丁銳 陳顯建 周婧 李國(guó)倩 李國(guó)春

西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000

偏頭痛（migraine）為反復(fù)發(fā)作的中重度搏動(dòng)性頭痛，是一種單側(cè)發(fā)作或雙側(cè)發(fā)作的慢性、嚴(yán)重和致殘性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并伴有惡心、畏光、畏音等癥狀，常規(guī)體力活動(dòng)后可導(dǎo)致頭痛加重，對(duì)人們的正常學(xué)習(xí)，工作和生活造成嚴(yán)重影響［1］。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，偏頭痛的全球年發(fā)病率為14.7%，在我國(guó)的年發(fā)病率約為9.3%，女性高于男性［2］。目前，預(yù)防性治療偏頭痛的藥物包括非甾體抗炎藥、鈣通道阻滯藥、β受體阻滯藥、抗癲癇藥以及抗抑郁藥等，但上述藥物不良反應(yīng)相對(duì)較大，導(dǎo)致患者治療依從性差，復(fù)發(fā)率較高［3］。因此，對(duì)于現(xiàn)有治療失敗的患者，需要新的、有效的、安全的、可耐受的預(yù)防性治療。近年來(lái)大量研究顯示，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是一種由37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽，血管活性很強(qiáng)［1］，通過(guò)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制，在偏頭痛的中樞和外周病理生理機(jī)制中起關(guān)鍵作用［4，5］。截至2021年3月，已有4種CGRP單克隆抗體被開(kāi)發(fā)用于預(yù)防性的治療偏頭痛，Erenumab作為第一個(gè)完全人源化的單克隆抗體，該藥物選擇性靶向CGRP受體［6］，于2018年5月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于成人偏頭痛的預(yù)防治療。目前Erenumab已經(jīng)獲得CFDA批準(zhǔn)，正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；為此本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究方法，探討Erenumab在成人偏頭痛方面預(yù)防性治療的有效性和安全性，為該藥在我國(guó)的上市及臨床應(yīng)用提供循證數(shù)據(jù)支持。

1 研究方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型。使用Erenumab預(yù)防性治療偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究人群。根據(jù)國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)分類(lèi)第3版（ICHD-3）［7］，有偏頭痛病史（有或無(wú)先兆）時(shí)間≥12個(gè)月，18～65歲年齡患者，種族、性別不限。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)。包括：患者有偏癱性偏頭痛和集叢性偏頭痛史；正在使用1種以上的偏頭痛預(yù)防性藥物；對(duì)2個(gè)以上的偏頭痛預(yù)防藥物沒(méi)有治療反應(yīng)；開(kāi)放性試驗(yàn)；動(dòng)物試驗(yàn)；非RCT；綜述；延伸性研究。

1.1.4 干預(yù)措施。試驗(yàn)組：Erenumab（70mg/月，140mg/月）；對(duì)照組：安慰劑。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo)。主要療效指標(biāo)：①月平均偏頭痛天數(shù)較基線的變化（MMD）；②月平均偏頭痛天數(shù)較基線減少≥50%的患者例數(shù)（MMD 50）；③月平均急性偏頭痛特異性用藥天數(shù)較基線的變化（MSMD）；次要結(jié)局指標(biāo)，偏頭痛物理功能影響日記（MPFID）評(píng)分；④對(duì)日?；顒?dòng)的影響（MPFID-EA）；⑤對(duì)身體的影響（MPFIDPI）；⑥對(duì)日常活動(dòng)的總體影響（MPFID-OIEA）；⑦頭痛影響測(cè)試（HIT-6）。安全性指標(biāo)：（1）總不良反應(yīng)發(fā)生率；因不良反應(yīng)終止率；（2）嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率；（3）鼻咽炎發(fā)生率；（4）上呼吸道感染發(fā)生率；（5）注射部位疼痛發(fā)生率；（6）疲勞發(fā)生率等。

1.2 檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Cochrane Library、Web of Science（SCI）等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為該數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年3月。英文檢索詞：Erenumab，AMG334，monoclonalcalcitoningenerelated peptide antibodies，CGRPreceptor inhibitor，migraine。中文檢索詞：Erenumab，AMG 334，CGRP單克隆抗體，偏頭痛。

1.3 篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù) 根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，進(jìn)行文獻(xiàn)初步篩選，對(duì)符合的文獻(xiàn)再次詳細(xì)閱讀并確定是否納入，如遇分歧則通過(guò)交叉核對(duì)并商討或通過(guò)第三名研究員決定。提取數(shù)據(jù)包括：基本特征（第一作者，發(fā)表年限，病例數(shù)，患者年齡），研究基線特征、干預(yù)措施、治療療程、每月偏頭痛發(fā)作時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，并采用改良的Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法、盲評(píng)結(jié)果、選擇性報(bào)道和數(shù)據(jù)完整性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本文數(shù)據(jù)通過(guò)Rev Man5.1與Stata 12.0軟件進(jìn)行分析。采用均數(shù)差（MD）作為連續(xù)性變量的效應(yīng)指標(biāo)，比值比（OR）作為二分類(lèi)變量采用的效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)值均采用95%可信區(qū)間（95%CI）表示。對(duì)納入的研究使用卡方檢驗(yàn)對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2<50%，則提示各研究間異質(zhì)性不顯著，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；反之，則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；同時(shí)，文章還繪制倒漏斗圖并采用Egger檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)456篇，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后排除文獻(xiàn)435篇，進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文，排除包括開(kāi)放性研究以及延長(zhǎng)性試驗(yàn)共15篇，最終納入文獻(xiàn)6篇［8-13］，共計(jì)3 079例患者，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，納入Meta分析所有研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入Meta分析所有研究的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本課題納入的6項(xiàng)研究均為隨機(jī)、雙盲、多中心的RCT［8-13］，納入各研究的詳細(xì)評(píng)價(jià)見(jiàn)表2、圖2和圖3。

圖2 各項(xiàng)研究偏移風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 各項(xiàng)研究偏移風(fēng)險(xiǎn)圖

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MMD。6項(xiàng)研究［8-13］（3 079位患者）均報(bào)道了Erenumab與安慰劑比較的MMD，各研究間異質(zhì)性較?。≒=0.08，I2=42%），通過(guò)固定效應(yīng)模型分析顯示，試驗(yàn)組減少M(fèi)MD與安慰劑組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.68，95%CI（-1.92，-1.44），P<0.00001］；按照試驗(yàn)組給藥劑量不同對(duì)比安慰劑組進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：①70mg劑量組減少M(fèi)MD顯著多于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.53，95%CI（-1.84，-1.21），P<0.00001］；②140mg劑量組減少M(fèi)MD顯著多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.91，95%CI（-2.30，-1.53），P<0.00001］。見(jiàn)圖4。

圖4 Erenumab與安慰劑比較月平均偏頭痛天數(shù)較基數(shù)變化（MMD）的森林圖

2.3.2 MMD 50。6項(xiàng)研究［8-13］（3079位患者）均報(bào)道了Erenumab與安慰劑比較的MMD 50，結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較?。≒=0.07，I2=45%），通過(guò)固定效應(yīng)模型分析，試驗(yàn)組的MMD 50顯著高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.32，95%CI（2.01，2.68），P<0.00001］；按照試驗(yàn)組給藥劑量不同對(duì)比安慰劑組進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：①70mg劑量組減少M(fèi)MD 50顯著多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.07，95%CI（1.72，2.49），P<0.00001］；②140mg劑量組減少M(fèi)MD 50顯著多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.75，95%CI（2.19，3.45），P<0.00001］。見(jiàn)圖5。

圖5 Erenumab與安慰劑比較月平均偏頭痛天數(shù)較基數(shù)減少≥50%的患者比例（MMD 50）的森林圖

2.3.3 MSMD。5項(xiàng)研究［8-11，13］（2 822位患者）報(bào)道了Erenumab與安慰劑比較的MSMD，各研究間有顯著的異質(zhì)性（P<0.00001，I2=88%），通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，試驗(yàn)組減少M(fèi)SMD顯著多于安慰劑組［MD=-1.59，95%CI（-2.03，-1.14），P<0.00001］；按照試驗(yàn)組給藥劑量不同對(duì)比安慰劑組進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：①70mg劑量組減少M(fèi)SMD顯著多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.29，95%CI（-1.88，-0.70），P<0.00001］；②140mg劑量組減少M(fèi)SMD顯著多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.88，95%CI（-2.39，-1.36），P<0.00001］。見(jiàn)圖6。

圖6 Erenumab與安慰劑比較月均急性偏頭痛特定用藥天數(shù)較基線變化（MSMD）的森林圖

2.3.4 其余指標(biāo)。其余療效指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 其余療效指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.3.5 安全性評(píng)價(jià)。6項(xiàng)研究［8-13］（3 079位患者）均報(bào)道了Erenumab與安慰劑總不良反應(yīng)發(fā)生率的比較結(jié)果，各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性（P=0.16，I2=32%），通過(guò)固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，Erenumab組與安慰劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.95，95%CI（0.83，1.08），P=0.39］。

2.3.6 其余安全性指標(biāo)。其余安全性指標(biāo)的Meta分析見(jiàn)表4。

表4 其余安全性指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚分析 以結(jié)局指標(biāo)MMD 50和總不良反應(yīng)率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖7（A、B），可見(jiàn)圖中各點(diǎn)基本呈對(duì)稱(chēng)分布在倒漏斗圖范圍內(nèi)。通過(guò)Stata中的Egger檢驗(yàn)對(duì)Erenumab與安慰劑比較的結(jié)局指標(biāo)MMD 50以及總不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，結(jié)果提示：MMD 50的Egger檢驗(yàn)P=0.963，總不良反應(yīng)發(fā)生率的Egger檢驗(yàn)P=0.635，再次說(shuō)明納入的研究存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性較低。

圖7 MMD 50（A）和不良反應(yīng)發(fā)生率（B）的倒漏斗圖

3 討論

CGRP作為一種具有37個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽，已被證實(shí)是一種在偏頭痛發(fā)作中釋放的重要神經(jīng)遞質(zhì)［1，4］，是目前國(guó)際上研究偏頭痛的預(yù)防和治療的重要靶點(diǎn)。目前偏頭痛的病理生理機(jī)制包括血管源性學(xué)說(shuō)和神經(jīng)學(xué)說(shuō)及遺傳學(xué)說(shuō)；三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)認(rèn)為，三叉神經(jīng)系統(tǒng)在偏頭痛發(fā)作時(shí)，激活并釋放血管活性神經(jīng)肽，尤其是CGRP，它能引起硬腦膜和顱外的血管舒張以及神經(jīng)源性炎癥，從而引起典型的搏動(dòng)性偏頭痛［4，14］。CGRP受體被激活后，通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶途徑使得環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度增加，激活環(huán)化核苷酸調(diào)控通道，引起興奮性升高，興奮閾值降低，進(jìn)而產(chǎn)生動(dòng)作電位，產(chǎn)生痛覺(jué)［15］。抑制過(guò)量CGRP信號(hào)對(duì)預(yù)防偏頭痛發(fā)作至關(guān)重要，Erenumab通過(guò)靶向拮抗CGRP受體，抑制過(guò)量CGRP釋放，減少胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶的增加，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而起到預(yù)防偏頭痛發(fā)作的作用［5］。

本研究對(duì)Erenumab預(yù)防性治療偏頭痛的療效和安全性進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：療效方面，與安慰劑相比，Erenumab在MMD、MMD 50、MSMD、MPFID-EA、MPFID-PI、MPFID-OIEA、HIT-6等方面均顯著優(yōu)于安慰劑（P<0.05）。

安全性方面：從嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、總不良反應(yīng)發(fā)生率以及因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)方面看，Erenumab組和安慰劑組之間并沒(méi)有顯著差異。不良反應(yīng)輕微，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括鼻咽炎，注射部位疼痛，上呼吸道感染，便秘，疲勞，偏頭痛等，且都易耐受。

依從性方面：Erenumab的規(guī)格為每支70mg/mL，預(yù)填充式注射器，推薦給藥方案為每月皮下注射70mg（1支）或者一次性注射140mg（2支）作為預(yù)防。患者可自行采用自動(dòng)注射器給藥，極大地提高了患者的依從性。Lipton［16］等對(duì)Erenumab做了成本效益-分析，反映出該藥的高昂治療費(fèi)用，可能對(duì)患者依從性有較大影響。

本研究共納入6項(xiàng)RCT研究（共計(jì)3 079例患者），均為隨機(jī)、雙盲、多中心的高質(zhì)量研究，Jadad評(píng)分均為7分，但是，本研究還是存在一定的局限性：（1）納入的研究數(shù)量有限，尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，樣本量更大的RCT對(duì)其療效和安全性作更加全面的研究；（2）由于文獻(xiàn)限制，尚未對(duì)偏頭痛作分型分析，加之限定了語(yǔ)種，由于條件限制，尚未對(duì)日文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索；（3）6項(xiàng)研究均是與安慰劑作對(duì)比研究，尚需要陽(yáng)性對(duì)照藥物對(duì)其療效做更全面的對(duì)比研究；（4）隨訪周期較短，需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格，大樣本，多中心的研究對(duì)其療效安全性做更全面的評(píng)價(jià)。

綜上所述，Erenumab在預(yù)防治療成人偏頭痛方面顯著優(yōu)于安慰劑組，且不良反應(yīng)輕微可耐受，對(duì)于應(yīng)用傳統(tǒng)藥物治療無(wú)效的患者來(lái)說(shuō)，Erenumab可能會(huì)成為預(yù)防和治療偏頭痛的新的選擇。