王 鑫 綜述 陳 敏 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院；濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，濟(jì)寧 272013)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙與行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[1]。65歲以上的人群中，患AD風(fēng)險(xiǎn)已增至10%；85歲以上的人群中，接近50%[2]。AD主要神經(jīng)病理學(xué)特征是由于β-淀粉樣蛋白(Aβ)的過(guò)度分泌或清除障礙以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的沉積而導(dǎo)致老年斑內(nèi)淀粉樣蛋白的積聚，從而引起突觸的丟失和神經(jīng)退行性變。除此之外，大腦中的脂質(zhì)至少占大腦干重的50%，是僅次于脂肪組織的最富含脂質(zhì)的器官。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)腦脂質(zhì)過(guò)氧化是AD的早期事件，AD患者腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)顆粒增多，提示脂質(zhì)代謝異常[3-4]。脂質(zhì)相關(guān)基因多態(tài)性位點(diǎn)與AD發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)，如載脂蛋白E(Apolipoprotein E，ApoE)、載脂蛋白J(Clusterin)和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A7(ABCA7)基因等[5]。動(dòng)物模型和人類(lèi)研究都有大量證據(jù)表明，脂代謝異常與AD有關(guān)[3-4]。與AD密切相關(guān)的脂類(lèi)主要包括膽固醇(Cholesterol)、鞘磷脂(Sphingolipids)、磷脂(Phospholipids)和神經(jīng)節(jié)苷脂(Gangliosides)。

1 脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)在化學(xué)上被定義為不溶于水但能溶于非極性溶劑(如丙酮)的物質(zhì)。它們不溶于水是由于存在長(zhǎng)疏水的碳?xì)滏?，此碳?xì)滏溈梢允秋柡偷幕虿伙柡偷腫6]。脂質(zhì)通常分為類(lèi)脂(磷脂、膽固醇和膽固醇酯等)和脂肪(甘油三酯)。類(lèi)脂對(duì)多種細(xì)胞功能至關(guān)重要，包括膜構(gòu)建、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和其他生物活動(dòng)。甘油三酯(TG)是細(xì)胞能量的主要來(lái)源。作為維持細(xì)胞存活的先決條件，脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)由集成系統(tǒng)協(xié)調(diào)以快速響應(yīng)代謝變化[7]。

2 脂質(zhì)代謝與Aβ

由于豐富的脂質(zhì)含量和高能量需求，大腦可能比身體其他部位更容易受到氧化損傷，而且氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙都與Aβ病理有關(guān)[8]。APOE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的載脂蛋白和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體，可增加Aβ纖維的發(fā)生率和總數(shù)量[9]。當(dāng)Aβ過(guò)量產(chǎn)生和/或清除效率低時(shí)，就會(huì)發(fā)生Aβ聚集，而且有證據(jù)表明APOE基因型調(diào)節(jié)大腦中的淀粉樣蛋白病理進(jìn)展，人類(lèi) APOE 亞型主要對(duì)Aβ清除和聚集的不同影響來(lái)調(diào)節(jié)AD發(fā)病機(jī)制[10]。

2.1 膽固醇

膽固醇廣泛存在于動(dòng)物體內(nèi)，是動(dòng)物組織細(xì)胞所不可缺少的重要物質(zhì)。高膽固醇水平會(huì)增加AD患病風(fēng)險(xiǎn)。膽固醇通過(guò)結(jié)合淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)，影響淀粉蛋白前β-分解酶1(β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1,BACE1)和γ分泌酶復(fù)合物(γ-secretase)處理APP蛋白[11]。此外，膽固醇與細(xì)胞膜中的鞘脂關(guān)系密切，參與形成脂肪筏(lipid rafts)。脂肪筏可以錨定許多與AD相關(guān)的跨膜蛋白，如BACE1和γ分泌酶復(fù)合物[11]。AD發(fā)病早期階段，額葉和內(nèi)嗅皮質(zhì)的脂肪筏組成發(fā)生改變，并伴有BACE1在脂肪筏域中的積聚。海馬神經(jīng)元中膽固醇消耗減少Aβ集聚，淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制始于APP被BACE1和γ-分泌酶破壞，產(chǎn)生不溶性的Aβ原纖維。然后，Aβ寡聚，擴(kuò)散到突觸間隙，并干擾突觸信號(hào)。因此，它聚合成不溶性淀粉樣纖維，聚集成斑塊。這種聚合導(dǎo)致激酶激活，從而導(dǎo)致微管相關(guān)τ蛋白的過(guò)度磷酸化，并聚合成不溶性神經(jīng)纖維纏結(jié)。斑塊和纏結(jié)聚集后，小膠質(zhì)細(xì)胞聚集在斑塊周?chē)?。這促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和局部炎癥反應(yīng)，并可導(dǎo)致神經(jīng)毒性，進(jìn)而導(dǎo)致AD[12]。因?yàn)锳β在APP的兩步蛋白水解過(guò)程中產(chǎn)生，使用針對(duì)淀粉樣前體蛋白β-分泌酶裂解位點(diǎn)的抗體，可降低表達(dá)APP的人細(xì)胞系和培養(yǎng)的原代神經(jīng)元的內(nèi)源性BACE1活性和Aβ的產(chǎn)生[13]。因此，通過(guò)針對(duì)BACE1裂解位點(diǎn)的抗體為治療 AD增加了一種潛在方法。有研究表明APOE4變異體調(diào)控許多脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)基因的表達(dá)，并且新陳代謝或運(yùn)輸?shù)母淖兯坪跖c多種神經(jīng)退行性疾病中的多種病理表型有關(guān)[14]。又因?yàn)樯窠?jīng)元脂質(zhì)筏的形成和Aβ的產(chǎn)生可能受到大腦中APOE4的影響，所以APOE4引起的膽固醇代謝異?？赡芙閷?dǎo)AD相關(guān)的病理過(guò)程[15]。因此，膽固醇可以增強(qiáng)BACE1和γ分泌酶剪切APP蛋白，特別是AD患者。由此，膽固醇代謝可能是治療AD的潛在新靶點(diǎn)。

2.2 鞘磷脂

鞘脂對(duì)離子通道和神經(jīng)元表面受體的功能至關(guān)重要。鞘磷脂是大腦中最豐富的鞘脂，在髓鞘中含量豐富。采用31P核磁共振研究發(fā)現(xiàn)AD受試者腦組織鞘磷脂增加。關(guān)于AD大腦的代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，高濃度的鞘磷脂與AD病理嚴(yán)重程度和認(rèn)知異常風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，鞘脂代謝紊亂與臨床前和前驅(qū)性AD的內(nèi)表型以及尸檢時(shí)AD的病理一致相關(guān)。鞘脂類(lèi)可能是早期發(fā)現(xiàn)AD的生物學(xué)相關(guān)生物標(biāo)志物，糾正鞘脂類(lèi)代謝紊亂可能是一種合理的、新穎的AD治療策略[16]。鞘磷脂富集于髓鞘中，與脂肪筏中的膽固醇密切相關(guān)，因此，鞘磷脂代謝異?？蓪?dǎo)致AD。鞘磷脂途徑由許多不同信號(hào)的生物活性分子組成，包括鞘磷脂、神經(jīng)酰胺(ceramide)、磺胺肽(sulfatide)、鞘氨醇(sphingosine)和鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate)[17]。鞘磷脂可以被酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase)水解產(chǎn)生神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺可被酸性神經(jīng)酰胺酶(acid ceramidase,AC)代謝成鞘氨醇，并進(jìn)一步磷酸化生成1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate)。神經(jīng)酰胺可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)在大鼠的衰老模型中顯著增加。使用鞘脂合成抑制劑治療小鼠，可以減少鞘脂堆積，有助改善小鼠健康，延長(zhǎng)壽命[18]。并且Aβ與外泌體的細(xì)胞外囊泡相關(guān)，在一項(xiàng)研究中，來(lái)自家族性AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型(5xFAD)的腦組織和血清以及來(lái)自AD患者的血清中含有豐富的神經(jīng)酰胺和來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞的外泌體(稱(chēng)為星狀體)，此研究顯示星狀體使神經(jīng)元對(duì)Aβ敏感，并表明使用新型神經(jīng)酰胺類(lèi)似物干擾Aβ與星狀體的結(jié)合可能為治療AD提供一種新的治療策略[19]。防止星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)多分泌外泌體是治療AD值得進(jìn)一步研究的切入點(diǎn)。鞘氨醇-1-磷酸(S1Ps)是一組結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、具有明確代謝途徑的單酰化生物活性脂類(lèi)，S1P介導(dǎo)的受體信號(hào)可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種過(guò)程，如神經(jīng)元的分化、存活和興奮性、星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的激活以及淀粉樣前體蛋白的加工。AD患者S1P信號(hào)發(fā)生改變，S1P水平可作為AD或腦血管疾病驅(qū)動(dòng)過(guò)程的生物標(biāo)志物，其介導(dǎo)的通路可作為改善慢性神經(jīng)炎癥的新治療靶點(diǎn)，慢性神經(jīng)炎癥可能導(dǎo)致或加劇AD和血管性認(rèn)知障礙[20]。此外，與健康老年人相比，AD患者的血漿酸性鞘磷脂酶(Acid sphingolipase，ASM)水平顯著增加。而ASM水平恢復(fù)正?？筛纳艫D樣病理，這表明抑制ASM水平是AD患者潛在的新治療手段[21]。口服生物利用的中性鞘磷脂酶2抑制劑可用于臨床治療AD[22]。因此，靶向鞘脂代謝可能是治療AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要靶點(diǎn)。

2.3 磷脂

磷脂是主要的膜形成脂質(zhì)家族，影響許多復(fù)雜的細(xì)胞過(guò)程，包括膜蛋白的增殖、運(yùn)輸和調(diào)節(jié)及其功能。AD患者大腦中不同種類(lèi)的磷脂減少，包括磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺和血漿激素[23]。血清和腦脊液中磷脂水平與AD患病密切相關(guān)。腦脊液中，AD前驅(qū)期患者的鞘磷脂、神經(jīng)酰胺以及磷脂水平均顯著升高。血液中，鞘磷脂、磷脂水平均在AD患者中顯著降低[24]。磷脂是細(xì)胞膜的主要成分之一，對(duì)其功能至關(guān)重要，并且在AD發(fā)病機(jī)理中起著重要作用，并且在磷脂中，縮醛磷脂在維持最佳腦功能中起著更大作用。大腦縮醛磷脂水平隨著年齡的增長(zhǎng)而急劇下降，血清和腦縮醛磷脂缺乏與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病(如AD和帕金森病)的疾病進(jìn)展密切相關(guān)[25]。乙醇胺縮醛磷脂 (PlsEtns) 是磷脂的一種亞型，AD患者PlsEtns水平降低，并且與認(rèn)知缺陷和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。PlsEtns 對(duì) AD 有益作用的潛在機(jī)制可能與催化 Aβ合成的 γ-分泌酶活性的降低有關(guān)[26]。并且某些磷脂雙層可對(duì)Aβ原纖維形成有抑制性作用，而脂質(zhì)雙分子層影響Aβ原纖維的生長(zhǎng)和穩(wěn)定性[27]。這種聯(lián)系機(jī)制為治療AD提供了潛在的一個(gè)治療方向。口服縮醛磷脂在AD患者中顯示出可喜的健康益處，這表明縮醛磷脂在神經(jīng)退行性疾病中可能具有治療潛力[28]。利用小鼠模型，發(fā)現(xiàn)異常升高的神經(jīng)元磷脂酶D(PLD1)是寡聚淀粉樣蛋白驅(qū)動(dòng)的突觸功能障礙和潛在的記憶缺陷的關(guān)鍵，并且證明了使用耐受性良好的PLD1特異性小分子抑制劑進(jìn)行的長(zhǎng)期抑制，可防止小鼠模型早期階段的突觸功能障礙。這些研究提供了抑制PLD1作為預(yù)防與AD和相關(guān)癡呆相關(guān)的認(rèn)知功能減退進(jìn)展的潛在治療策略的證據(jù)[29]。

2.4 神經(jīng)節(jié)苷脂

神經(jīng)節(jié)苷脂是脊椎動(dòng)物中普遍存在的細(xì)胞膜成分，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和恢復(fù)功能。神經(jīng)節(jié)苷脂調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)，影響細(xì)胞功能和參與疾病發(fā)病機(jī)制[30]。AD患者大腦中神經(jīng)節(jié)苷脂水平出現(xiàn)顯著變化。AD患者的額葉皮質(zhì)中可以觀察到神經(jīng)節(jié)苷脂GM2、GM3和GM4的增加[30]。神經(jīng)節(jié)苷脂能與Aβ蛋白結(jié)合，促進(jìn)AD患者大腦內(nèi)Aβ聚集。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)節(jié)苷脂缺乏或過(guò)量均可導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，維持最佳神經(jīng)節(jié)苷脂水平對(duì)神經(jīng)元功能是必要的[31]。AD發(fā)病早期，在APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型及人類(lèi)大腦中可以檢測(cè)到神經(jīng)節(jié)苷脂錨定的Aβ(GM1-ganglioside-bound Aβ，GAβ)表達(dá)[32]。臨床試驗(yàn)研究表明神經(jīng)節(jié)苷脂GM1治療AD患者可改善患者的認(rèn)知癥狀和幸福感[30]。這項(xiàng)研究的樣本量很小，并且設(shè)計(jì)不受控制，因此,無(wú)法就GM1治療AD的療效得出任何明確的結(jié)論。然而AD的發(fā)病率很高，對(duì)新的治療方法的醫(yī)療需求很高，盡管GM1在AD中的臨床經(jīng)驗(yàn)還不確定，但對(duì)GM1在AD中的神經(jīng)保護(hù)潛力的新見(jiàn)解可能會(huì)重振這一領(lǐng)域的臨床研究[33]。

3 小結(jié)與展望

AD是由多種風(fēng)險(xiǎn)因素所引起的，其診斷通常取決于臨床表現(xiàn)和某些腦脊液中的生物標(biāo)志物。大腦中脂質(zhì)含量很高，脂質(zhì)代謝與AD患者β-淀粉樣蛋白斑塊等特征的形成密切相關(guān)，并且Aβ在AD的發(fā)病機(jī)制、以Aβ為靶點(diǎn)治療AD等是目前研究的熱點(diǎn)和討論的焦點(diǎn)?？梢葬槍?duì)脂質(zhì)代謝中的脂質(zhì)尋找特異性的生物標(biāo)志物，既往研究鑒定出AD患者脂類(lèi)水平發(fā)生變化，證明血脂可以作為AD早期診斷的生物標(biāo)志物，也可能有助于預(yù)測(cè)預(yù)后和疾病的嚴(yán)重程度。此外，脂質(zhì)代謝導(dǎo)致AD與Aβ的產(chǎn)生關(guān)系密切，抑制Aβ寡聚物形成或促進(jìn)Aβ寡聚物解聚，是目前開(kāi)發(fā)治療治療AD的主要策略，并且多靶點(diǎn)藥物已經(jīng)成為抗AD藥物研發(fā)的新熱點(diǎn)，這也為今后AD藥物的研發(fā)提供參考和思路。但脂質(zhì)如何參與AD的發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。未來(lái)研究可以從以下幾個(gè)方面著手。首先，鑒定可預(yù)測(cè)AD患病風(fēng)險(xiǎn)的脂質(zhì)標(biāo)志物。今后研究需要通過(guò)比較AD患者與正常人群脂類(lèi)水平的縱向變化，鑒定出可預(yù)測(cè)AD患者患病風(fēng)險(xiǎn)的可靠生物標(biāo)志物。同時(shí)有待探究生物標(biāo)志物與其他AD病理標(biāo)志物的關(guān)系，如β-淀粉樣蛋白斑塊、Tau蛋白以及影像學(xué)標(biāo)志物等。同樣，可以將整合不同維度的生物標(biāo)志物，提高多種標(biāo)志物對(duì)AD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。其次，識(shí)別可預(yù)測(cè)治療AD藥物反應(yīng)的脂質(zhì)標(biāo)志物。目前，脂質(zhì)組學(xué)分析已經(jīng)被應(yīng)用于心腦血管疾病和糖尿病等藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)。但是，該分析尚未廣泛應(yīng)用于AD研究中，未來(lái)可以將其應(yīng)用于藥物靶點(diǎn)篩選以及藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)。隨著脂質(zhì)組學(xué)平臺(tái)不斷發(fā)展，改良的提取和分析技術(shù)將可用于評(píng)估患病風(fēng)險(xiǎn)和藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)。最后，血脂異?？赡芘c認(rèn)知功能的減退并不是完全呈線(xiàn)性相關(guān)關(guān)系,此機(jī)制可能比較復(fù)雜,需要更多研究進(jìn)一步闡明這其中的機(jī)制。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。