張麗麗 胡 銘 鄒慧敏 馮勛剛 郝延磊

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 ，濟(jì)寧 272029)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是一種復(fù)雜的、具有高死亡率和致殘率的疾病[1]。越來越多的證據(jù)表明，腦卒中相關(guān)的免疫抑制和炎癥反應(yīng)影響缺血性卒中、腦出血、SAH等疾病的預(yù)后[2]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)是指絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)除以絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，與顱內(nèi)出血和腦梗死患者預(yù)后相關(guān)[3-4]，但目前NLR能否預(yù)測(cè)aSAH的預(yù)后，目前國(guó)內(nèi)外鮮見文獻(xiàn)報(bào)道。本研究回顧性分析了413例aSAH患者的臨床資料，旨在分析外周血NLR對(duì)aSAH患者臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)選取2015年1 月—2019年12月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科診治的aSAH 患者413例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)所有患者均行CTA、MRA或數(shù)字減影血管造影(DSA)確診；2)入院后72h內(nèi)均明確診斷且為首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn):1)年齡<18周歲；2)入院后48h內(nèi)死亡者；3)合并重要器官功能障礙者；4)入組前6個(gè)月發(fā)生心腦血管疾病者；5)入院前確診有感染、炎癥、惡性腫瘤，以及近1個(gè)月內(nèi)接受過手術(shù)或免疫抑制劑治療；6)沒有有效隨訪3個(gè)月的患者在進(jìn)一步分析時(shí)排除。本研究經(jīng)濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬簽署知情同意書。患者出院3月后采用門診或電話隨訪的方式由獲得卒中結(jié)果評(píng)估認(rèn)證的醫(yī)生進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，根據(jù)改良Rankin(modified Rankin Scale,mRS)評(píng)定結(jié)果[5]，將患者分為預(yù)后良好組(0～2分)和預(yù)后不良組(3～6分)。

1.2 方法

回顧性分析所有患者的臨床資料，記錄患者一般資料，包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史[6]、既往腦卒中史、mRS評(píng)分、吸煙(連續(xù)吸煙≥1年且≥1支/d者)、飲酒(持續(xù)飲酒時(shí)間≥1年且攝入量≥50g/d者)情況，并評(píng)定Hunt-Hess分級(jí)；收集所有患者的影像學(xué)檢查資料，記錄動(dòng)脈瘤位置、數(shù)目、改良Fisher分級(jí)，采用經(jīng)顱多普勒超聲或DSA評(píng)估由血管痙攣引起的新發(fā)梗死[7]，有無腦積水、腦血管痙攣及再出血情況；記錄所有患者入院后血常規(guī)檢查指標(biāo)，采用法國(guó)ABX全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算外周血NLR，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；記錄所有患者手術(shù)方式(手術(shù)夾閉或介入栓塞術(shù))。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 影響aSAH預(yù)后的單因素分析

兩組患者入住ICU、Hunt-Hess分級(jí)4-5級(jí)者、改良Fisher分級(jí)3-4級(jí)者、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、單核細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血NLR、活化部分凝血活酶時(shí)間、肺炎、谷丙轉(zhuǎn)氨酶，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 影響aSAH預(yù)后的多因素logistic回歸分析

將臨床資料比較中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，將預(yù)后良好組、預(yù)后不良組作為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，Hunt-Hess分級(jí)4-5級(jí)者、入住ICU、NLR是SAH預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表1 影響aSAH預(yù)后的單因素分析

表2 影響aSAH預(yù)后的logistic多因素回歸分析

3 討論

近年來，神經(jīng)炎癥已經(jīng)成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是腦血管病的一個(gè)新興課題[8]。越來越多證據(jù)表明炎癥是影響aSAH后腦損傷的關(guān)鍵因素。NLR整合白細(xì)胞的兩種亞型，被認(rèn)為是穩(wěn)定有效的炎癥標(biāo)志物，可綜合反映炎癥狀態(tài)[9]。臨床研究證實(shí)，NLR與動(dòng)脈硬化和腦血管病(如腦梗死、腦出血、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等)的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[10]。有研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中NLR≥3.20，院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)可增加2.55倍[11]。NLR≥4.58是腦出血患者3個(gè)月預(yù)后不良的最佳預(yù)測(cè)值[12]。但外周血NLR對(duì)aSAH預(yù)后影響的研究較少。

NLR升高主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，從而導(dǎo)致免疫抑制和過度的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞可釋放出大量炎性介質(zhì)參與全身炎癥反應(yīng)和病理性神經(jīng)損傷，從而導(dǎo)致腦水腫、血腦屏障破壞和繼發(fā)性腦損傷[13]。淋巴細(xì)胞是決定神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵白細(xì)胞亞群[14]，在腦卒中發(fā)生后的外周免疫系統(tǒng)和神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用。目前基礎(chǔ)研究證實(shí)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成與破裂過程中至關(guān)重要，尤其是中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9,可促使細(xì)胞外基質(zhì)重塑降解，內(nèi)彈力膜破壞，最終導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成與破裂。NLR是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，被認(rèn)為是反映全身炎癥反應(yīng)的有效指標(biāo)，高NLR值提示較重的全身炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)增強(qiáng)可使白細(xì)胞亞群增多、激活，釋放更多促炎因子促使中性粒細(xì)胞招募增多和凋亡減少。研究認(rèn)為，炎癥反應(yīng)不僅與SAH后繼發(fā)性腦損傷有關(guān)，還是出血性腦損傷的重要機(jī)制[15]。腦卒中后感染，可引起體溫升高，增加腦代謝，導(dǎo)致酸中毒和缺氧等[12]，影響患者預(yù)后。本文回顧性分析結(jié)果顯示，較高的NLR與3個(gè)月后更高的mRS評(píng)分有關(guān)，反映預(yù)后不良，與既往研究結(jié)果一致[2]。因此，可將NLR用于評(píng)估aSAH預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，在臨床工作中積極查找并干預(yù)導(dǎo)致NLR增高的因素。

aSAH診斷成立后,須對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行客觀、科學(xué)和全面的評(píng)估，是制定個(gè)體化治療措施的基礎(chǔ)，也是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。NLR是反映機(jī)體免疫反應(yīng)的可靠的全身炎癥綜合指標(biāo)和動(dòng)態(tài)指標(biāo)。而且能反映出疾病的超急性期炎癥反應(yīng)，并綜合繼發(fā)性腦損傷的可能性和卒中后并發(fā)癥的易感性。

NLR可從臨床上最常用的血液常規(guī)檢驗(yàn)中獲取。與傳統(tǒng)的評(píng)估aSAH預(yù)后的標(biāo)志物相比，NLR具有廉價(jià)、快捷、客觀的優(yōu)勢(shì)，在各級(jí)醫(yī)院均適合開展。因此，我們建議在aSAH診療過程中引入NLR這一指標(biāo)，為簡(jiǎn)便、快捷評(píng)估aSAH的預(yù)后做一臨床指導(dǎo)。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。