汪衛(wèi)兵，孫愛嬌，徐煌，余紅平，肖敬波

學齡前期兒童蘇醒期躁動主要是指病兒在全身麻醉蘇醒期發(fā)生的意識和行為分離的精神狀況，躁動會誘發(fā)病兒嘔吐、返流誤吸甚至氣管痙攣等嚴重并發(fā)癥。有大量研究顯示行耳鼻喉手術(shù)尤其易發(fā)生蘇醒期躁動，其發(fā)生率為4.7%～27.3%［1-2］。右美托咪定是選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有很強的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮及減輕應(yīng)激等療效［3］。由于其高選擇性激動藍斑α2 腎上腺素受體而有效預(yù)防蘇醒期躁動［4］。近年來右美托咪定被廣泛地用于預(yù)防小兒蘇醒期躁動［5-7］，但與劑量相關(guān)的副作用如低血壓、心動過緩也會增加［8］。本研究采用Dixon序貫法測定右美托咪定用于預(yù)防學齡前期兒童術(shù)后躁動的平均有效量（ED50）及95%有效量（ED95），為病兒的臨床麻醉提供劑量參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)過安慶市立醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準［醫(yī)學倫審（2019）第102 號］，所有病兒近親屬對研究方案簽署知情同意書。于2019 年8—12月，選擇美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）Ⅰ～Ⅱ級擬在全身麻醉下行扁桃體和（或）腺樣體切除術(shù)的學齡前期病兒60 例，年齡范圍為3～7 歲，心、肺、肝、腎功能無異常，無其它先天性疾病史。

1.2 麻醉方法所有病兒入室后開通靜脈通道，根據(jù)體質(zhì)量“4-2-1”方案，采用微量泵輸入乳酸林格式液。應(yīng)用Philips MP50 多功能監(jiān)護儀監(jiān)測心電圖（ECG）、無創(chuàng)血壓（NBP）、心率（HR）以及外周脈搏氧飽和度（SPO2）。所有病兒均采用相同的麻醉誘導方案：咪唑安定0.1 mg/kg，芬太尼4μg/kg，維庫溴銨0.2 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg 靜脈注射，病兒自主呼吸消失后氣管插管行機械通氣，調(diào)整呼吸參數(shù)，維持呼氣末二氧化碳分壓（PCO2）在35～45 mmHg 之間。麻醉維持采用丙泊酚3～5 mg·kg-1·h-1聯(lián)合瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1。手術(shù)結(jié)束時停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼，送麻醉復蘇室觀察。

1.3 右美托咪定的輸注方法第一例病兒完成氣管插管后，采用右美托咪定（揚子江藥業(yè)集團有限公司，批號 H20183219，批次 18080631）0.6μg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈輸注，直到手術(shù)結(jié)束停止輸注。根據(jù)Dixon 序貫法，若病兒發(fā)生蘇醒期躁動，則下一例病兒采用高一級劑量，若病兒未發(fā)生蘇醒期躁動，則下一例病兒采用低一級劑量，相鄰劑量相差

0.05μg。

1.4 觀察項目記錄所有病兒拔管時刻及其拔管30 min內(nèi)心率、平均動脈壓（MAP）、東安大略省兒童醫(yī)院疼痛量表（children’s hospital eastern ontario pain scale，CHEOPS）評分及麻醉蘇醒期躁動評分量表（pediatric anesthesia emergence delirium scale，PAED）評分的變化，并比較發(fā)生躁動與未發(fā)生躁動病兒的心動過緩的發(fā)生率。學齡前期兒童心動過緩的定義為心率每分鐘低于80次。

CHEOPS 評分：哭鬧性質(zhì)中不哭0 分，面部扭曲1 分，大聲哭鬧3 分；面部表情中放松0 分，面部扭曲1 分，痛苦面容2 分；語言表達中自如1 分，語無倫次2 分；軀干狀態(tài)中伸展1 分，屈曲2 分；手抓傷口中觸摸傷口1分，手抓傷口2分；下肢動作中伸展1分，屈曲2 分。最高為13 分，最低為4 分，若CHEOPS 大于6分，則為鎮(zhèn)痛不全。

PAED 是目前臨床最常用的小兒蘇醒期躁動的客觀評分方案。PAED 評分：（1）病兒與看護者有眼神接觸，（2）病兒的行為有目的性，（3）病兒對所處的環(huán)境保持警覺，（4）病兒多動，（5）病兒傷心且無法安慰。其中，1、2 和3 項評分標準如下：4=完全沒有；3=只有一點；2=不少；1=很多；0=非常多。第4項和第5 項評分標準如下：0=完全沒有；1=只有一點；2=不少；3=很多；4=非常多。所有項目分值之和即為PAED 評分。最高為20分，最低為0分，蘇醒期躁動在拔除氣管導管2 min 內(nèi)進行評估，PAED≥12分定義為麻醉蘇醒期躁動。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0 進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組間比較用t檢驗，計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。根據(jù)Dixon 序貫法樣本量要求，至少包含6 個“無效-有效對”，而本研究包含了9 個“無效-有效對”。ED50 采用Dixon-Massey［9］公式計算，利用Probit 回歸預(yù)測ED95 及其95%置信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較在全身麻醉下行扁桃體和（或）腺樣體切除術(shù)的學齡前期病兒60 例均完成統(tǒng)計分析，其中27 例病兒發(fā)生了蘇醒期躁動，另外33 例病兒未發(fā)生躁動，兩組病兒的人口學特征、手術(shù)時間及拔管時間均差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 在全身麻醉下行扁桃體和（或）腺樣體切除術(shù)的學齡前期病兒60例人口學特征、手術(shù)時間、拔管時間比較

2.2 右美托咪定預(yù)防學齡前期兒童蘇醒期躁動的ED50 根據(jù)Dixon-Massey 公式計算，右美托咪定預(yù)防學齡前期兒童蘇醒期躁動的ED50 為0.41μg·kg-1·h-1（95%CI：0.38～0.44），所有病兒右美托咪定的Dixon序貫劑量見表2。

表2 右美托咪定的序貫劑量的有效及無效例數(shù)/例

2.3 右美托咪定預(yù)防學齡前期兒童蘇醒期躁動的ED95 利用Probit 回歸預(yù)測右美托咪定預(yù)防學齡前期兒童蘇醒期躁動的ED95 為0.57 μg·kg-1·h-1（95%CI：0.52～0.70），右美托咪定的劑量反應(yīng)曲線見圖1。

圖1 右美托咪定抑制學齡前期兒童蘇醒期躁動的劑量反應(yīng)曲線

2.4 兩組各時間點的MAP、HR 及CHEOPS 評分、心動過緩發(fā)生率的比較兩組病兒在拔管0、5、10、15 min時間點上，躁動組的MAP 及HR 明顯升高，而躁動組的CHEOPS評分可延遲至拔管20 min時間點上。無術(shù)后躁動組有17例病兒發(fā)生心動過緩，而術(shù)后躁動組僅有6例發(fā)生心動過緩。見表3。

表3 兩組各時間點的MAP、HR及CHEOPS評分、心動過緩發(fā)生率的比較/±s

表3 兩組各時間點的MAP、HR及CHEOPS評分、心動過緩發(fā)生率的比較/±s

注：MAP 為平均動脈壓，HR 為心率，CHEOP 為東安大略省兒童醫(yī)院疼痛量表。

項目MAP/mmHg 0 min 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min HR/（次/分）0 min 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min CHEOP評分/分0 min 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min心動過緩/例（%）躁動組（n=27）78.5±7.2 79.2±6.5 77.0±4.3 75.1±6.0 68.9±4.8 66.3±7.2 69.6±6.3 123.2±8.6 116.3±9.0 129.6±7.4 115.2±6.6 101.8±7.1 102.4±4.2 96.8±5.3 9.2±2.2 10.2±2.2 8.2±1.6 7.5±1.8 9.9±1.2 3.2±1.0 4.8±1.9 6（22.2）無躁動組（n=33）63.2±6.6 65.7±5.5 60.2±6.3 66.4±5.2 67.2±6.1 68.5±5.5 66.3±4.2 92.2±7.6 90.8±6.3 98.6±4.5 92.3±5.2 102.3±6.3 96.4±5.7 98.1±6.7 5.3±1.8 4.2±1.0 5.3±1.1 4.8±1.0 4.4±1.6 3.8±1.5 3.5±1.7 17（51.5）t（χ2）值7.22 6.68 8.13 4.82 0.06 0.13 0.08 7.31 7.98 15.02 10.39 0.03 0.07 0.10 10.66 24.54 12.26 7.93 19.35 0.08 0.15（5.39）P值0.000 0.000 0.000 0.000 0.815 0.632 0.905 0.000 0.000 0.000 0.000 0.958 0.827 0.728 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.962 0.632 0.020

3 討論

我們的研究結(jié)果顯示右美托咪定預(yù)防學齡前期兒童蘇醒期躁動的ED50 為0.41μg·kg-1·h-1，利用Probit 回歸預(yù)測其ED95 為0.57 μg·kg-1·h-1，所有病兒并未發(fā)生鎮(zhèn)靜時間延長、呼吸抑制及拔管時間延遲等并發(fā)癥，其中27 例病兒發(fā)生了蘇醒期躁動，另外33 例病兒未發(fā)生躁動，兩組病兒的人口學特征、手術(shù)時間及拔管時間均差異無統(tǒng)計學意義。

右美托咪定是高選擇性α2 腎上腺素受體激動劑，由于其半衰期短而被廣泛地用于預(yù)防小兒蘇醒期躁動。對于成人而言，右美托咪定無論是單次負荷量（0.25～1.0μg/kg）或是持續(xù)輸注（劑量為0.4μg·kg-1·h-1）都可有效預(yù)防蘇醒期躁動，其低血壓、拔管時間延遲及鎮(zhèn)靜時間延長等并發(fā)癥明顯增加［10-11］。所以，對于病兒預(yù)防蘇醒期躁動，合適的右美托咪定劑量非常重要。我們提供的ED50 和ED95 能有效預(yù)防蘇醒期躁動，而且并未出現(xiàn)類似成人的并發(fā)癥。

氣管插管和術(shù)后疼痛是誘發(fā)蘇醒期躁動的兩大主要因素［1］，但對于行扁桃體或腺樣體切除術(shù)的病兒，窒息感是誘發(fā)躁動的主要原因［12］。術(shù)前右美托咪定滴鼻能有效抑制兒童拔管嗆咳，從而減少蘇醒期躁動［13］。Dixon 序貫法具有樣本量小且結(jié)果確切等優(yōu)點，初始劑量和相鄰間隔劑量是影響其結(jié)果的重要因素。一項回顧性研究證實右美托咪定0.2～0.7μg·kg-1·h-1持續(xù)輸注，能明顯降低蘇醒期躁動發(fā)生率［14］，考慮到我們的研究對象具有高蘇醒期躁動的發(fā)生率，所以我們選擇0.6μg·kg-1·h-1作為初始的輸注劑量。Kim 等［15］選擇0.1 μg 作為間隔劑量，術(shù)中采用地氟醚維持，我們預(yù)試驗也采用相同間隔劑量，而術(shù)中采用舒芬太尼和丙泊酚維持，發(fā)現(xiàn)術(shù)中病兒心率和血壓的變化較大且術(shù)后并發(fā)癥較多，這樣的間隔劑量不適合，所以我們采用0.05μg作為間隔劑量。

右美托咪定的劑量是影響平均動脈壓的關(guān)鍵因素。Abdel-ghaffar 等［8］采用口服右美托咪定1.0μg/kg與0.5μg/kg及對照組（生理鹽水）相比，1.0μg/kg 的劑量可使學齡前兒童的平均動脈壓降低25%。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在未發(fā)生蘇醒期躁動組的病兒中，血壓與心率并未降低，相反，在躁動組的病兒中，由于CHEOP 評分明顯增加，從而導致血壓與心率明顯增加。所以，我們的ED50 不僅有效預(yù)防病兒蘇醒期躁動，而且可維持病兒蘇醒期的血壓和心率的穩(wěn)定，降低CHEOP評分。

盡管有研究認為在短小手術(shù)中［手術(shù)時間（87±44）min］，咪達唑侖預(yù)防蘇醒期躁動與右美托咪定有同樣的效果［16］，但另一研究證實咪達唑侖的并發(fā)癥如深度鎮(zhèn)靜、低血壓及呼吸抑制等并發(fā)癥明顯增加［17］。所以，我們采用右美托咪定為學齡前期兒童預(yù)防蘇醒期躁動。

有大量的研究證實右美托咪定在有效預(yù)防蘇醒期躁動的同時會引起心動過緩。一項Meta 分析（12 個對照研究包含842 例病人）和另一個Meta 分析（10 個對照研究包含1 387 例病人）均認為右美托咪定可有效預(yù)防蘇醒期躁動，且并未降低圍術(shù)期心動過緩的發(fā)生率［18-19］，另有單中心研究［20］和一項回顧性研究［21］均證實右美托咪定預(yù)防蘇醒期躁動的主要副作用是心動過緩。我們發(fā)現(xiàn)未發(fā)生蘇醒期躁動組中有17例病兒發(fā)生心動過緩，而躁動組僅有6 例發(fā)生心動過緩（51.5% 比22.2%，χ2=5.39，P=0.020）。右美托咪定可有效預(yù)防蘇醒期躁動但似乎總是伴隨心動過緩的發(fā)生，所以，圍術(shù)期要加強監(jiān)測以防止病兒發(fā)生心動過緩。

我們的研究的第一個不足之處在于利用Probit回歸預(yù)測ED95，根據(jù)Dixon 序貫法，只有較少的樣本量出現(xiàn)在95%的有效量上，所以其預(yù)測的數(shù)值會有偏差。盡管如此，但Probit 回歸仍是預(yù)測ED95 最有效的方法，因此仍有許多研究者采用Probit 回歸預(yù)測ED95 或EC95［22-23］。第二個不足之處在于統(tǒng)計心動過緩的發(fā)生率并沒有設(shè)對照組，只是在躁動組和無躁動組之間進行比較，因為樣本量較小，統(tǒng)計結(jié)果也會有偏差。

總之，學齡前期兒童行扁桃體和（或）腺樣體切除術(shù)時，右美托咪定可有效預(yù)防其蘇醒期躁動，且鎮(zhèn)靜殘留、拔管延遲及呼吸抑制等并發(fā)癥少，但要警惕圍術(shù)期心動過緩的發(fā)生。