燕江雪 曹囡囡 丁霞 倪倩

【摘要】Toll樣受體9（TLR9）是TLR家族中的一員，在機(jī)體天然免疫和適應(yīng)性免疫活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TLR9與哮喘、肺癌、肺炎等多種常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病有密切關(guān)聯(lián)，影響疾病的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后。該文結(jié)合近年相關(guān)研究，綜述TLR9在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用及其相關(guān)機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】Toll樣受體9;哮喘;肺癌;肺炎

【Abstract】Toll-like receptor 9（TLR9）is a member of the TLR family， which plays a key role in the activation of innate and adaptive immunity. TLR9 is closely associated with various common respiratory diseases， such as asthma， lung cancer and pneumonia， and affects clinical outcome and prognosis. In this article， the roles and related mechanisms of TLR9 in respiratory diseases were reviewed based on relevant studies in recent years.

【Key words】Toll-like receptor 9; Asthma; Lung cancer; Pneumonia

Toll樣受體（TLR）是一類模式識(shí)別受體，與配體結(jié)合后，啟動(dòng)胞內(nèi)免疫信號(hào)蛋白的級(jí)聯(lián)反應(yīng)、激活免疫應(yīng)答信號(hào)通路，在激活宿主天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)、增強(qiáng)免疫防御的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。人類TLR共包含10個(gè)功能性受體（TLR1～TLR10），TLR9可在識(shí)別配體未甲基化的CpG二核苷酸后，啟動(dòng)下游免疫信號(hào)通路，激活免疫反應(yīng)，從而在呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用[1-4]。本文就TLR9在呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)疾病中的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

一、TLR9

1. TLR9在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸途徑及信號(hào)通路

TLR9位于靜息細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，需要內(nèi)體穿梭以啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。不協(xié)調(diào)的93同系物B1（UNC93B1）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白，可調(diào)控TLR9包裝為外殼蛋白復(fù)合物Ⅱ（COPⅡ）囊泡，從而使TLR9轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體。靜息狀態(tài)下，TLR9與UNC93B1共同定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，TLR9通過(guò)COPⅡ囊泡，沿分泌途徑到達(dá)高爾基體、質(zhì)膜;而TLR9可與質(zhì)膜上的激活蛋白2（AP-2）以網(wǎng)格蛋白依賴的方式內(nèi)吞進(jìn)入內(nèi)體溶酶體系統(tǒng)，在內(nèi)體酸化后，組織蛋白酶和肽鏈內(nèi)切酶水解TLR9。同時(shí)，TLR9的配體CpG也以網(wǎng)格蛋白依賴的方式內(nèi)吞后進(jìn)入內(nèi)體溶酶體系統(tǒng)。當(dāng)TLR9及其配體進(jìn)入內(nèi)體溶酶體系統(tǒng)后，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。

TLR9信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路募集的參與分子取決于細(xì)胞類型。在巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）和經(jīng)典DC中，活化的TLR9通過(guò)募集髓樣分化因子88（MyD88），激活I(lǐng)L-1受體相關(guān)激酶4（IRAK 4）、IRAK1和IRAK2等信號(hào)分子，繼而激活核因子-κB（NF-κB）的信號(hào)通路，合成促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-12等[1， 5]。但在pDC上，TLR9主要啟動(dòng)Ⅰ型IFN（IFN-Ⅰ）合成途徑，MyD88通過(guò)引導(dǎo)IFN調(diào)節(jié)因子7（IRF7）向細(xì)胞核易位，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞合成IFN-I[2- 3， 5]。

2. TLR9的配體

未甲基化的CpG二核苷酸是TLR9的配體，存在于天然的細(xì)菌、病毒及線粒體的DNA中。未甲基化的CpG二核苷酸激活TLR9及下游信號(hào)，可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的1型輔助性T淋巴細(xì)胞（Th1）為主的免疫反應(yīng)。Th1產(chǎn)生細(xì)胞因子如IFN-γ、 IL-12等，繼續(xù)活化自然殺傷（NK）細(xì)胞、增強(qiáng)CD8+T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。同時(shí)，這一級(jí)聯(lián)免疫反應(yīng)可抑制Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，減少細(xì)胞因子如IL-4、IL-5等的生成[6-7]。CpG寡脫氧核苷酸（CpG ODN）是人工合成的含有非甲基化CpG的ODN，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CpG ODN可通過(guò)TLR9/MyD88信號(hào)通路促進(jìn)IL-10等產(chǎn)生，從而抑制過(guò)敏性氣道炎癥反應(yīng)。因此，TLR9的配體可作為變應(yīng)性哮喘中病理性Th2免疫應(yīng)答反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑[6]。另外，CpG ODN聯(lián)合免疫靶點(diǎn)阻斷療法已用于腫瘤免疫治療的研究[8]。

二、TLR9與呼吸系統(tǒng)疾病

研究表明，TLR9與多種呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、肺癌和肺炎等疾病發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)，并影響疾病的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后[2， 6， 8-9]。

1. TLR9與哮喘

哮喘是慢性氣道免疫炎癥性疾病，其病理機(jī)制主要為：Th2生成的細(xì)胞因子（如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13）增多，Th1生成的細(xì)胞因子（IL-2）減少，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IgE增多，募集肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，促進(jìn)哮喘的氣道炎癥[10-11]。

TLR9/IL-2軸通過(guò)抑制IL-17A的過(guò)度生成而加重哮喘。IL-2是Th17生成IL-17A的負(fù)調(diào)控因子。在屋塵螨誘導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘動(dòng)物模型中，TLR9缺失小鼠與野生型（WT）小鼠相比，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少，氣道高反應(yīng)性降低;同時(shí)Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生受到抑制，Th1生成的IL-2減少，導(dǎo)致Th17生成的IL-17A增多，而過(guò)量的IL-17A可抑制過(guò)敏性氣道炎癥反應(yīng)，提示TLR9/IL-2軸通過(guò)抑制IL-17A的過(guò)量產(chǎn)生，從而促進(jìn)氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥。另外，NaR9是TLR9抑制抗體，可以抑制屋塵螨誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性和Th2型炎癥反應(yīng);使用NaR9阻斷TLR9，IL-17A的生成增多，這與TLR9缺失小鼠表現(xiàn)類似，結(jié)合以上研究結(jié)果，證明在屋塵螨誘導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘中，NaR9通過(guò)抑制TLR9/IL-2軸，促進(jìn)IL-17A的過(guò)量生成，從而抑制過(guò)敏性哮喘的炎癥反應(yīng)[12]。

c-Jun氨基末端激酶（JNK）/TLR9信號(hào)通路通過(guò)抑制褪黑素生物合成，介導(dǎo)過(guò)敏性氣道炎癥。SP600125是JNK的特異性抑制劑，可減輕卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的WT小鼠過(guò)敏性氣道炎癥。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，由OVA誘導(dǎo)構(gòu)建的過(guò)敏性氣道疾病動(dòng)物模型中，TLR9和磷酸化JNK的表達(dá)水平明顯升高。TLR9缺失可有效抑制氣道炎癥，使肺部炎癥細(xì)胞的募集和黏液分泌明顯減少，血清中特異性的IgE表達(dá)水平降低，支氣管肺泡灌洗液內(nèi)的炎癥因子，如IL-4、IL-13及IFN-γ表達(dá)水平明顯減少。TLR9缺失對(duì)JNK的磷酸化表達(dá)水平?jīng)]有影響，但通過(guò)SP600125抑制JNK后TLR9的表達(dá)水平明顯降低，提示JNK作為TLR9信號(hào)通路的上游分子，參與誘導(dǎo)過(guò)敏性氣道炎癥[13]。褪黑素屬于胺類激素，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，由色氨酸合成，其合成途徑涉及2種關(guān)鍵酶，分別是N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶和羥基吲哚-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶（HIOMT）。研究表明，哮喘患者的唾液或血清褪黑素表達(dá)水平明顯低于健康對(duì)照組，外源性和內(nèi)源性褪黑素均可抑制氣道炎癥。當(dāng)OVA刺激小鼠后，肺組織中HIOMT蛋白表達(dá)減少，在支氣管肺泡灌洗液和血清中，褪黑素的表達(dá)水平降低;但在TLR9缺失后，這種作用消除。SP600125升高了OVA誘導(dǎo)小鼠模型中HIOMT蛋白表達(dá)和褪黑素表達(dá)水平，但這種影響在TLR9缺失后消除。以上結(jié)果表明OVA刺激可激活JNK/TLR9信號(hào)通路，該信號(hào)通路可作為負(fù)信號(hào)調(diào)節(jié)HIOMT蛋白的表達(dá)和褪黑素的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)過(guò)敏性氣道炎癥反應(yīng)[13-14]。也有研究報(bào)道，MyD88缺失小鼠在OVA誘導(dǎo)下產(chǎn)生氣道炎癥，提示OVA通過(guò)激活非MyD88依賴性的TLR9信號(hào)通路，導(dǎo)致氣道炎癥[13]。

但在多種OVA誘導(dǎo)的過(guò)敏性疾病的動(dòng)物模型中，CpG ODN可抑制過(guò)敏性氣道炎癥反應(yīng)，這是由于純化的CpG ODN可通過(guò)TLR9/MyD88信號(hào)通路，促進(jìn)IL-10等產(chǎn)生，從而改善氣道炎癥[14-15]。目前TLR9作為過(guò)敏性氣道疾病新的治療靶點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議，因此需要更多的研究進(jìn)一步探索TLR9在哮喘等過(guò)敏性疾病中的機(jī)制。

2. TLR9與肺癌

肺癌是人體常見(jiàn)腫瘤之一。炎癥是腫瘤的標(biāo)志性反應(yīng)之一，在腫瘤微環(huán)境中存在的TLR在識(shí)別特異性配體后激活，并誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)。TLR就像一把雙刃劍，一方面識(shí)別腫瘤特異性抗原并激活天然免疫反應(yīng)，另一方面通過(guò)誘導(dǎo)持續(xù)的適應(yīng)性反應(yīng)來(lái)促進(jìn)潛伏的慢性炎癥，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。目前已發(fā)現(xiàn)TLR9在肺癌進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，但其相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[2]。

有研究者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肺腺癌細(xì)胞中激活的TLR9可誘導(dǎo)神經(jīng)酰胺酶活化，導(dǎo)致1磷酸鞘氨醇（S1P）形成甚至過(guò)表達(dá)，從而介導(dǎo)NF-κB通路釋放TNF-α等，表明TLR9/S1P軸依賴性的炎癥信號(hào)通路通過(guò)誘導(dǎo)有利于S1P的神經(jīng)酰胺/S1P的失衡，在炎性呼吸疾病的惡化中發(fā)揮重要作用[16]。

程序性死亡受體1（PD-1）及其配體作為靶點(diǎn)的免疫療法，是臨床上針對(duì)非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤的一個(gè)重要的治療方案。但當(dāng)抗PD-1抗體單獨(dú)用于治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，僅對(duì)約20%患者有效，這表明需要進(jìn)一步聯(lián)合治療[9， 17]。Perry等[4]在肺腺癌和肺鱗癌的小鼠原位癌轉(zhuǎn)移模型中，以非潤(rùn)濕模板粒子復(fù)制技術(shù)生產(chǎn)的納米顆粒作為載體，經(jīng)口氣管滴注，將CpG遞送到小鼠肺臟中，明顯促進(jìn)了腫瘤的消退，并限制了與可溶性CpG相關(guān)的全身毒性反應(yīng)，證明局部CpG可以協(xié)調(diào)天然免疫和獲得性免疫反應(yīng)的活化，加強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究表明，吸入霧化TLR9激動(dòng)劑聯(lián)合抗PD-1治療可增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)肺內(nèi)、肺外腫瘤的殺傷作用，這與腫瘤微環(huán)境中功能性效應(yīng)CD8+T淋巴細(xì)胞的增多有關(guān)[9]。IMO-2055是一種CpG ODN，屬于TLR9激動(dòng)劑，目前已在Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)中證實(shí)其可聯(lián)合靶向免疫藥物治療肺癌。一項(xiàng)晚期非小細(xì)胞肺癌的I期臨床試驗(yàn)證明，IMO-2055與厄洛替尼和貝伐珠單抗聯(lián)合治療具有良好的耐受性和抗腫瘤活性[8]。以上研究提示，TLR9能否成為肺癌免疫治療的新靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步的探索研究。

3. TLR9與肺炎

3.1 TLR9與非感染性肺炎

TLR9可加重矽肺小鼠的肺部炎癥和纖維化的程度。在矽肺動(dòng)物模型中，WT小鼠暴露于二氧化硅（SiO2）顆粒后出現(xiàn)肺部炎癥、形成肉芽腫和纖維化。暴露于SiO2顆粒的TLR9缺失小鼠的肺部炎癥和纖維化程度相對(duì)較低，且肺功能得到改善。接觸SiO2顆粒會(huì)導(dǎo)致線粒體損傷、DNA釋放和線粒體自噬，釋放的游離線粒體DNA （mtDNA）可激活TLR9，進(jìn)而加重肺部炎癥反應(yīng)。以上證據(jù)表明，TLR9與矽肺的疾病進(jìn)展密切相關(guān)[18]。

游離mtDNA是線粒體損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的主要成分，在病理狀態(tài)下釋放增加，并參與各種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。游離mtDNA含有大量未甲基化的CpG二核苷酸，通過(guò)TLR9激發(fā)促炎信號(hào)，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[7， 19]。

紅細(xì)胞內(nèi)的TLR9可清除游離mtDNA，從而減輕肺損傷[19]。Hotz等[19]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞可表達(dá)TLR9，DNA與紅細(xì)胞的結(jié)合是由TLR9介導(dǎo)的，紅細(xì)胞可從循環(huán)中清除CpG-DNA，紅細(xì)胞的DNA清除功能缺陷可增強(qiáng)CpG-DNA介導(dǎo)的肺損傷，表明紅細(xì)胞上TLR9介導(dǎo)的游離mtDNA清除對(duì)減輕肺損傷是必要的。

3.2 TLR9與感染性肺炎

TLR9可增強(qiáng)流行性感冒（流感）患者繼發(fā)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的易感性。流感病毒屬于單鏈RNA病毒。人流感病毒分為甲型、乙型及丙型。流感可引起季節(jié)性流行，并可繼發(fā)細(xì)菌性肺炎，如肺炎鏈球菌肺炎和金黃色葡萄球菌肺炎，增加流感患者的病死率[20-21]。流感病毒感染可誘導(dǎo)IFN-Ⅰ介導(dǎo)的免疫信號(hào)，抑制中性粒細(xì)胞的募集及IL-17的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致宿主繼發(fā)細(xì)菌感染的易感性增加。在流感病毒感染繼發(fā)細(xì)菌感染后，機(jī)體代償性募集中性粒細(xì)胞，提高宿主對(duì)細(xì)菌感染的抵抗力[20]。甲型流感病毒（IAV）感染可增加人單核細(xì)胞和DC中TLR9的表達(dá)水平。與WT小鼠相比，TLR9缺失小鼠對(duì)IAV或MRSA感染的易感性未見(jiàn)差異;但在IAV繼發(fā)MRSA感染后，TLR9缺失小鼠存活率提高，肺部細(xì)菌清除能力增強(qiáng)，而病毒載量未見(jiàn)差異。另外，在IAV繼發(fā)肺炎鏈球菌感染后，細(xì)菌清除作用沒(méi)有改善。以上結(jié)果表明，TLR9可增強(qiáng)流感繼發(fā)MRSA的易感性，但對(duì)繼發(fā)性肺炎鏈球菌肺炎的易感性無(wú)影響[20-21]。

在鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的小鼠模型中，TLR9缺失小鼠的肺部細(xì)菌負(fù)荷明顯增加，肺外細(xì)菌播散增多，肺損傷加重，證明TLR9介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)于宿主防御鮑曼不動(dòng)桿菌具有重要意義[22]。在肺炎克雷伯菌和肺炎鏈球菌感染的動(dòng)物模型中，TLR9缺失小鼠的病死率升高，細(xì)菌負(fù)荷增多[23-24]。與WT小鼠相比，TLR9缺失小鼠更易感染隱球菌，且IFN-γ和IL-17的生成減少，感染后的肺損傷加重，病死率升高，證明在宿主抵御隱球菌感染的過(guò)程中TLR9發(fā)揮了重要作用[25]。以上研究均表明，TLR9與肺部炎癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但TLR9能否作為治療靶點(diǎn)尚不能下定論，還需要更深入的研究探討。

三、結(jié) 論

TLR9在免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞的內(nèi)體膜上均有大量表達(dá)，其與配體結(jié)合活化后，通過(guò)激活天然和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，在哮喘、肺癌和肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。TLR9的配體有可能是預(yù)防及治療呼吸系統(tǒng)上述疾病的潛在治療靶點(diǎn)[1-2， 6， 8]。目前需要更多的研究來(lái)深入了解TLR9與呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)致病機(jī)制，為呼吸系統(tǒng)疾病的治療開(kāi)拓新思路。

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（收稿日期：2022-01-26）

（本文編輯：林燕薇）