韓慧婷，祖涵瑜，陳夢(mèng)莎，黃婭楠，曹 赫，姜興岳

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，山東 濱州256603

遺忘型輕度認(rèn)知障礙（aMCI）又被認(rèn)為是阿爾茨海默癥的早期階段，通常表現(xiàn)為以記憶力減退為主的認(rèn)知功能下降，但其日常生活尚未受到影響。其中10%～15%最終會(huì)轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默癥［1］。在阿爾茨海默癥的前驅(qū)期對(duì)患者做出有效診斷并進(jìn)行臨床干預(yù)至關(guān)重要。aMCI一個(gè)很大的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為腦實(shí)質(zhì)不同程度的萎縮［2］，此前研究多亦局限于該疾病的結(jié)構(gòu)性變化的層面上，但有學(xué)者認(rèn)為在腦萎縮發(fā)生前，部分腦實(shí)質(zhì)早已發(fā)生了分子水平改變［3］。目前，常規(guī)的磁共振成像由于無(wú)法對(duì)分子水平的變化進(jìn)行準(zhǔn)確成像，影響了疾病的早期診斷。既往亦有部分學(xué)者采用PET-CT對(duì)患者進(jìn)行成像［4］，但由于價(jià)格昂貴并且具有輻射性，仍然無(wú)法廣泛應(yīng)用?；谠撗芯勘尘?，本研究采用的一種新興的功能磁共振酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移技術(shù)（APT），其工作原理是基于細(xì)胞內(nèi)可移動(dòng)蛋白和多肽的酰胺質(zhì)子與游離水發(fā)生質(zhì)子交換而產(chǎn)生的信號(hào)。有學(xué)者提出，aMCI和阿爾茨海默癥部分病理生理學(xué)改變一致：即β-淀粉樣蛋白和tau蛋白這兩種主要蛋白的沉積［5］，這使得該技術(shù)運(yùn)用到aMCI患者進(jìn)行分析成像、從而描述相關(guān)腦區(qū)的異常蛋白沉積情況成為可能。既往研究通過(guò)APT技術(shù)研究aMCI患者與健康人群部分腦區(qū)蛋白沉積情況，本研究在前人基礎(chǔ)上，增加新的感興趣區(qū)域，進(jìn)一步研究不同腦感興趣區(qū)域與相關(guān)臨床心理評(píng)分量表的相關(guān)性，以期為臨床醫(yī)生診療提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月～2022年1月在濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的21名aMCI患者作為病例組，其中男性13例，女性8 例，另選取同期21名體檢中心健康體檢者作為對(duì)照組，其中男性11例，女性10例。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：存在記憶力減退的主訴并有足夠的依據(jù)證明記憶力減退；其他認(rèn)知區(qū)域輕度減退或保持正常；正常的日常生活能力無(wú)受損；尚未達(dá)到癡呆程度。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試分?jǐn)?shù)在正常年齡和教育調(diào)整范圍內(nèi)、符合下文本研究受試者排除標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他顱內(nèi)病變?nèi)缒X血管病及部分顱內(nèi)疾病辦法認(rèn)知障礙等；重要臟器疾病如心臟病等；其他可能引起認(rèn)知障礙的疾病如精神類疾病等；嚴(yán)重的視聽及執(zhí)行力障礙等無(wú)法配合部分量表評(píng)估者；幽閉恐懼癥等無(wú)法配合檢查者。

對(duì)42名受試者分別進(jìn)行一系列臨床信息采集，包括姓名、性別、年齡、吸煙史等；由2名神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)其進(jìn)行臨床認(rèn)知評(píng)分量表評(píng)估，涉及的臨床評(píng)分量表包括蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分和臨床癡呆評(píng)定量表等。所有受試者明確研究目的及全過(guò)程并自愿簽訂知情同意書。

病例組男性13例，女性8例，吸煙者12例；對(duì)照組男性11例，女性10例，吸煙者8例，兩組性別及吸煙史的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病例組年齡為66.52±4.84 歲，受教育年限為5.0±1.64 年，MMSE 評(píng)分為23.86±2.03分，MOCA評(píng)分為22.1±2.14分；對(duì)照組年齡為65±3.74歲，受教育年限為5.9±1.48年，MMSE 評(píng)分為27.43±0.75分，MOCA評(píng)分為22.86±0.79分。病例組與對(duì)照組的年齡及受教育程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分病例組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 病例組與對(duì)照組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between case group and control group（n=21,Mean±SD）

1.2 掃描方案

對(duì)兩組受試者行磁共振APT成像檢查，具體操作步驟如下：采用GE 3.0 T 超導(dǎo)型MR（Discovery MR 750 w）掃描儀、8通道頭頸聯(lián)合線圈對(duì)所有受試者進(jìn)行掃描。首先用T1WI、T2WI、T2 FLAIR、DWI 等常規(guī)MRI 序列掃描排除其他顱腦器質(zhì)性病變。根據(jù)T1 FLAIR矢狀位顯示的杏仁核、海馬體區(qū)的最大橫截層面進(jìn)行斜軸位酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像掃描，APT中掃描參數(shù)TR、TE、射頻飽和時(shí)間、脈沖能量、FOV、矩陣、層厚的值分別為3000 ms、7.5 ms、800 ms、2 μT、230 mm×230 mm、115×100、5 mm，每層的成像采集時(shí)間約2.6 min，共有橫斷面掃描圖像104層。

1.3 圖像后處理

對(duì)所獲得的原始圖像進(jìn)行分析評(píng)估，每位受試者約掃3層，除雙側(cè)海馬及杏仁核外，確保掃描層面同時(shí)包括雙側(cè)枕葉白質(zhì)和顳葉白質(zhì)。篩除掉部分不符合要求的圖像。在GE 圖像后處理工作站（vantage Workstation 4.5）上對(duì)APT原始圖像進(jìn)行分析處理。由2名有經(jīng)驗(yàn)的高年資放射科醫(yī)師參照T1加權(quán)像，在APT圖像上選擇雙側(cè)海馬、雙側(cè)杏仁核、雙側(cè)顳枕葉白質(zhì)作為感興趣區(qū)域進(jìn)行勾畫測(cè)量，所有受試者雙側(cè)感興趣區(qū)域的大小基本保持不變（圖1～2）。

圖1 對(duì)照組感興趣區(qū)域Fig.1 Region of interest in control group.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用軟件SPSS26.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)所有受試者年齡、受教育程度、臨床認(rèn)知量表評(píng)分得分及各感興趣區(qū)域APT值首先行正態(tài)檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，如樣本符合正態(tài)分布并且方差齊，則組間比較行t檢驗(yàn)；如符合正態(tài)分布但方差不齊，則組間比較行近似t檢驗(yàn)；如樣本不符合正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)法。臨床認(rèn)知量表評(píng)分得分及MoCA子項(xiàng)目評(píng)分得分與各感興趣區(qū)域APT值的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性檢驗(yàn)或Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 病例組感興趣區(qū)域Fig.2 Region of interest in case group.

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者的各感興趣區(qū)域APT值比較

與對(duì)照組相比，病例組右側(cè)海馬、雙側(cè)杏仁核區(qū)域APT值升高（P＜0.05），左側(cè)海馬區(qū)APT值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），病例組雙側(cè)顳枕葉白質(zhì)的APT值較對(duì)照組升高，但二者之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 病例組與對(duì)照組各感興趣腦區(qū)APT值比較Tab.2 Comparison of APT values in each brain region of interest between the case group and the control group（n=21,Mean±SD）

2.2 不同感興趣區(qū)APT值與MMSE評(píng)分、MoCA及其子項(xiàng)目評(píng)分的相關(guān)性分析

MMSE評(píng)分量表與右側(cè)海馬、左側(cè)杏仁核呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；對(duì)MoCA評(píng)分的各子項(xiàng)目評(píng)分與各腦區(qū)域APT值進(jìn)行比較，aMCI組右側(cè)海馬的APT值與視空間及執(zhí)行功能得分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），左側(cè)杏仁核及雙側(cè)海馬區(qū)域APT值與記憶力分值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，表3、4）。

表3 病例組不同感興趣區(qū)域APT值與臨床評(píng)分量表的相關(guān)性Tab.3 Correlation of APT values in different regions of interest and clinical rating scale in case group

3 討論

阿爾茨海默病是一種發(fā)生于老年群體中的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病特征為漸進(jìn)性。通常表現(xiàn)為3個(gè)階段：臨床前、aMCI和癡呆［6］。其早期階段即為aMCI。既往關(guān)于aMCI 疾病的研究著力于部分生物學(xué)標(biāo)記物如Tau蛋白和β-淀粉樣蛋白等生物因子［7］，但獲取患者生物標(biāo)記物屬于有創(chuàng)檢查，在臨床應(yīng)用并不廣泛。目前關(guān)于aMCI的臨床診斷主要依靠臨床心理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)檢查，近年來(lái)發(fā)展迅速的功能性神經(jīng)影像技術(shù)從分子層面可早期識(shí)別腦功能性改變，本研究所運(yùn)用的磁共振APT技術(shù)［8］通過(guò)將組織中的內(nèi)源性可移動(dòng)細(xì)胞蛋白和多肽中的酰胺質(zhì)子與水分子進(jìn)行交換進(jìn)而產(chǎn)生圖像對(duì)比度，已在腦梗死、腦腫瘤等的運(yùn)用中取得較大進(jìn)展［9］。

既往研究提示兩種蛋白沉積較早發(fā)生在內(nèi)側(cè)顳葉，并且兩種異常蛋白逐漸擴(kuò)散到整個(gè)大腦［10］，此前國(guó)內(nèi)外對(duì)于aMCI患者中的海馬區(qū)的研究屢見不鮮，多提示海馬參與人體記憶、學(xué)習(xí)、情感等神經(jīng)活動(dòng)［11-12］，更有學(xué)者提出，海馬的代謝變化可能早于其體積變化［13］。海馬和杏仁核同屬于邊緣系統(tǒng)，參與人體的認(rèn)知功能［14］，但少有學(xué)者研究aMCI患者中杏仁核的代謝。基于此，本研究選取雙側(cè)海馬，雙側(cè)顳枕葉白質(zhì)、雙側(cè)杏仁核為感興趣區(qū)域。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，病例組雙側(cè)海馬、雙側(cè)杏仁核、雙側(cè)顳枕葉白質(zhì)的APT值均有不同程度的升高，這可通過(guò)部分標(biāo)本研究結(jié)果所提示的aMCI基本病理改變—老年斑（主要由淀粉樣蛋白β沉積引起）、神經(jīng)纖維纏結(jié)（由過(guò)度磷酸化的tau蛋白組成）［15］來(lái)解釋，由于淀粉樣蛋白的沉積，APT信號(hào)強(qiáng)度會(huì)增加。隨著疾病的進(jìn)展，患者出現(xiàn)不同程度的突觸功能障礙、神經(jīng)元丟失，最后導(dǎo)致不可逆的認(rèn)知功能障礙。亦有研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬、雙側(cè)顳枕葉白質(zhì)的APT值較正常對(duì)照組均顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］。但本研究與其不同的是，在所有感興趣區(qū)域中，我們發(fā)現(xiàn)僅雙側(cè)海馬及雙側(cè)杏仁核APT值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們推測(cè)這可能是由于疾病呈漸進(jìn)性發(fā)展，我們納入的受試者尚處于疾病早期階段，部分尚未嚴(yán)重累及到雙側(cè)顳枕葉白質(zhì)區(qū)域。有研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)杏仁核APT值可用于區(qū)分aMCI患者與正常對(duì)照組［17］，我們的研究結(jié)果與其一致。有學(xué)者提出杏仁核區(qū)作為存儲(chǔ)記憶的重要結(jié)構(gòu)，在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要的作用［18］。先前亦有部分研究表明在輕度認(rèn)知障礙及阿爾茨海默癥患者中，包括海馬、杏仁核等在內(nèi)的多種皮質(zhì)下核團(tuán)均出現(xiàn)不同程度的萎縮［19］，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬及杏仁核的形變量與Ab42淀粉樣蛋白的沉積呈正相關(guān)［20-21］?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，我們合理推測(cè)遺忘型輕度認(rèn)知障礙較早累及海馬杏仁核等邊緣系統(tǒng)。

表4 病例組不同感興趣區(qū)APT值與MoCA子項(xiàng)目分?jǐn)?shù)的相關(guān)性Tab.4 Correlations between APT values and MoCA sub-item scores in different regions of interest in case group

此外，我們還采用臨床廣泛應(yīng)用的MMSE 和MoCA兩種臨床心理評(píng)分量表評(píng)估受試者是否存在認(rèn)知功能障礙。國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于兩種量表在認(rèn)知障礙患者可信度分析中發(fā)現(xiàn)，MoCA量表比MMSE量表更符合60歲以上患者M(jìn)CI檢測(cè)的篩查標(biāo)準(zhǔn)［22］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，病例組的MMSE、MoCA得分均降低，其中MOCA評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與以往研究不同的是，本研究還增加了MMSE、MoCA評(píng)分量表及對(duì)MOCA量表其子項(xiàng)目（視空間和執(zhí)行力、抽象力、記憶力、定向力、命名力、注意力、語(yǔ)言能力）與各個(gè)感興趣區(qū)域的APT值的相關(guān)性進(jìn)行了更加細(xì)致的研究，進(jìn)一步挖掘APT技術(shù)在診斷aMCI的臨床應(yīng)用價(jià)值。發(fā)現(xiàn)MMSE評(píng)分得分與右側(cè)海馬、左側(cè)杏仁核APT值呈負(fù)相關(guān)，aMCI組右側(cè)海馬的APT值與視空間及執(zhí)行功能得分呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)杏仁核及雙側(cè)海馬區(qū)APT值與記憶力分值呈負(fù)相關(guān)，這更加說(shuō)明了海馬和杏仁核在遺忘型輕度認(rèn)知障礙疾病中發(fā)揮著重要作用，其分子水平的改變直接影響了部分認(rèn)知功能。

綜上所述，磁共振APT在評(píng)估aMCI患者腦組織病理生理學(xué)變化中可以發(fā)揮一定的作用，這對(duì)于部分認(rèn)知障礙相對(duì)較重或失聰、失明等部分不能順利完成臨床常規(guī)認(rèn)知評(píng)估的患者具有重要意義。但本研究尚存在一定的局限性，如樣本量不夠豐富，掃描所選取的感興趣區(qū)域相對(duì)較少，且掃描時(shí)間等參數(shù)尚需要優(yōu)化，我們將在后續(xù)研究中對(duì)此進(jìn)行改進(jìn)。