朱夢(mèng)梅，歐陽(yáng)濤，華天楨，李 琨，于 兵

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)(第二軍醫(yī)大學(xué))基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)(第二軍醫(yī)大學(xué))基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)教研室，上海 200433)

輻射在我們的生活中無(wú)處不在。電離輻射對(duì)機(jī)體損傷分為直接作用和間接作用，直接作用是指造成DNA雙鏈斷裂等損傷，間接作用主要是通過(guò)促進(jìn)活性氧簇(ROS)如羥自由基和超氧陰離子(O2-)的生成對(duì)機(jī)體造成損傷[1]。機(jī)體在受到輻射后，組織器官可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月釋放ROS，引起DNA鏈斷裂、細(xì)胞膜脂氧化、形成有毒的過(guò)氧亞硝基離子等，進(jìn)一步引起細(xì)胞凋亡，尤其是生成白細(xì)胞和血小板的骨髓造血干細(xì)胞以及形成胃腸道黏膜的腸道干細(xì)胞，引起免疫系統(tǒng)、凝血功能和胃腸道的損傷和紊亂，造成人體損傷[2]。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)對(duì)輻射的防護(hù)作用已在實(shí)驗(yàn)中得到部分證實(shí)[3-4]。SOD的主要功能是將機(jī)體代謝產(chǎn)生的超氧陰離子自由基通過(guò)歧化反應(yīng)轉(zhuǎn)變成對(duì)人體無(wú)害的過(guò)氧化氫和氧氣[5]。SOD分為三類(lèi)：胞質(zhì)銅鋅SOD(Cu/Zn-SOD)、線(xiàn)粒體錳SOD(Mn-SOD)、胞外SOD(EC-SOD)。EC-SOD是唯一能被分泌到細(xì)胞外的SOD亞型，主要存在于細(xì)胞外基質(zhì)中。近年來(lái)，EC-SOD在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)等多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用價(jià)值和開(kāi)發(fā)前景。大量研究表明EC-SOD主要通過(guò)清除自由基(ROS)，防止ROS引起DNA損傷并調(diào)節(jié)氧化還原敏感基因的表達(dá)，在炎癥過(guò)程中發(fā)揮保護(hù)作用[6]。而電磁輻射、電離輻射、光輻射等輻射在導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)以及皮膚等組織器官損傷時(shí)常伴有ROS的激活和DNA損傷等。因此，本文主要討論EC-SOD在輻射導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病、皮膚病以及腫瘤與放射病等各種病理?yè)p傷中的修復(fù)作用。

1 SOD的分類(lèi)、結(jié)構(gòu)和功能

超氧陰離子自由基是生物體內(nèi)代謝產(chǎn)生的一種活性氧自由基，過(guò)量累積的自由基將使細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)被破壞、通透性增加，最終使細(xì)胞水腫并破裂。SOD是生物體中一種重要的抗氧化劑，能夠通過(guò)自身的金屬活性中心，將氧自由基轉(zhuǎn)換成水、過(guò)氧化氫和氧氣，減輕自由基對(duì)人體的損傷，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和代謝平衡[5]。SOD的存在范圍甚廣，許多動(dòng)物、植物和微生物體內(nèi)都存在SOD。

SOD屬于金屬酶，根據(jù)其催化中心金屬離子的不同，大致可以分為以下三類(lèi)：Cu/Zn-SOD、Fe-SOD和Mn-SOD。其中Cu/Zn-SOD主要存在于動(dòng)物、植物等真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中。此外，植物細(xì)胞的葉綠體和少量原核生物(如細(xì)菌等)的細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中也存在Cu/Zn-SOD[7]。Mn-SOD主要定位于真核生物和原核生物的線(xiàn)粒體中，F(xiàn)e-SOD則主要存在于原核生物中，并且在少數(shù)種類(lèi)植物葉綠體中也發(fā)現(xiàn)Fe-SOD。已有研究表明，原核生物細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)和植物葉綠體中的Fe-SOD的基因序列具有很高程度的相似性[8]。

在人體等哺乳動(dòng)物中起作用的主要是上述三類(lèi)SOD中的Cu/Zn-SOD。Cu/Zn-SOD的相對(duì)分子質(zhì)量為32 000，由2個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基都包含一個(gè)銅離子和一個(gè)鋅離子，Cu在亞基的活性中心起催化作用，是該金屬酶最重要的成分之一；而Zn則起到維持亞基空間構(gòu)象的作用[9]。實(shí)際上三種類(lèi)型的SOD在結(jié)構(gòu)上大致相同，只是亞基的數(shù)量和催化中心原子不盡相同。

根據(jù)SOD的亞細(xì)胞學(xué)水平定位，人體內(nèi)的超氧化物歧化酶可分為以下三類(lèi)：定位于細(xì)胞質(zhì)中的SOD1、定位于線(xiàn)粒體中的SOD2和定位于細(xì)胞外的SOD3。人體內(nèi)的SOD亞基組成、活性中心金屬原子和相對(duì)分子質(zhì)量各不相同，SOD1為二聚體Cu/Zn-SOD，分子量為88 kD；SOD2為四聚體Mn-SOD，分子量為32 kD；SOD3為四聚體Cu/Zn-SOD，分子量約為135 kD[10](圖1)。其中，SOD3于1982年被Marklund發(fā)現(xiàn)，并命名為胞外SOD (extracellular-SOD, EC-SOD)[11]。

A：人SOD1酶的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合銅離子(橙色球)與鋅離子(灰色球)；B：人SOD2酶的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合錳離子(紫色球)；C：人四聚體SOD3酶的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合銅離子(橙色球)與鋅離子(灰色球)；D：超氧化物歧化酶所催化的超氧化物的歧化反應(yīng)可以分為兩步，第一步為M(n+1)+ - SOD + O2- → Mn+ - SOD + O2，第二步為Mn+ - SOD +O2- + 2H+ → M(n+1)+ - SOD+ H2O2。其中，M可以表示Cu (n=1)；Mn (n=2)。圖1 SOD晶體結(jié)構(gòu)與反應(yīng)機(jī)理示意圖Fig.1 The crystal structure of SOD and the reaction mechanism diagram

SOD已經(jīng)在抗衰老、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、預(yù)防疾病發(fā)生發(fā)展中有極為廣泛的應(yīng)用[12]。此外，有報(bào)道表明，SOD在治療心肌梗死、新生兒呼吸困難綜合征、膠原病、肺氣腫、氧中毒等疾病的治療中有重大潛力，并有望應(yīng)用在治療銀屑病、皮炎等風(fēng)濕性疾病和濕疹、瘙癢癥等皮膚性疾病中[13]。

2 EC-SOD的結(jié)構(gòu)和功能

EC-SOD主要存在于血漿、淋巴液和滑膜囊液、漿膜腔液等細(xì)胞外液中，負(fù)責(zé)清除細(xì)胞外液中游離的氧自由基，以減少機(jī)體的氧化損傷。EC-SOD分子量約為135 kD，是由2個(gè)雙亞基通過(guò)半胱氨酸的二硫鍵連接形成的4亞基結(jié)構(gòu)[14]。

EC-SOD由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：包含Asn89糖基化位點(diǎn)的氨基末端殘基1～95的酶溶解協(xié)助結(jié)構(gòu)域，與SOD1高度同源的包含氨基酸殘基96～193的活性結(jié)構(gòu)域，包含氨基酸殘基194～222的EC-SOD特異性的羥基末端正電荷結(jié)構(gòu)域[15]。

Edward D Levin等人發(fā)現(xiàn)EC-SOD能夠降低外周血中的游離氧自由基，從而減少其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，并進(jìn)一步緩解年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降，預(yù)示著EC-SOD在延緩認(rèn)知功能下降方面的巨大應(yīng)用前景[16]。EC-SOD在鼻息肉、肺癌、前列腺癌等腫瘤的調(diào)控通路中的作用也逐步得到闡明。研究結(jié)果提示EC-SOD基因突變與上述腫瘤的發(fā)病率增加有關(guān)，同時(shí)EC-SOD也能對(duì)上述腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到一定的負(fù)向調(diào)控作用[17]。近年來(lái)，EC-SOD的抗輻射作用得到逐步重視，并且已有大量相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。Radoslaw Rola 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，EC-SOD對(duì)于輻射條件下神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育有重要影響，EC-SOD能夠更有效的降低輻射條件下氧自由基對(duì)于神經(jīng)發(fā)生的不良影響[18]。Zou Yani等人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)EC-SOD在神經(jīng)系統(tǒng)中抗輻射功能主要定位于海馬區(qū)[19]。此外，也有研究表明EC-SOD在輻射損傷后肺功能的重建和恢復(fù)中起到重要作用，足量的EC-SOD能在一定程度上預(yù)防輻射后的急性肺損傷[20]。

EC-SOD的抗氧化損傷作用及其在腫瘤信號(hào)通路的調(diào)控作用預(yù)示著其良好的臨床應(yīng)用潛能，同時(shí)，EC-SOD的抗輻射功能也進(jìn)一步提示其在預(yù)防核輻射、醫(yī)療輻射、工業(yè)輻射方面的巨大應(yīng)用潛力。

3 EC-SOD在抗輻射損傷中的作用

3.1 EC-SOD在神經(jīng)系統(tǒng)輻射損傷中的作用

EC-SOD與電離輻射條件下神經(jīng)系統(tǒng)海馬區(qū)的功能改變和神經(jīng)發(fā)生有著密切關(guān)系。海馬區(qū)是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，位于大腦皮質(zhì)下方，發(fā)揮著短期記憶、長(zhǎng)期記憶以及空間定位的作用。海馬神經(jīng)發(fā)生在齒狀回和海馬回路的功能維持中起作用，該過(guò)程對(duì)氧化還原平衡的變化非常敏感[21]。

放射治療是治療腦部腫瘤的一種有效方式，但通常會(huì)導(dǎo)致海馬相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶功能缺陷，這很可能是由于照射過(guò)程中氧自由基的持續(xù)升高導(dǎo)致海馬神經(jīng)的發(fā)生受到抑制。EC-SOD轉(zhuǎn)基因小鼠模型和EC-SOD基因敲除小鼠模型是研究EC-SOD在神經(jīng)發(fā)生和其抗輻射作用的最為理想的動(dòng)物模型。Zou等人在EC-SOD基因敲除小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，在輻射條件下EC-SOD的缺乏不利于海馬齒狀回的祖細(xì)胞增殖和新生神經(jīng)元的長(zhǎng)期存活，而顆粒細(xì)胞中高水平的EC-SOD支持樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)育和新生神經(jīng)元的長(zhǎng)期存活。并且，與野生型小鼠和EC-SOD轉(zhuǎn)基因小鼠相比，EC-SOD基因敲除小鼠新生神經(jīng)元的數(shù)量仍然很少[19]。這些研究結(jié)果提示EC-SOD水平的改變和顱骨輻射會(huì)影響海馬神經(jīng)發(fā)生，但是，以前的研究?jī)H在雄性小鼠中進(jìn)行，尚不清楚雌雄之間是否存在差異。因此，Zou等人對(duì)雌性小鼠進(jìn)行了研究，并將結(jié)果與早期雄性小鼠的研究結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果表明，就海馬神經(jīng)發(fā)生而言，在同一年齡的不同性別研究組中，EC-SOD缺乏和輻射的總體效果相同[22]。綜上所述，EC-SOD在輻照條件下對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生的各個(gè)階段及其相關(guān)的認(rèn)知功能中都發(fā)揮著重要作用。

3.2 EC-SOD在呼吸系統(tǒng)輻射損傷中的作用

放射治療是最廣泛使用的癌癥治療方法之一，盡管放療技術(shù)日益精進(jìn)，其帶來(lái)的不良反應(yīng)仍不可避免。肺對(duì)放療的毒性反應(yīng)敏感，是放射治療最主要的劑量限制器官[23]。放射性肺損傷(radiation induced lung injury, RILI)是胸部放療后發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥，包括急性放射性肺炎和慢性放射性肺纖維化，主要表現(xiàn)為氣短、低熱、咳嗽等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前研究表明RILI的發(fā)生機(jī)制主要包括靶細(xì)胞學(xué)說(shuō)、細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)、自由基學(xué)說(shuō)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說(shuō)[24-25]等。RILI的始動(dòng)因素一方面來(lái)自于電離輻射能量直接作用于DNA，另一方面來(lái)自水分子受激發(fā)和電離后產(chǎn)生大量ROS間接作用導(dǎo)致蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的氧化損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡。ROS的損傷作用貫穿整個(gè)RILI病程，不僅作用于照射早期，還可持續(xù)至纖維化形成階段；不但引起輻照部位損傷，還可引起非輻照部位損傷[26]。

隨著對(duì)RILI分子機(jī)制和病理機(jī)制的逐步闡明，抗氧化治療顯得日益重要。EC-SOD是肺中一種重要的抗氧化劑，其基因序列變異、表達(dá)異?；騺G失均能導(dǎo)致肺部疾病的發(fā)生。Rabbani等人在EC-SOD過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因型(XRT-TG)和野生型(XRT-WT)動(dòng)物中進(jìn)行完整胸腔輻射(單劑量，15 Gy)，通過(guò)評(píng)估呼吸頻率、右肺重量、總/差異白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及活化的TGF-β1及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵蛋白(Smad 3和p-Smad 2/3)的表達(dá)變化，以確定肺損傷程度。這項(xiàng)研究表明，EC-SOD的過(guò)表達(dá)對(duì)于放射誘發(fā)的急性肺損傷具有保護(hù)作用，可能的途徑在于減弱巨噬細(xì)胞反應(yīng)、抑制TGF-β1的激活，并下調(diào)促纖維化TGF-β信號(hào)通路的活性[27]。Huang等人的研究進(jìn)一步明確了輻射誘發(fā)的肺損傷與長(zhǎng)時(shí)間的氧化應(yīng)激有關(guān)。轉(zhuǎn)基因小鼠肺中EC-SOD的過(guò)表達(dá)能夠相應(yīng)減弱氧化應(yīng)激，防止輻射誘發(fā)的肺損傷，這提示EC-SOD可能是潛在的放射防護(hù)劑[20]。

3.3 EC-SOD在造血系統(tǒng)輻射損傷中的作用

急性放射綜合癥(ARS)會(huì)導(dǎo)致出血過(guò)多和多器官衰竭。造血干細(xì)胞的移植為放射誘發(fā)的造血功能低下提供了治療選擇，但是這種治療方法受到多方面的限制，如供體可用性低、免疫調(diào)節(jié)能力下降、細(xì)胞存活時(shí)間短等[28]。眾多研究表明，具有多向分化潛能、造血調(diào)控和免疫調(diào)節(jié)等作用的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)移植已成為急性輻射損傷治療的新方法之一[29]。MSCs的抗氧化活性可能與MSCs表達(dá)EC-SOD有關(guān)。除了超氧化物清除特性外，EC-SOD還以酶促和非酶促方式表現(xiàn)出抗血管生成、抗趨化和抗炎的功能[30]。營(yíng)養(yǎng)限制會(huì)降低MSCs的移植存活率，EC-SOD的過(guò)表達(dá)減弱了饑餓誘導(dǎo)的MSCs凋亡，并增加了MSCs的自噬作用。具體來(lái)說(shuō)，EC-SOD通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，調(diào)節(jié)AMP激活的蛋白激酶/ sirtulin 1，保護(hù)MSCs免受血清缺乏的營(yíng)養(yǎng)限制，并促進(jìn)叉頭轉(zhuǎn)錄因子(Forkhead Box O3A, FOXO3)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，從而促進(jìn)MSCs的存活[31]。

Gan等人使用EC-SOD修飾的臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(UCMSCs)治療ARS，結(jié)果表明靜脈輸注EC-SOD-UCMSCs能夠保護(hù)小鼠免受亞致死劑量的輻射，并通過(guò)促進(jìn)多譜系造血功能恢復(fù)來(lái)提高存活率[32]。Hu等人對(duì)MSCs在造血恢復(fù)中減少輻照小鼠骨髓細(xì)胞凋亡效應(yīng)的作用和機(jī)制進(jìn)行研究，確定了全身輻照小鼠進(jìn)行MSCs治療的安全有效劑量(TBI)[33]。綜上，EC-SOD促進(jìn)了MSCs的存活，EC-SOD和MSCs結(jié)合具有治療ARS的臨床潛力，有可能成為對(duì)抗輻射誘發(fā)的造血功能衰竭的有效治療方法。

3.4 EC-SOD在皮膚輻射損傷中的作用

近幾十年來(lái)，空氣污染加劇和氣候變化導(dǎo)致紫外線(xiàn)(UV)透射率增加。紫外線(xiàn)輻射對(duì)人類(lèi)正常的皮膚造成的傷害主要是曬黑、曬傷癥狀的紅斑、局部或全身的免疫抑制[34]。紫外線(xiàn)通過(guò)損害細(xì)胞外基質(zhì)并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，在皮膚中引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致皮膚穩(wěn)態(tài)下降，是皮膚癌和許多其他皮膚炎性疾病的致病因素。在非黑色素瘤和黑色素瘤皮膚癌的發(fā)生中，紫外線(xiàn)也作為致癌物起作用，從而導(dǎo)致皮膚細(xì)胞增殖失控[35]。

EC-SOD憑借其強(qiáng)大的抗氧化功能，作為抗黑色素生成因子，在一些皮膚病的治療中發(fā)揮效用。Kim Hae-Young 等人利用EC-SOD轉(zhuǎn)基因模型小鼠在UVB暴露條件下，評(píng)估EC-SOD的抗黑色素生成作用。黑色素含量及酪氨酸酶活性測(cè)定的測(cè)量結(jié)果表明EC-SOD可通過(guò)抑制黑色素細(xì)胞增殖和ROS產(chǎn)生來(lái)抑制黑色素生成。EC-SOD主要通過(guò)抑制黑皮質(zhì)素1受體(MC1R)、干細(xì)胞因子(SCF)、內(nèi)皮素1(ET-1)和Wnt7a等黑色素合成的關(guān)鍵介質(zhì)防止色素的沉著。此外，EC-SOD也能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)使其ET-1信號(hào)通路失活，從而發(fā)揮抑制黑色素生成的作用[36]。另外，Nguyen等人以EC-SOD作為治療性蛋白在炎癥性疾病(如皮膚，自身免疫性疾病)中的研究為基礎(chǔ)，進(jìn)一步討論其在調(diào)節(jié)疾病發(fā)病中的免疫應(yīng)答和信號(hào)啟動(dòng)機(jī)制[37]。在慢性炎癥性皮膚病(如牛皮癬)中，EC-SOD的過(guò)表達(dá)降低了缺氧誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞的生成，減輕了接受UVB照射的EC-SOD轉(zhuǎn)基因小鼠的表皮水腫、血管形成和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)?？偟膩?lái)說(shuō)，EC-SOD的抗血管生成和抗炎作用可能是由于其抑制了HIF-1α和NF-κB的表達(dá)[38]。同樣作為抗氧化劑，EC-SOD可能具有與Mn-SOD和Cu/Zn-SOD不同的防御作用，以抵抗光輻射對(duì)皮膚的傷害[39]。

放射性皮炎是放射治療惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為紅斑、脫屑和潰瘍等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。放射性皮炎發(fā)病機(jī)制未完全闡明，目前認(rèn)為主要與放射線(xiàn)直接或間接誘導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷，引起細(xì)胞凋亡、壞死相關(guān)[40]。已有許多藥物和敷料可用于預(yù)防和治療放射性皮膚損傷，如皮質(zhì)類(lèi)固醇、黃嘌呤衍生物、透明質(zhì)酸、三乙醇胺、硫糖鋁乳膏等[41]。此外，已有研究探究單獨(dú)使用SOD或SOD聯(lián)合其他藥物在放射性皮炎中的預(yù)防與治療作用。Doctrow等人建立皮膚照射損傷大鼠模型，并在照射后 48 小時(shí)開(kāi)始全身給予SOD/過(guò)氧化氫酶模擬物，即EUK-207。結(jié)果表明，在給藥后能夠降低組織氧化應(yīng)激指標(biāo)，減輕放射性皮炎損傷程度，并促進(jìn)傷口愈合[42]。Manzanas García等人對(duì)57 名伴發(fā)急性放射性皮炎的腫瘤患者局部應(yīng)用 SOD藥膏，每日兩次涂用，每周使用40 mg，并持續(xù)隨訪(fǎng) 12 周。在12周的療程結(jié)束時(shí)，57名患者的放射性皮炎均被治愈[43]。目前尚無(wú)相關(guān)研究表明EC-SOD對(duì)放射性皮炎具有防護(hù)作用。

3.5 EC-SOD在腫瘤及放射治療中的作用

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。目前惡性腫瘤的治療方式包括手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、免疫療法和激素療法等。其中放射療法是癌癥治療的重要組成部分，大約50%的癌癥患者在病程中接受放射治療[44]。與大多數(shù)抗癌療法相似，放射療法通過(guò)誘導(dǎo)不同類(lèi)型的細(xì)胞死亡來(lái)達(dá)到其治療效果。除了有效的腫瘤控制作用外，放射治療也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞或組織造成損害，甚至引起二次/繼發(fā)癌癥發(fā)展[45-46]。輻射誘導(dǎo)的氧化損傷和DNA損傷所產(chǎn)生的急性促炎細(xì)胞因子可提高腫瘤的異質(zhì)性和可塑性?？傊?，輻照不僅是腫瘤的有效治療方法，同時(shí)，輻照也可造成組織損傷、增加腫瘤的異質(zhì)性和可塑性，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)一步惡變與復(fù)發(fā)。

目前，與細(xì)胞內(nèi)的兩種SOD相比，人們對(duì)EC-SOD在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用了解得較少。幾項(xiàng)研究的普遍共識(shí)是，EC-SOD的水平降低，具有促腫瘤發(fā)生與發(fā)展的作用，將EC-SOD的表達(dá)降低到生理水平可以在體外和體內(nèi)增加惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)[47]。而EC-SOD的過(guò)表達(dá)可能通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境(TME)影響腫瘤發(fā)生。已有研究顯示EC-SOD的過(guò)表達(dá)抑制了人胰腺癌細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)的積累，進(jìn)而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[48]。越來(lái)越多的研究表明EC-SOD能在一定程度上降低細(xì)胞癌變概率。在由腫瘤放射治療引起某些細(xì)胞和全身性炎癥事件中，EC-SOD能夠轉(zhuǎn)移至損傷組織，使損傷組織內(nèi)的細(xì)胞增殖增加、凋亡減少以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少，從而促進(jìn)其愈合[49]。EC-SOD可通過(guò)降低ROS水平，維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，并與腫瘤相關(guān)靶標(biāo)基因相互作用等方式抑制癌細(xì)胞的增殖與遷移，因此，EC-SOD有希望成為腫瘤輻照過(guò)程中發(fā)揮抗輻射與抑癌雙重作用的新型腫瘤治療藥物[6,48,50]。

4 EC-SOD在抗輻射損傷中的應(yīng)用

我們總結(jié)了EC-SOD在不同疾病狀況下的輻射防護(hù)作用機(jī)制(表1)，并進(jìn)一步探討其在輻射防護(hù)中的應(yīng)用。多數(shù)研究者通過(guò)過(guò)表達(dá)EC-SOD的方式探究其在輻射損傷中的防護(hù)作用[20,27,48]。此外，SOD模擬物或類(lèi)似物，如GC4419、 MnTnBuOE-2-PyP(MnBuOE 或 BMX-001)或SOD聯(lián)合過(guò)氧化氫酶模擬物 (EUK-134) 在減少放療和化療引起組織損傷方面的功效也受到關(guān)注[51-53]。近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞在組織損傷修復(fù)和再生方面取得了很多研究進(jìn)展[54]。它們具有一定的抗輻射特性，即使在高劑量的電離輻射中仍能保持其干細(xì)胞特性。MSCs的再生能力和抗輻射特性使得它們被考慮用于治療由電離輻射引起的組織損傷。已有研究表明，單獨(dú)使用MSCs 可通過(guò)旁分泌作用改善小鼠的放射性肺纖維化，而給予 EC-SOD修飾的MSCs具有更加顯著的改善效果，表明EC-SOD修飾的MSCs是一種潛在療法[55]。許多分子能夠調(diào)節(jié)EC-SOD的表達(dá)，10-羥基-2-癸烯酸(10H2DA, 2)通過(guò)組蛋白乙?；饔迷黾訂魏思?xì)胞中EC-SOD的表達(dá)[56]，環(huán)磷酸腺苷 (cAMP)類(lèi)似物和腺苷酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑同樣刺激 EC-SOD 表達(dá)[57]，而這些物質(zhì)能否通過(guò)促進(jìn)EC-SOD的表達(dá)或其他機(jī)制發(fā)揮輻射損傷的防護(hù)作用仍需進(jìn)一步研究明確。

表1 EC-SOD在不同疾病狀況下的輻射防護(hù)作用機(jī)制Tab.1 The mechanism of EC-SOD in anti-radiation protection from different diseases

5 結(jié)語(yǔ)

電磁輻射、電離輻射、光輻射等輻射所致的相關(guān)性疾病在生活中越來(lái)越常見(jiàn)，如腫瘤放射治療過(guò)程中常會(huì)引起急慢性的放射性肺損傷、放射性皮炎等。輻射所致的相關(guān)性疾病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中常伴有ROS的激活和DNA損傷等現(xiàn)象。目前，眾多研究表明具有抗氧化功能的EC-SOD及其模擬物或類(lèi)似物在多種組織器官的輻射損傷中有著抗輻射的保護(hù)作用，但它們?cè)诳馆椛鋼p傷中的作用機(jī)制仍不是十分明確，還有待進(jìn)一步研究闡明，尤其重要的是EC-SOD在治療輻射損傷過(guò)程中的給予方式需要進(jìn)一步明確，進(jìn)而確定最佳的應(yīng)用方式。隨著EC-SOD及其模擬物或類(lèi)似物在抗輻射損傷中應(yīng)用的研究深入，它們有望成為輻射損傷引起的相關(guān)性疾病的治療手段之一。