尚娜娜，劉志，董雪茹，王鵬遠(yuǎn)

（河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院 腫瘤科，河南 許昌 461000）

世界衛(wèi)生組織全球腫瘤報(bào)道顯示肺癌在惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率均居于首位，每年新發(fā)病例超過180 萬，且以非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）最為常見［1］。肺腺癌是NSCLC 主要病理學(xué)亞型之一，首次確診時(shí)進(jìn)入晚期比例較高，喪失手術(shù)根治切除機(jī)會(huì)，僅能通過化療或靶向藥物治療控制病情進(jìn)展［2］。作為HER蛋白家族成員之一，HER2 蛋白表達(dá)異常主要類型包括激酶結(jié)構(gòu)突變、蛋白過表達(dá)及基因拷貝數(shù)增加，尤以激酶結(jié)構(gòu)域突變最為多見［3］；而對(duì)于HER2 基因狀態(tài)與肺腺癌患者臨床療效及生存獲益間關(guān)系仍存在爭(zhēng)議［4］。本次研究回顧性分析河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院2015 年1 月至2019年12 月收治接受者一線標(biāo)準(zhǔn)化療晚期初治肺腺癌患者共212 例臨床資料，旨在探討晚期初治肺腺癌患者一線標(biāo)準(zhǔn)化療預(yù)后影響因素及與HER2 基因狀態(tài)關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究納入河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院2015 年1 月至2019 年12 月收治接受含鉑聯(lián)合化療期初治肺腺癌患者共424 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)穿刺病理組織學(xué)檢查確診肺腺癌；②TNM 分期為IV 期；③分子病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示EGFR/ALK/肉瘤致癌因子1 受體酪氨酸激酶（ROS1）/KRAS/BRAF/轉(zhuǎn)導(dǎo)重排基因（RET）/間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）均為陰性；④年齡≥18 歲；⑤存在可評(píng)估病灶；⑥首次治療；⑦采用培美曲塞+鉑類方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同步/序貫放療；②接受其他抗腫瘤治療；③HER2 基因狀態(tài)不明確；④無法耐受化療或中斷化療；⑤合并其他類型惡性腫瘤。研究設(shè)計(jì)符合《赫爾辛基宣言》要求，且患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 化療方案

培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，第1 天；順鉑（75 mg/m2）/卡鉑［AUC5×（GFR+25）mg］/奈達(dá)鉑175 mg/m2靜脈滴注，第1 天；每3 周為1 個(gè)療程；未出現(xiàn)疾病進(jìn)展者可給予培美曲塞維持，500 mg/m2靜脈滴注，第1 天，每4 周為1 個(gè)療程直至疾病進(jìn)展。

1.3 基因檢測(cè)

基因檢測(cè)均外送金域完成，采用Sanger 法或NGS，檢測(cè)指標(biāo)包括 EGFR、ALK、ROS-1、KRAS、BRAF、RET、MET 及HER2。

1.4 觀察指標(biāo)

查閱病例記錄人口學(xué)資料、既往吸煙、寡轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、基因檢測(cè)及治療方案；其中寡轉(zhuǎn)移指治療前轉(zhuǎn)移灶數(shù)≤5 個(gè)?；? 個(gè)周期后完成療效評(píng)估，參考RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)［5］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）4 級(jí)，客觀緩解率（ORR）=［（CR例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)］×100.00%；疾病控制率（DCR）=［（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)］×100.00%。隨訪采用電話或門診/住院病歷查閱，隨訪截止時(shí)間為2020 年9 月，隨訪終點(diǎn)為疾病進(jìn)展；無進(jìn)展生存期（PFS）指治療開始至疾病進(jìn)展、死亡或失訪的時(shí)間［5］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選擇SPSS 20.0 軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)性評(píng)估采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以［M（Q1,Q3）］表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型；生存分析采用Kaplan-Meier 法和log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料、化療情況及近期療效分析

424 例患者中男252 例，女172 例，中位年齡57.0（32.0～75.0）歲，根據(jù)HER2 基因狀態(tài)劃分，突變型12 例，野生型412 例；接受含鉑聯(lián)合化療中位周期數(shù)為6.0（2.0～14.0）個(gè)，其中給予培美曲塞維持140 例，中位維持化療周期數(shù)為5.0（2.0～8.0）個(gè)。治療后達(dá)PR、SD 及PD 例數(shù)分別為96 例，228 例，100 例，ORR 和DCR 分別為22.64%（96/424），71.70%（324/424）。

2.2 HER2 基因狀態(tài)與臨床特征關(guān)系分析

HER2 基因狀態(tài)與晚期初治肺腺癌患者年齡、性別及既往吸煙情況有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 HER 基因狀態(tài)與臨床特征指標(biāo)相關(guān)性分析（例）

2.3 HER 基因狀態(tài)對(duì)臨床療效的影響

HER2 突變組接受含鉑聯(lián)合化療后ORR 和DCR 均顯著高于HER2 野生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 HER 基因狀態(tài)對(duì)臨床療效的影響 ［n(%)］

2.4 晚期初治肺腺癌患者接受含鉑聯(lián)合化療后生存獲益影響因素單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，合并腦轉(zhuǎn)移、給予維持化療及HER2 基因型與晚期初治肺腺癌患者接受含鉑聯(lián)合化療后生存獲益有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 晚期初治肺腺癌患者接受含鉑聯(lián)合化療后生存獲益影響因素單因素分析

續(xù)表3 晚期初治肺腺癌患者接受含鉑聯(lián)合化療后生存獲益影響因素單因素分析

2.5 晚期初治肺腺癌患者接受含鉑聯(lián)合化療后生存獲益影響因素多因素分析

Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析結(jié)果證實(shí)，存在HER2 基因突變是晚期初治肺腺癌患者接受含鉑聯(lián)合化療后PFS 獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

表4 晚期初治肺腺癌患者接受含鉑聯(lián)合化療后生存獲益影響因素多因素分析

3 討論

NSCLC 患者中HER2 突變發(fā)生率較大，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道一般從1% 至5% 不等，其中EGFR（-）/ALK（-）/KRAS（-）人群中這一比例更高（6%～8%）［6］。目前報(bào)道證實(shí)NSCLC 患者中HER2突變多為20 號(hào)外顯子插入，主要通過影響P13K-AKT/MEK-ERK 通路活化，加快細(xì)胞克隆性增殖［7］。本研究納入晚期肺腺癌患者424 例，其中檢測(cè)到HER2 突變共128 例（30.19%），而其他驅(qū)動(dòng)基因均為陰性；結(jié)果顯示HER2 基因狀態(tài)與晚期初治肺腺癌患者年齡、性別及既往吸煙情況有關(guān)，表明存在HER2 突變晚期肺腺癌患者具有一定臨床特征，多見于年輕、不吸煙女性人群，與國(guó)外報(bào)道相符［8］。

HER2 突變近年來被當(dāng)做NSCLC 患者潛在治療靶點(diǎn)獲得醫(yī)學(xué)界大量關(guān)注，但目前仍缺乏療效確切靶向藥物［9］。NCCN 指南曾經(jīng)推薦阿法替尼和曲妥珠單抗作為HER2 突變NSCLC 可選靶向藥物，但后續(xù)研究緩解率不盡如人意，而拉帕替尼和達(dá)克替尼療效亦欠佳［10］。有報(bào)道顯示T-DM1 和Poziotinib 用于HER2 突變晚期NSCLC 患者治療效果確切，ORR 可達(dá)44%～54%，中位PFS 接近6 個(gè)月［11-12］；但以上兩種藥物在國(guó)內(nèi)均未獲批用于NSCLC 治療，而II 期研究結(jié)果能否證實(shí)相較于化療具有優(yōu)勢(shì)亦存在爭(zhēng)議，故在臨床實(shí)踐中，HER2突變晚期肺腺癌一線治療仍首選培美曲塞+鉑類聯(lián)合化療［13］。

相關(guān)研究證實(shí)NSCLC 患者HER2 基因過表達(dá)與化療原發(fā)耐藥關(guān)系密切；同時(shí)肺腺癌患者培美曲塞繼發(fā)耐藥受HER2 表達(dá)上調(diào)影響明顯，這主要與DNA 修復(fù)增強(qiáng)、細(xì)胞增殖激活及抗凋亡等有關(guān)［14］；但存在HER2 突變是否可直接影響培美曲塞化療效果仍不明確。有學(xué)者報(bào)道伴HER2 突變晚期肺腺癌患者采用包含培美曲塞化療方案緩解持續(xù)時(shí)間超過9 個(gè)月［15］；但亦有研究采用培美曲塞+鉑類聯(lián)合化療治療晚期初治肺腺癌患者，其中HER2 突變亞組中位PFS 僅為4.0 個(gè)月，遠(yuǎn)低于EGFR 和ALK 突變亞組［16］。本研究排除無法耐受化療或要求停止化療患者后進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果顯示HER2 突變亞組ORR、DCR 及中位PFS 分別為41.67%，91.67%，8.0 個(gè)月，整體療效優(yōu)于上述報(bào)道，造成這一差異可能原因?yàn)椋罕敬窝芯繜o培美曲塞單藥化療病例且接受維持化療比例高有關(guān)。

本研究Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析結(jié)果證實(shí)，存在HER2 基因突變是晚期初治肺腺癌患者接受含鉑聯(lián)合化療后PFS 獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明晚期初治肺腺癌患者如存在HER2 基因突變接受一線聯(lián)合化療后生存獲益更佳。本研究中生存獲益評(píng)估僅納入PFS 這一指標(biāo)，而未分析OS 指標(biāo)，這主要考慮納入患者二線及更后線治療方案差異較大，OS 評(píng)估混雜因素較多。此外因本研究屬于單中心回顧性分析，結(jié)論無法避免偏倚，故仍需后續(xù)隨機(jī)對(duì)照及長(zhǎng)隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，晚期初治肺腺癌患者接受含鉑聯(lián)合化療后生存獲益與HER2 基因突變獨(dú)立相關(guān)，HER2 突變型人群接受含鉑聯(lián)合化療PFS 更長(zhǎng)。