戴國琳 馬浩 張可 童俞嘉 胡紅濮

[摘要]我國的仿制藥市場經(jīng)濟規(guī)模不斷增大，仿制藥技術(shù)企業(yè)得以迅速發(fā)展，本文采用文獻研究方法，對我國仿制藥發(fā)展現(xiàn)狀及國外代表性國家的仿制藥政策進行討論。通過總結(jié)我國仿制藥的發(fā)展現(xiàn)狀，分析我國仿制藥發(fā)展的困境，對我國仿制藥的發(fā)展提出可行性建議。但當(dāng)前還存在仿制藥藥品質(zhì)量得不到保證、自主研發(fā)能力不足、制劑工藝尚未成熟、質(zhì)量一致性評價工作進展緩慢等發(fā)展困境。通過微觀、中觀、宏觀層面的改善，提高我國仿制藥的可及性、滿足更多人群的需求，促進其進一步發(fā)展。

[關(guān)鍵詞]仿制藥;現(xiàn)狀;問題;藥品質(zhì)量;政策法規(guī)

[中圖分類號]R95??? [文獻標(biāo)識碼]A??? [文章編號]2095-0616（2022）02-0185-04

Research on the development status and countermeasures of generic drugs in China

DAI Guolin??? MA Hao??? ZHANG Ke??? TONG Yujia??? HU Hongpu

Institute of Medical Information，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100020，China

[Abstract] The growing economic size of the generic drug market in China has led to the rapid development of generic technology companies. In this paper，the current situation of generic drugs development in China and the generic drug policies of representative foreign countries were discussed by means of literature research. By summarizing the development status of generic drugs in china，the difficulties in the development of generic drugs in China were analyzed and feasible suggestions for the development of generic drugs in China were put forward. However，there are still difficulties in current development，such as the lack of quality assurance for generic drugs，insufficient independent R&D capability，immature formulation process and slow progress in quality consistency evaluation. Through improvements at the micro，meso and macro levels，we can improve the accessibility of generic drugs in China to meet the needs of a wider range of people and promote their further development.

[Key words] Generic drugs;Status quo;Problems;Drug quality;Laws and regulations

隨著我國人口老齡化程度的提高，“大衛(wèi)生”和“大健康”越來越受到人們的重視，人們的健康意識增強，藥品需求隨之越來越大。仿制藥是指與原研藥在劑量、效力、安全性、質(zhì)量、功能、指示以及適應(yīng)證等主要方面一致的仿制藥品[1]。美國作為世界上最大的仿制藥消費國，其2016年的仿制藥市場的銷售總額約為800億美元[2]。和原研藥相比，仿制藥的價格水平相對低廉，具有很明顯的價格競爭優(yōu)勢，擁有良好的經(jīng)濟效益和社會效益。

我國的仿制藥是藥品消費市場的主體，隨著我國社會經(jīng)濟的發(fā)展和疾病譜的改變，我國仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展越來越被重視。2018年4月國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》[3]，指出要促進我國仿制藥研發(fā)，并且提升仿制藥的質(zhì)量和療效。然而總體來看，我國仿制藥的發(fā)展相對緩慢，存在諸多亟待解決的問題，本研究旨在對國內(nèi)仿制藥的發(fā)展現(xiàn)狀進行分析和探討，分析我國仿制藥發(fā)展過程中存在的制約性問題，并結(jié)合我國國情，提出仿制藥發(fā)展的可行性建議。

1??? 我國仿制藥發(fā)展現(xiàn)狀

當(dāng)前在新興醫(yī)藥市場中，市場增長的很大一部分主要來自仿制藥[4]，中國是世界第三大醫(yī)藥市場，已成為推動全球銷售增長的重要支柱[5]。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前我國7800多家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，有90%以上是仿制藥生產(chǎn)企業(yè)[6]。早在2013年，我國企業(yè)生產(chǎn)的藥品約有97%為仿制藥[7]，我國作為仿制藥生產(chǎn)大國及使用大國，在國際仿制藥市場扮演著非常重要的角色。

然而，我國仿制藥行業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制體系缺乏，存在的藥品質(zhì)量相對較差的問題，依然沒有得到有效改變;仿制藥同質(zhì)化嚴(yán)重，加上其利潤率相對較低，進而制約了新的仿制藥研發(fā)[8];另外在全球仿制藥市場發(fā)展迅速的趨勢下，我國雖然有很多的仿制藥生產(chǎn)企業(yè)參與競爭，但是仍然無法占據(jù)高質(zhì)量的藥品市場。面對技術(shù)、政策、市場等方面的各種變化，仿制藥涉及的各個環(huán)節(jié)和主體之間亟需優(yōu)化和改進。

2??? 我國仿制藥發(fā)展面臨的困境

目前我國仿制藥的發(fā)展已經(jīng)進入攻堅階段[9]，但由于我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展存在起步晚、相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員缺乏、企業(yè)資金投入不夠、企業(yè)研發(fā)實力較弱等，目前尚未形成完整的仿制藥政策體系，國內(nèi)仿制藥發(fā)展還存在諸多困境。

2.1??? 藥品質(zhì)量得不到保證

我國仿制藥市場存在生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模相對較小、藥品質(zhì)量參差不齊。不同企業(yè)在仿制原研藥時采用的原料藥來源不同，這可能導(dǎo)致仿制藥在物理和化學(xué)性質(zhì)、藥理學(xué)活性、穩(wěn)定性和安全性等方面與原研藥相比存在差異，進而影響仿制藥的療效[10]。

除了藥品原料的差異以外，參比制劑也是一項重要的影響因素。在仿制藥發(fā)展過程中需要對參比制劑進行深入研究，以便全面、系統(tǒng)地了解其質(zhì)量特性。然而一些仿制藥研發(fā)企業(yè)只是為了滿足審評要求而將一些質(zhì)量指標(biāo)進行簡單對比，并未清楚認識關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，因此仿制藥從研發(fā)源頭失去了質(zhì)量基礎(chǔ)。

對于藥品生產(chǎn)來說，在研發(fā)、注冊、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)還涉及輔料、處方工藝、研發(fā)與生產(chǎn)的銜接、包裝材料、上市后的質(zhì)量控制等影響質(zhì)量的因素[11]，而仿制藥生產(chǎn)企業(yè)往往正是在這些潛在環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，進而導(dǎo)致仿制藥品的質(zhì)量得不到保證。

2.2??? 仿制藥質(zhì)量一致性評價工作進展緩慢

2012年我國首次提出仿制藥質(zhì)量一致性評價，2017年首批仿制藥通過一致性評價，2020年發(fā)布的《全國藥品集中采購文件》中明確要求，仿制藥產(chǎn)品必須通過國家藥品監(jiān)管局的仿制藥一致性評價，在質(zhì)量和療效上與原研藥一致[12]。我國仿制藥質(zhì)量一致性評價政策體系不斷完善，但是在實踐過程中，仿制藥的評價工作進展緩慢。

仿制藥在上市之前需要經(jīng)過質(zhì)量一致性評價，以保證仿制藥的質(zhì)量。仿制藥的一致性評價是一項復(fù)雜的工作，涉及藥品生產(chǎn)的整個過程，如處方、工藝、原輔料、儲存和包裝等。由于我國仿制藥質(zhì)量一致性評價的主要對象為2007年《藥品注冊管理辦法》出臺之前已上市的藥品，涉及面廣，并且不同劑型的仿制藥評價方法的選擇也會不同。因此，仿制藥如果采用臨床驗證的方法進行一致性評價存在很大困難[13]。

在質(zhì)量一致性評價過程中，由于各藥品生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)人員的水平存在差異，對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)規(guī)定的理解不同，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)的原料之間存在差異，這直接影響了仿制藥中參比制劑的質(zhì)量，嚴(yán)重阻礙仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的進展。

2.3??? 企業(yè)自主研發(fā)實力不足

我國仿制藥行業(yè)缺乏在專利、研發(fā)、管理等領(lǐng)域的國際化人才，仿制藥研發(fā)技術(shù)人才缺乏和藥品企業(yè)的經(jīng)營能力不足，我國制藥企業(yè)缺乏獨立研究和開發(fā)藥品的能力，生產(chǎn)的仿制藥質(zhì)量水平低、重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重。一種藥通常是通過多個企業(yè)共同生產(chǎn)，且受到研發(fā)實力等因素的影響，很多企業(yè)在研發(fā)藥品時只能簡單模仿，仿制藥制藥企業(yè)之間因此形成惡性競爭，導(dǎo)致無法生產(chǎn)出有核心競爭力的藥品，而仿制藥制藥企業(yè)也沒有實力進行藥品的自主研發(fā)和有效的知識產(chǎn)權(quán)保護[14]。

另外企業(yè)研發(fā)投入的不足，制約了仿制藥產(chǎn)業(yè)的進一步提升，特別是一些制藥企業(yè)長期基礎(chǔ)上的簡單仿制，缺乏擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品涌現(xiàn)，真正可以引領(lǐng)和帶動仿制藥行業(yè)發(fā)展的領(lǐng)先企業(yè)還相對缺乏。2.4??? 法律法規(guī)尚未健全，缺乏法律保障

我國的仿制藥相關(guān)法律法規(guī)體系的發(fā)展與美國之間還存在較大的差距，特別是相關(guān)制度的建立，我國目前尚缺乏仿制藥的完整制度體系。見表1。

雖然我國頒布并實施了《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》《專利法》等法律，明確了藥品注冊審批的條件、程序、專利申請、藥品專利糾紛解決途徑[15]，但是就目前我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展來看，仍面臨著企業(yè)的核心專利數(shù)量少，其生產(chǎn)的藥品存在重復(fù)申報且水平不高的問題，這與相關(guān)法律制度和機制的不完善有很大的關(guān)系。如我國《藥品注冊管理辦法》為藥品專利鏈接的實施提供了法律依據(jù)，但是由于法律涉及范圍的局限性，我國現(xiàn)有的藥品專利鏈接機制仍然缺乏可操作性[16]，無法保證上市的仿制藥的安全性和有效性。

3??? 我國仿制藥發(fā)展的措施建議

3.1??? 微觀層面：企業(yè)加大研發(fā)投入，提高藥品質(zhì)量

首先，企業(yè)可以進一步了解仿制藥的相關(guān)政策，在進行研發(fā)之前針對專利保護到期藥品做好調(diào)查，為研制生產(chǎn)做好準(zhǔn)備。其次，藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品生產(chǎn)技術(shù)人員都應(yīng)重視對藥品研發(fā)、生產(chǎn)、存儲等知識的儲備，建立研發(fā)中心，制訂仿制藥研發(fā)、審批和上市等方面的策略，仿制藥與創(chuàng)新藥結(jié)合，從藥物的合成方法、輔助原料的選擇和控制、參比制劑的開發(fā)等諸多角度進行改良。最后，要關(guān)注國際仿制藥市場的發(fā)展，選擇與國際知名藥企合作，學(xué)習(xí)其先進的技術(shù)和藥品企業(yè)管理經(jīng)驗，發(fā)揮優(yōu)勢。國內(nèi)企業(yè)之間可以通過提高產(chǎn)業(yè)集中度提升自己的核心競爭力和可持續(xù)發(fā)展能力，促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)做大做強。將國內(nèi)有實力的仿制藥企業(yè)推向國際，進行國際認證，不斷增強我國藥品企業(yè)在國際醫(yī)藥市場的競爭力。

3.2??? 中觀層面：完善我國仿制藥質(zhì)量一致性評價體系

美國醫(yī)藥技術(shù)是全球公認最為先進的，其藥品質(zhì)量的監(jiān)管水平也得到了廣泛認可。日本也制定了《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》，并通過“藥品品質(zhì)再評價工程”，促進企業(yè)對仿制藥生產(chǎn)工藝的深入研究，大幅度提高仿制藥品質(zhì)量[17]。

我國可以借鑒美國和日本的做法，加強政府監(jiān)管，制定和完善仿制藥一致性評價的相關(guān)政策法規(guī)，明確相關(guān)指導(dǎo)原則和評價方法，進一步加快推進仿制藥一致性評價工作，提高仿制藥的整體質(zhì)量。在此基礎(chǔ)上，加強對過評品種的監(jiān)管，通過一致性評價建立企業(yè)處方、工藝及溶出曲線數(shù)據(jù)庫，加強上市后監(jiān)管[18]，科學(xué)合理地建立溶出度的方法，提升“一致性評價”質(zhì)量，避免“一次性評價”[19]，促進我國仿制藥質(zhì)量整體水平的提升。

在數(shù)據(jù)庫方面，為了便于藥品研發(fā)者及申請人進行藥品相關(guān)信息的查詢，美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)建立了諸多工具數(shù)據(jù)庫，像橙皮書數(shù)據(jù)庫以及生物等效性的相關(guān)研究方法數(shù)據(jù)庫等[20]。在藥物一致性評價過程中，我國也發(fā)布了一些相關(guān)的指導(dǎo)文件或目錄，然而我國目前仍缺乏系統(tǒng)的管理制度，導(dǎo)致藥物企業(yè)無法及時有效的獲取仿制藥管理更新信息，阻礙仿制藥的研發(fā)進展以及藥品質(zhì)量。我國可以借鑒美國和日本的做法，建立一個更加全面的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，對仿制藥的參比制劑目錄及時更新、規(guī)范藥品輔料的使用信息，并建立相應(yīng)的體外、體內(nèi)溶出方法數(shù)據(jù)庫，以便研發(fā)企業(yè)及時獲取更新信息，保證仿制藥的質(zhì)量，推動仿制藥一致性評價工作有效實施。

3.3??? 宏觀層面：進一步完善仿制藥相關(guān)政策及法律制度體系

由表2總結(jié)發(fā)現(xiàn)，我國政府正在不斷完善有關(guān)仿制藥研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)督等方面政策，但是對于仿制藥價格方面的管制與激勵仿制藥使用方面的政策不足。

政府應(yīng)逐步完善仿制藥審批政策，引導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)行為，有效控制簡單重復(fù)，減少仿制藥市場的過度競爭，以便促進我國仿制藥市場的更好發(fā)展。結(jié)合目前醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，完善仿制藥使用政策，將仿制藥納入與原研藥可相互替代藥品目錄，并在藥品使用說明書和標(biāo)簽中進行標(biāo)注，及時向社會公開相關(guān)的信息。同時，我國可以出臺相關(guān)政策，及時將滿足條件的仿制藥納入藥品采購目錄和基本醫(yī)療保險藥品目錄，醫(yī)療機構(gòu)在使用仿制藥時通過醫(yī)保支付激勵機制間接提高生產(chǎn)企業(yè)的積極性。

綜上所述，我國仿制藥已經(jīng)是醫(yī)藥市場的一個重要發(fā)展方向，在企業(yè)層面，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加大對仿制藥的研發(fā)力度，提高仿制藥的質(zhì)量。國內(nèi)的仿制藥生產(chǎn)商應(yīng)加強研發(fā)合作，促進我國仿制藥市場的進一步發(fā)展。在政府層面，應(yīng)當(dāng)調(diào)整優(yōu)化仿制藥的審批上市和知識產(chǎn)權(quán)的法律法規(guī)及政策，并鼓勵企業(yè)在仿制中創(chuàng)新，多個利益相關(guān)者共同努力，提升我國仿制藥在國際市場的地位。

[參考文獻]

[1]王茹茹，何祖薪.五層一致要件層級梯度遞進圖[J].中國藥房，2014，25（19）：1820-1822.

[2]中國產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng).2018年中國仿制藥行業(yè)現(xiàn)狀及行業(yè)發(fā)展趨勢分析[EB/OL].https：//www.chyxx.com/industry/201808/665907.html，2018-08-10/2021-11-30.

[3]陸茜.國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》[EB/OL].http：//www.gov.cn/xinwen/2018-04/03/content_5279580.htm，2018-04- 03/2021-11-30.

[4] M.Aitken.The Global Use of Medicines ：Outlook Through 2015[J].Outlook，2011，28.

[5]牛劍釗，林蘭，馬銳，等.我國仿制藥研究及監(jiān)管現(xiàn)狀[J].中國新藥雜志，2014，23（1）：6-10.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)企業(yè)[EB/OL].http：//samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0412/，2019-05- 13/2021-11-30.

[7]許明哲，牛劍釗，陳華，等.淺談仿制藥質(zhì)量一致性評價過程管理的原則及政策依托[J].中國新藥雜志，2013，22（21）：2475-2478.

[8]賈小龍，繆杰.基于藥品專利的仿制藥研發(fā)法律促進機制研究[J].衛(wèi)生經(jīng)濟研究，2021，38（2）：70-72.

[9]楊慶，劉玲玲，周斌.我國仿制藥一致性評價沿革及評價方法分析[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2019，50 （3）：338-344.

[10]孟欣，宋躍晉.我國仿制藥發(fā)展的SWOT分析[J]. 中國藥房，2016，27（28）：3889-3892.

[11]國務(wù)院.食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于發(fā)布《中國上市藥品目錄集》的公告[EB/OL].http：//www.gov.cn/xinwen/2017-12/29/content_5251405.htm，2017- 12-28/2021-11-30.

[12]王依依.仿制藥：提質(zhì)降價保民生[J].中國衛(wèi)生，2021（4）：98-99.

[13]周娜，趙鴻劍，梁毅.從制藥企業(yè)角度談完善我國仿制藥一致性評價體系[J].機電信息，2018（32）：10-14.

[14]王蕾.淺談我國仿制藥發(fā)展困境與出路[J].科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新，2018（26）：35-36.

[15]王勇濤.我國仿制藥法律制度的完善問題研究[J]. 法制與社會，2018（3）：45-47.

[16]佟紅巖.開啟專利之門[N].醫(yī)藥經(jīng)濟報，2009-02- 26（第2版）.

[17]林蘭，牛劍釗，許明哲，等.國外仿制藥一致性評價比較分析[J].中國新藥雜志，2013，22（21）：2470-2474.

[18]秦垚，梁毅.仿制藥一致性評價及其評價過程的質(zhì)量管理[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34（4）：609-612.

[19]李飛.仿制藥溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立[J].中國新藥雜志，2019，28（22）：2698-2701.

[20]麥麗誼，陳昕，安金蒙，等.美國仿制藥申請中應(yīng)注意的問題及對我國的啟示[J].今日藥學(xué)，2017，27（10）：675-682.