張偉，常遠，馮軍軍，李夢潔，余泳波，楊惠，王莞爾

（北京大學(xué)國際醫(yī)院1.睡眠中心，2.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 102206）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome, OSAHS）是增加心腦血管疾病病死率的主要原因之一。諸多原因所致的呼吸道堵塞會干擾人體睡眠過程中的正常通氣，使得呼吸中樞調(diào)控功能失調(diào)，繼而引起間歇性低氧血癥、睡眠結(jié)構(gòu)片段化等一系列生理病理變化[1]。中樞交感神經(jīng)活性激活后，可進一步導(dǎo)致心肌缺血壞死、心室肥厚，加重心肌僵硬度，從而造成左心室被動充盈和主動松弛受損，最終導(dǎo)致舒張型心功能不全[2]。腦鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）主要由心室細胞分泌，是反映心室功能的重要標(biāo)志物，心室負荷增加可引起B(yǎng)NP 水平升高，降低BNP 水平在改善心室功能中尤為關(guān)鍵[3]。目前，無創(chuàng)正壓通氣（non-invasive positive pressure ventilation, NPPV）已成為各種呼吸和睡眠呼吸障礙疾病的一線治療方案，主要模式包括持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure, CPAP）、雙水平正壓通氣（bi-level positive airway pressure,BiPAP）。NPPV 無需建立人工氣道，通過給患者連接口鼻面罩、鼻罩或鼻枕，由呼吸機提供正壓支持，達到增強患者通氣的目的。但臨床上關(guān)于NPPV 治療對舒張型心功能不全合并OSAHS 患者左心室功能變化的相關(guān)報道較少。本研究分析NPPV治療對舒張型心功能不全合并OSAHS 患者BNP 水平及左心室功能變化的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究屬于前瞻性研究，符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。選取2018年5月—2020年5月北京大學(xué)國際醫(yī)院收治的148 例舒張型心功能不全合并OSAHS 患者，按隨機數(shù)字表法分為常規(guī)組與NPPV組，每組74 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：舒張型心功能不全符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)，OSAHS 符合《成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，NPPV 符合《無創(chuàng)正壓通氣臨床應(yīng)用專家共識》[6]標(biāo)準(zhǔn)；舒張型心功能不全原發(fā)病為高血壓性心臟病、冠心病、肥厚型心肌??；患者意識清醒，可進行簡單交流；患者及家屬知情并已簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、心臟瓣膜?。恍姆坷w顫、房室傳導(dǎo)阻滯、頻發(fā)早搏二聯(lián)律等嚴(yán)重心律失常；急性心肌梗死；嚴(yán)重肺栓塞、慢性阻塞性肺疾??；腎衰竭。常規(guī)組男性43 例，女性31 例；年齡48～82 歲，平均（65.39±8.50）歲；睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）31～39 次/h，平均（35.12±3.79）次/h；微覺醒指數(shù)（MAI）18～56 次/h，平均（37.06±3.87）次/h。NPPV 組男性44 例，女性32 例；年齡47～81 歲，平均（64.08±8.18）歲； AHI 32～38 次/h，平均（35.06±3.66）次/h；MAI 17～56 次/h，平均（36.69±3.71）次/h。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

常規(guī)組給予常規(guī)藥物治療：美托洛爾（瑞典AstraZeneca AB 公司，國藥準(zhǔn)字J20100098，規(guī)格：4.75 g）2.375 g/次，1 次/d；卡托普利片（山東新華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37020331，規(guī)格：25 mg）12.5 mg/次，2 次/d；乙酰唑胺片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021144，規(guī)格：0.25 g）0.25 g/次，2 次/d；莫達非尼片（法國Lafon 制藥公司，國藥準(zhǔn)字H2001244567，規(guī)格：100 mg）100 mg/次，1 次/d。同時給予水電解質(zhì)、酸堿平衡糾正、控制飲食；伴有糖尿病患者給予相應(yīng)的降糖治療。NPPV 組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上再給予NPPV 治療，通氣模式采用CPAP，應(yīng)用美國瑞思邁公司的S8 AutoSet Spirit CPAP呼吸機。呼吸頻率12～16 次/min，吸氣壓力0.67～1.76 kPa，壓力滴定在2～6 cmH2O，以95%的睡眠時間中可以消除氣流受限為佳。維持睡眠中血氧飽和度（SaO2）＞90%。保證治療時間＞4 h/d，治療周期為7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效治療7 d 后，心功能指標(biāo)正常，呼吸困難、頭暈、心慌、口干等臨床癥狀消失，夜間睡眠明顯好轉(zhuǎn)，無憋醒情況發(fā)生，鼾聲消失或明顯減少，為顯效；心功能指標(biāo)正常，臨床癥狀有所改善，夜間睡眠憋醒次數(shù)及鼾聲減少，AHI 降低幅度≥50%，為有效；心功能指標(biāo)、夜間睡眠質(zhì)量、臨床癥狀無明顯改善，AHI 降低幅度＜50%，為無效?？傆行?顯效+有效。

1.3.2 左心室功能應(yīng)用GE Vivid E9 多普勒超聲心動圖分析患者治療前、治療7 d 后左室射血分數(shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。

1.3.3 睡眠指標(biāo)記錄患者治療前、治療7 d 后AHI、MAI、Epworth 嗜睡量表（ESS 評分）。ESS 評分包含8 種情況：坐著看書時、看電視時、在公共場所靜坐時、連續(xù)乘車1 h 沒有休息、如果環(huán)境允許午后躺下休息時、坐著與人交談時、午飯（不飲酒）后靜坐時、乘坐出租車遇到交通阻塞停車幾分鐘時，評估患者在以上情況下是否有瞌睡的可能性；采用0～3 級評分法（0=從不打瞌睡，1=輕微瞌睡，2 =中度瞌睡，3 =重度瞌睡），總分24 分，分數(shù)越高嗜睡程度越嚴(yán)重。

1.3.4 血氣指標(biāo)應(yīng)用美國貝克曼GEM3000 血氣分析儀（購自上海涵飛醫(yī)療器械有限公司）檢測治療前、治療7 d 后動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2），并記錄氧減飽和度指數(shù)（ODI）。ODI 為SaO2下降≥4%的次數(shù)。

1.3.5 血清因子抽取患者治療前、治療7 d 后外周靜脈血3～4 mL，2 500～3 000 r/min 離心5 min，取上清液，應(yīng)用OTA-400 全自動生化分析儀（購自沈陽萬泰醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司），采用免疫散射比濁法測定C 反應(yīng)蛋白（CRP）、BNP 水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫測定檢測肌鈣蛋白I（cTnI）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的臨床療效比較

NPPV 組治療總有效率（97.30%）與常規(guī)組（93.24%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.350，P=0.245）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n=74，例（%）]

2.2 兩組的LVEF、LVESD、LVEDD比較

治療前，兩組患者的LVEF、LVESD、LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d 后，兩組患者的LVEF、LVESD、LVEDD 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），NPPV 組LVEF 高于常規(guī)組，LVESD、LVEDD 小于常規(guī)組，兩組治療7 d 后LVEF 較治療前均升高，LVESD、LVEDD 較治療前均減小。見表2。

表2 兩組LVEF、LVESD、LVEDD比較 （n=74，±s）

表2 兩組LVEF、LVESD、LVEDD比較 （n=74，±s）

LVEF/%LVESD/mm LVEDD/mm 組別治療前41.07±5.62 40.43±5.38 0.708 0.480常規(guī)組NPPV組t 值P 值治療7 d后51.83±6.89 55.85±8.27 3.213 0.002 t 值10.41 13.445 P 值0.000 0.000治療前48.68±6.06 49.11±6.02 1.057 0.292治療7 d后44.60±5.67 40.37±5.18 4.738 0.000 t 值4.229 9.467 P 值0.000 0.000治療前61.28±7.83 60.57±7.55 0.799 0.426治療7 d后46.70±5.56 42.46±4.94 4.904 0.000 t 值13.060 17.267 P 值0.000 0.000

2.3 兩組的AHI、MAI、ESS評分比較

治療前，兩組患者的AHI、MAI、ESS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d 后，兩組患者的AHI、MAI、ESS 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），NPPV 組AHI、MAI 少于常規(guī)組，ESS 評分低于常規(guī)組，兩組治療7 d 后AHI、MAI 較治療前減少，ESS 評分較治療前降低。見表3。

表3 兩組AHI、MAI、ESS評分比較 （n=74，±s）

表3 兩組AHI、MAI、ESS評分比較 （n=74，±s）

組別AHI/（次/h）MAI/（次/h）ESS評分治療7 d后5.16±1.57 4.05±1.13 4.936 0.000治療前35.12±3.79 35.06±3.66 0.098 0.922常規(guī)組NPPV組t 值P 值t 值62.824 69.641 P 值0.000 0.000治療前37.06±3.87 36.69±3.71 0.594 0.553治療7 d后6.40±1.77 4.37±1.28 7.995 0.000 t 值61.977 70.842 P 值0.000 0.000治療前15.29±2.66 15.65±2.73 0.812 0.418治療7 d后8.83±1.86 6.30±1.25 9.712 0.000 t 值17.121 26.788 P 值0.000 0.000

2.4 兩組的PaO2、PaCO2、ODI比較

治療前，兩組患者的PaO2、PaCO2、ODI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d 后，兩組患者的PaO2、PaCO2、ODI 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），NPPV 組PaO2高于常規(guī)組，PaCO2低于常規(guī)組，ODI 少于常規(guī)組，兩組治療7 d 后PaO2較治療前升高，PaCO2較治療前降低、ODI 較治療前減少。見表4。

表4 兩組PaO2、PaCO2、ODI比較 （n=74，±s）

表4 兩組PaO2、PaCO2、ODI比較 （n=74，±s）

組別PaO2/（mmHg）ODI/（次/h）治療前53.26±7.49 52.54±7.54 0.583 0.561治療7 d后82.51±9.64 94.29±10.33 7.172 0.000常規(guī)組NPPV組t 值P 值t 值20.611 28.082 P 值0.000 0.000 PaCO2/（mmHg）治療前54.84±7.67 55.03±8.15 0.146 0.884治療7 d后45.39±5.88 40.42±4.50 5.774 0.000 t 值8.411 13.500 P 值0.000 0.000治療前18.23±3.31 18.09±3.27 0.259 0.796治療7 d后4.20±0.53 3.18±0.36 13.695 0.000 t 值36.004 38.988 P 值0.000 0.000

2.5 兩組的BNP、CRP、cTnI比較

治療前，兩組患者的BNP、CRP、cTnI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d 后，兩組患者的BNP、CRP、cTnI 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），NPPV 組BNP、CRP、cTnI 低于常規(guī)組，兩組治療7 d 后BNP、CRP、cTnI 較治療前均降低。見表5。

表5 兩組BNP、CRP、cTnI比較 （n=74，±s）

表5 兩組BNP、CRP、cTnI比較 （n=74，±s）

組別CRP/（ng/mL）BNP/（mg/L）治療前5 153.67±670.39 5 190.88±684.50 0.334 0.739治療7 d后10.54±2.64 6.61±1.71 10.748 0.000治療7 d后263.47±56.61 183.30±37.24 10.178 0.000 t 值62.528 62.839 P 值0.000 0.000治療前47.17±6.04 48.21±6.26 1.028 0.306 t 值47.803 55.145 P 值0.000 0.000常規(guī)組NPPV組t 值P 值cTnI/（ng/mL）治療前0.30±0.13 0.29±0.11 0.505 0.614治療7 d后0.06±0.03 0.04±0.02 4.772 0.000 t 值15.475 19.235 P 值0.000 0.000

3 討論

正常的睡眠-覺醒周期特征包括血壓、心率和心臟事件的晝夜變化，而睡眠呼吸暫停會破壞正常的睡眠-心臟相互作用，其中以心室舒張功能減低最為明顯[7]。OSAHS 引起的慢性間歇性低氧血癥及高碳酸血癥是導(dǎo)致舒張功能不全的主要原因之一。低氧血時細胞三磷酸腺苷（ATP）合成不足，會影響肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子Ca2+復(fù)位延遲及流動[8]。同時氧血供應(yīng)不足引起的高碳酸血癥也能夠延遲Ca2+復(fù)位，并影響肌動蛋白與肌球蛋白結(jié)合形成的復(fù)合體解離，降低心室舒張勢能及心室順應(yīng)性[9]。此外，缺氧后心肌細胞受損，代謝障礙不利于舒張功能，會導(dǎo)致回心血量減少[10]。BOCQUILLON 等[11]研究指出，睡眠呼吸暫停綜合征是心肌功能障礙的危險因素和加重原因。當(dāng)心室負荷增加時，BNP前體會在酶的作用下裂解成BNP 并釋放入血，而入血后的BNP 及其他酶能夠激活CRP、白細胞介素-6 等多種炎癥介質(zhì)活性，從而加重舒張功能障礙[12-13]。本研究中，NPPV 組治療后BNP 水平比常規(guī)組低，證實NPPV 有助于調(diào)節(jié)舒張型心功能不全合并OSAHS 患者血清的BNP 水平，減輕舒張功能障礙程度。

NPPV 目前廣泛用于各種呼吸系統(tǒng)疾病、肺疾病及手術(shù)后等治療中[14]。VARGA 等[15]研究顯示，心律失常與OSAHS 病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而NPPV 治療可降低心律失常、心源性猝死等心臟并發(fā)癥的患病率。MACINTYRE 等[16]研究指出，NPPV可對心臟功能產(chǎn)生保護作用。但臨床關(guān)于NPPV 治療舒張型心功能不全合并OSAHS 的研究還較少。本研究結(jié)果顯示，NPPV 組LVEF、PaO2高于常規(guī)組，LVESD、LVEDD 小于常規(guī)組，ODI、AHI、MAI、PaCO2少于常規(guī)組，ESS 評分低于常規(guī)組，提示NPPV 對改善舒張型心功能不全合并OSAHS 患者左心室功能、血氣指標(biāo)、睡眠質(zhì)量的作用顯著。吳可人等[17]研究顯示，CPAP 能夠改善患者左心室肥厚及左心室功能，這也與本研究結(jié)果相似。分析原因與以下幾點有關(guān)：①NPPV 可通過提高SaO2，降低交感神經(jīng)活性，減少夜間缺血事件發(fā)生，從而減小左心室后負荷，改善舒張功能[18]。②睡眠呼吸暫停時，胸內(nèi)負壓增大，靜脈回流增加，會降低左心室順應(yīng)性、左心室充盈量和心搏出量[19]；而NPPV 可通過增加胸腔內(nèi)壓力，減少靜脈回流，減輕左右心室前負荷，幫助舒張型心功能不全患者減輕心臟負擔(dān)[20-21]。③NPPV 通過穩(wěn)定患者中樞神經(jīng)生理機制及增強患者呼吸驅(qū)動性，可有效提高夜間睡眠質(zhì)量，減少憋醒、打鼾等臨床癥狀[22]。

炎癥反應(yīng)在舒張型心功能不全合并OSAHS 患者的病情發(fā)展中也占有重要的作用，炎癥介質(zhì)釋放過多會直接損傷血管內(nèi)皮功能，降低呼吸系統(tǒng)與心室順應(yīng)性[23]。而缺氧與BNP 釋放入血又會加重炎癥反應(yīng)，從而形成惡性循環(huán)。WANG 等[24]研究認為，NPPV 可通過減少炎癥反應(yīng)等途徑改善阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣患者的心律失常。因此，抑制炎癥反應(yīng)也是減少心肌損傷、改善舒張功能的治療重點。本研究結(jié)果顯示，NPPV 組治療后CRP、cTnI 低于常規(guī)組，證實NPPV 可能抑制炎癥反應(yīng)，減少心肌損傷。分析原因可能與NPPV 改善缺氧和通氣，在始動環(huán)節(jié)阻止了炎癥反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。

綜上所述，NPPV 治療舒張型心功能不全合并OSAHS 效果顯著，能夠改善患者缺氧及左心室功能，提高夜間睡眠質(zhì)量，降低BNP 水平，抑制炎癥反應(yīng)。