和電子病歷系統(tǒng)獲得，分為4種：已結(jié)婚（配偶健在）、喪偶、離異和從未結(jié)過婚。其中，喪偶、離異和從未結(jié)過婚的研究對象被歸為未結(jié)婚者。

1.4CSF生物標(biāo)志物檢測

研究對象經(jīng)過12 h禁飲食后，在第2天早上腰椎穿刺取得CSF標(biāo)本，以2 000 r/min離心10 min去除細(xì)胞和其他不溶物，置-80 ℃儲存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）方法檢測CSF中 β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）、β-淀粉樣蛋白40（Aβ40）、磷酸化tau蛋白（p-tau）以及總tau蛋白（t-tau）的水平。各指標(biāo)測量3次取其平均值。并計算Aβ42/Aβ40、p-Tau /Aβ42 及t-tau/Aβ42比值。

1.5載脂蛋白E（APOE）基因分型

本研究所有研究對象的APOE基因分型數(shù)據(jù)全部從CABLE研究中獲得。根據(jù)APOE基因型將研究對象分為APOE ?4攜帶者（基因型為?4/?3、?4/?2或?4/?4）及APOE ?4非攜帶者（不含?4的基因型）。

1.6數(shù)據(jù)分析

使用3.6.2版本R軟件以及GraphPad Prism 7.00軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。在進行初步分析之前，將數(shù)值大于或小于均值（）3倍標(biāo)準(zhǔn)差（s）的個體認(rèn)定為極端離群值排除。利用R軟件里的“car”包對CSF生物標(biāo)志物的測定值進行正態(tài)轉(zhuǎn)化，計量數(shù)據(jù)間比較使用χ2檢驗（分類變量）、t檢驗（正態(tài)分布的連續(xù)性變量）、Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis檢驗（偏態(tài)分布的連續(xù)性變量）。使用多元線性回歸模型分析婚姻狀況與AD CSF生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)，校正因素包括年齡（連續(xù)性變量）、受教育年限（連續(xù)性變量）、性別（男性=1，女性=0）、CM-MMSE評分（連續(xù)性變量）和APOE ?4攜帶狀況（攜帶=1，不攜帶=0）。利用容差、方差膨脹系數(shù)（VIF）和Pearson相關(guān)系數(shù)來評估模型的多重共線性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究對象的基本情況

研究對象998例中，男408例，女590例;年齡40～88歲，平均（61.94±11.31）歲。MMSE評分（27.62±3.72）分，初中文化水平居多，APOE ?4攜帶者占比為16.13%。研究對象中已結(jié)婚918例，未結(jié)婚83例。結(jié)婚組與未結(jié)婚組年齡（t=-0.525，P>0.05）、性別（χ=2.407，P>0.05）、教育年限（t=1.057，P>0.05）、MMSE評分（t=1.078，P>0.05）、APOE ?4攜帶狀態(tài)（χ=0.235，P>0.05）等基本資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2總體人群婚姻與AD生物標(biāo)志物的關(guān)系

在校正了年齡、性別、受教育程度、MMSE評分、APOE ?4攜帶狀態(tài)等因素后，多元線性回歸分析結(jié)果表明，婚姻狀況與AD的CSF生物標(biāo)志物中Aβ42（β=-9.118，P=0.102）、Aβ40（β=0.001，P=0.999）、t-tau（β=1.657，P=0.997）和p-tau（β=0.113，P=0.840）以及Aβ42/Aβ40（β=-1.592，P=0.747）、p-tau/Aβ42（β=12.970，P=0.634）以及t-tau/Aβ42（β=28.125，P=0.785）等均無相關(guān)性。見表2。

2.3基于年齡、性別分層分析婚姻與AD CSF生物標(biāo)志物的關(guān)系

2.3.1基于性別分層分析多元線性回歸結(jié)果表明，校正了年齡、教育年限、MMSE評分、APOE ?4攜帶狀態(tài)因素后，女性組中婚姻狀況與AD CSF生物標(biāo)志物Aβ42（β=7.276，P=0.775）、Aβ40（β=0.000，P=0.896）、p-tau（β=11.997，P=0.571）和t-tau（β=0.173，P=0.968）以及Aβ42/Aβ40（β=6.381，P=0.534）、p-tau/Aβ42（β=15.278，P=0.494）、t-tau/Aβ42（β=20.310，P=0.998）等均無相關(guān)性;男性組婚姻狀況與AD CSF生物標(biāo)志物亦無相關(guān)性。見表3。

2.3.2基于年齡分層分析根據(jù)年齡≥65歲和<65歲將研究對象分為老年人組和中年人組。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，在校正了年齡、教育年限、MMSE評分、APOE ?4攜帶狀態(tài)后，中年組和老年組婚姻狀況與AD CSF生物標(biāo)志物Aβ42、Aβ40、p-tau、t-tau、Aβ42/Aβ40、p-tau/Aβ42以及t-tau/Aβ42等均無相關(guān)性（β=-10.265～25.340，P>0.05）。見表4。

3討論

近來大量研究證實，婚姻狀況與人的健康狀態(tài)存在關(guān)系，有伴偶者相較無伴偶者在身心兩個方面都要更健康，而且壽命更長[16-18];婚姻狀況與認(rèn)知功能障礙存在聯(lián)系，無伴偶者相較有伴偶者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險更高[3-9]。近期一項美國的縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)，從未結(jié)過婚的人相較已婚者在罹患癡呆的風(fēng)險上沒有明顯差異[8]。本文研究結(jié)果表明，婚姻狀態(tài)對AD CSF生物標(biāo)志物沒有顯著的影響。各研究所得結(jié)論不盡一致，其可能的解釋之一是：婚姻對認(rèn)知的影響可能并不是基于病理改變產(chǎn)生的，婚姻與AD之間的關(guān)系或許可以用認(rèn)知儲備理論來解釋。認(rèn)知儲備理論認(rèn)為，個體對腦組織病理變化的適應(yīng)能力是不同的，因此盡管腦組織病理變化水平相同，認(rèn)知功能水平可能也有差異[19-21]。在整個生命周期中，認(rèn)知儲備可以由各種經(jīng)歷建立，比如受教育水平的提高、從事較為復(fù)雜的職業(yè)和社交以及認(rèn)知活動等。這些儲備可以補償認(rèn)知損害并且促進替代性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立，進而可以防止認(rèn)知功能下降[19-23]。相較未結(jié)婚者，已婚者得到了來自配偶方的人際關(guān)系網(wǎng)絡(luò)（配偶的親戚、朋友等），這就導(dǎo)致他們的社交活動相較未婚者更豐富，而且已婚者會得到來自配偶的情感上的支持與關(guān)懷。在經(jīng)濟資源方面，多項調(diào)查表明已婚者相較未婚者有更好的經(jīng)濟條件，在患病的時候可以得到更好的照料[24-26]。以上因素均有利于認(rèn)知儲備的不斷積累。與之相反，喪偶或者離異的人群則可能由于喪偶或離異等情感事件而遭受生理和心理上的雙重打擊。而且中老年人在經(jīng)歷喪偶或離異事件后罹患焦慮抑郁等心理疾病的風(fēng)險也會大大提高[25-26]。這些都不利于認(rèn)知儲備的建立。

本研究結(jié)果與既往部分研究結(jié)果不一致，其原因也可能是由于采用了不同的統(tǒng)計分析模型。本研究是橫斷面研究，那些得出婚姻狀態(tài)與認(rèn)知功能障礙存在關(guān)系結(jié)論的研究大部分都是縱向研究[3，5-8]。隨著個體年齡的增長，婚姻狀態(tài)會變得越來越復(fù)雜，因此更進一步探討婚姻的生活狀態(tài)特征（例如婚姻史、婚姻質(zhì)量和婚姻持續(xù)時間等）顯得尤為必要[27]。良好的婚姻關(guān)系與質(zhì)量較差的婚姻關(guān)系產(chǎn)生的影響很可能不同，而且離異或喪偶事件對于中老年人生理和心理的影響也是長期、動態(tài)演變的。近期經(jīng)歷離異或者喪偶的人群可能由于暴露在危險因素下的時間過短，并不足以引起AD相關(guān)病理指標(biāo)的變化，未來的研究應(yīng)當(dāng)注意對這幾方面資料進行分析。

本研究的局限性如下。①研究對象的婚姻狀態(tài)信息來自電子病歷系統(tǒng)和綜合問卷，信息來源較為單一。②將MMSE評分作為評估研究對象認(rèn)知水平的唯一標(biāo)準(zhǔn)。MMSE是一個結(jié)構(gòu)化的認(rèn)知功能篩查工具，它可以評估受試者的記憶力、時間和空間定向力、注意力、短期回憶能力、語言能力和視覺空間結(jié)構(gòu)能力等，分?jǐn)?shù)范圍0～30分，更高的分?jǐn)?shù)代表更好的認(rèn)知功能[15]。近期一些研究表明，作為一種癡呆篩查工具，MMSE雖然有較好的特異性，但是在診斷輕度認(rèn)知障礙上的靈敏度較低[28]。而且由于檢查量表本身跨文化的翻譯，會導(dǎo)致MMSE的結(jié)果受到語言、文化背景甚至是民俗等非認(rèn)知領(lǐng)域因素的強烈影響[29]。未來的研究應(yīng)當(dāng)避免采用單一的認(rèn)知評估方法。本項研究的優(yōu)勢：①樣本量較大;②所有參與對象都進行了AD CSF生物標(biāo)志物的檢測。由于CSF較難獲得，既往研究缺乏此方面的資料。本研究是首個針對漢族認(rèn)知正常人群的關(guān)于婚姻狀態(tài)與AD CSF標(biāo)志物之間關(guān)系的研究。

綜上所述，對于認(rèn)知正常的老年人來說，婚姻狀態(tài)對AD CSF生物標(biāo)志物水平?jīng)]有顯著的影響。

[參考文獻]

[1]JIA J P， WEI C B， CHEN S Q， et al. The cost of Alzhei-mer’s disease in China and re-estimation of costs worldwide[J].? Alzheimer’s & Dementia， 2018，14（4）：483-491.

[2]Alzheimer’s Association. 2015 Alzheimer’s disease facts and figures[J].? Alzheimer’s & Dementia， 2015，11（3）：332-384.

[3]BAE J B， KIM Y J， HAN J W， et al. Incidence of and risk factors for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment in Korean elderly[J].? Dementia and Geriatric Cognitive Disorders， 2015，39（1-2）：105-115.

[4]FENG L， NG X T， YAP P， et al. Marital status and cognitive impairment among community-dwelling Chinese older adults： the role of gender and social engagement[J].? Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Extra， 2014，4（3）：375-384.

[5]GOW A J， CORLEY J， STARR J M， et al. Which social network or support factors are associated with cognitive abilities in old age[J]？? Gerontology， 2013，59（5）：454-463.

[6]HKANSSON K， ROVIO S， HELKALA E L， et al. Association between mid-life marital status and cognitive function in later life： population based cohort study[J].? BMJ （Clinical Research Ed）， 2009，339： b2462.

[7]HELMER C， DAMON D， LETENNEUR L， et al. Marital status and risk of Alzheimer’s disease： a French population-based cohort study[J].? Neurology， 1999，53（9）：1953-1958.

[8]LIU H， ZHANG Y， BURGARD S A， et al. Marital status and cognitive impairment in the United States： evidence from the National Health and Aging Trends Study[J].? Annals of Epidemiology， 2019，38：28-34.e2.

[9]SUNDSTR?M A， WESTERLUND O， KOTYRLO E. Marital status and risk of dementia： a nationwide population-based prospective study from Sweden[J].? BMJ Open， 2016，6（1）：e008565.

[10]TAN C C， YU J T， TAN L. Biomarkers for preclinical Alz-heimer’s disease[J].? Journal of Alzheimer’s Disease， 2014，42（4）：1051-1069.

[11]SNIDER B J， FAGAN A M， ROE C， et al. Cerebrospinal fluid biomarkers and rate of cognitive decline in very mild dementia of the alzheimer type[J].? Archives of Neurology， 2009，66（5）：638-645.

[12]YU J T， LI J Q， SUCKLING J， et al. Frequency and longitudinal clinical outcomes of Alzheimer’s AT（N） biomarker profiles： a longitudinal study[J].? Alzheimer’s & Dementia， 2019，15（9）：1208-1217.

[13]ALBERT M S， DEKOSKY S T， DICKSON D， et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’sdisease： recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease[J].? Alzheimer’s & Dementia： the Journal of the Alzheimer’s Association， 2011，7（3）：270-279.

[14]MCKHANN G M， KNOPMAN D S， CHERTKOW H， et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease： recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease[J].? Alzheimer’s & Dementia： the Journal of the Alzheimer’s Association， 2011，7（3）：263-269.

[15]AREVALO-RODRIGUEZ I， SMAILAGIC N， ROQU I FIGULS M， et al. Mini-Mental State Examination （MMSE） for the detection of Alzheimer’s disease and other dementias in people with mild cognitive impairment （MCI）[J].? The Cochrane Database of Systematic Reviews， 2015（3）： CD010783.

[16]LI R N， SINGH M. Sex differences in cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J].? Frontiers in Neuroendocrinology， 2014，35（3）：385-403.

[17]LIU H， UMBERSON D J. The times they are a changin’： marital status and health differentials from 1972 to 2003[J].? Journal of Health and Social Behavior， 2008，49（3）：239-253.

[18]LIU H， WAITE. Bad marriage， broken heart？ Age and gender differences in the link between marital quality and cardiovascular risks among older adults[J].? Journal of Health and Social Behavior， 2014，55（4）：403-423.

[19]STERN Y. What is cognitive reserve？ Theory and research application of the reserve concept[J].? Journal of the International Neuropsychological Society： JINS， 2002，8（3）：448-460.

[20]STERN Y. Cognitive reserve in ageing and Alzheimer’s di-sease[J].? The Lancet Neurology， 2012，11（11）：1006-1012.

[21]XU W， YU J T， TAN M S， et al. Cognitive reserve and Alzheimer’s disease[J].? Molecular Neurobiology， 2015，51（1）：187-208.

[22]AMIEVA H， STOYKOVA R， MATHARAN F， et al. What aspects of social network are protective for dementia？ Not the quantity but the quality of social interactions is protective up to 15 years later[J].? Psychosomatic Medicine， 2010，72（9）：905-911.

[23]NGANDU T， LEHTISALO J， SOLOMON A， et al. A 2 year multidomain intervention of diet， exercise， cognitive training， and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people （FINGER）： a randomised controlled trial[J].? Lancet （London， England）， 2015，385（9984）：2255-2263.

[24]EVANS I E M， LLEWELLYN D J， MATTHEWS F E， et al. Living alone and cognitive function in later life[J].? Archives of Gerontology and Geriatrics， 2019，81：222-233.

[25]O’LUANAIGH C， O’CONNELL H， CHIN A V， et al. Loneliness and cognition in older people： the Dublin Healthy Ageing study[J].? Aging & Mental Health， 2012，16（3）：347-352.

[26]MAHONEY J E， EISNER J， HAVIGHURST T， et al. Problems of older adults living alone after hospitalization[J].? Journal of General Internal Medicine， 2000，15（9）：611-619.

[27]XU M L， THOMAS P A， UMBERSON D. Marital quality and cognitive limitations in late life[J].? The Journals of Gerontology Series B， Psychological Sciences and Social Sciences， 2016，71（1）：165-176.

[28]LARNER A J. Mini-Mental State Examination： diagnostic test accuracy study in primary care referrals[J].? Neurodegenerative Disease Management， 2018，8（5）：301-305.

[29]DEVENNEY E， HODGES J R. The Mini-Mental State Exa-mination： pitfalls and limitations[J].? Practical Neurology， 2017，17（1）：79-80.

（本文編輯黃建鄉(xiāng)）