李志華 易 煒 牛道立

涎腺干細(xì)胞在放射性口干癥中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

李志華 易 煒 牛道立*

放射治療是頭頸部腫瘤的主要治療方法之一，但有引起放射性口干癥的可能。目前放射性口干癥尚無較好的防治方法，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，涎腺干細(xì)胞主要集中分布在涎腺較大的排泄管上，其可對放射后損傷的涎腺結(jié)構(gòu)和功能起到修復(fù)作用，若能在放療中有效保護(hù)涎腺干細(xì)胞，則有可能減輕口干癥狀。另外，應(yīng)用涎腺干細(xì)胞移植技術(shù)修復(fù)受損的涎腺已在動物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。若能將涎腺干細(xì)胞科學(xué)有效地應(yīng)用于臨床，則有望改善病人放療后口干癥狀，提高生活質(zhì)量。

涎腺干細(xì)胞；放射性口干癥；涎腺損傷；放射治療；干細(xì)胞移植

頭頸部腫瘤的主要治療方法之一是放射治療，通過放療可取得較好的療效，但與此同時，由于涎腺常與放療靶區(qū)毗鄰，其不可避免地會受到照射，分泌功能受到損傷，引起放射性口干癥等并發(fā)癥。唾液有自潔和抗菌作用，唾液分泌過少時可導(dǎo)致很多問題，如語言困難、吞咽困難、口腔灼燒感、味覺障礙、齲齒和牙周炎等，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[1]。近年來涎腺干細(xì)胞的研究取得一定進(jìn)展，為防治放射性口干癥提供了新的途徑和思路。

1 涎腺的組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

涎腺（salivary gland）可分為大、小涎腺，其中大涎腺包括腮腺、頜下腺和舌下腺。各涎腺組織結(jié)構(gòu)大同小異，都是由腺泡與導(dǎo)管組成，主要包括以下幾種細(xì)胞：以分泌水和蛋白質(zhì)為主要功能的腺泡細(xì)胞 （acinus cell）；調(diào)節(jié)唾液成分的導(dǎo)管細(xì)胞（duct cell）； 位于腺泡和導(dǎo)管周圍的肌上皮細(xì)胞（myoepithelial cell）[2]。腺泡連接于導(dǎo)管末端，由分泌細(xì)胞、基底膜和肌上皮細(xì)胞組成。導(dǎo)管系統(tǒng)又分為閏管（intercalated duct）、分泌管（secretory duct）、排泄管（excretory duct）[3]。閏管直接與腺泡連接，再導(dǎo)入分泌管，閏管和分泌管位于腺小葉內(nèi)，分泌管的下一級導(dǎo)管為排泄管，管徑由細(xì)變粗，走行于小葉間結(jié)締組織，最后匯入總導(dǎo)管，將分泌物排入口腔，混合形成唾液[2]。

2 放射性口干癥的發(fā)生機(jī)制及防治現(xiàn)狀

2.1 發(fā)生機(jī)制 腺泡是形成唾液的基本單位，放射治療直接導(dǎo)致了腺泡細(xì)胞的死亡，引起唾液分泌的減少。涎腺腺泡細(xì)胞對放射線高度敏感，當(dāng)涎腺組織受照劑量達(dá)到2 Gy時，急性反應(yīng)將會在短期內(nèi)出現(xiàn)，伴隨大量的腺泡細(xì)胞死亡[4]；當(dāng)累積放射劑量<25 Gy時，在1～2年內(nèi)可觀察到部分涎腺功能恢復(fù)；當(dāng)累積放射劑量>30 Gy時，大部分受照射的涎腺組織發(fā)生放射性損傷，唾液分泌功能將長期低下，可見涎腺的受照劑量直接關(guān)系到其受損傷的程度[5]。涎腺放射損傷后早期，腺泡細(xì)胞即可發(fā)生變性、萎縮，出現(xiàn)細(xì)胞水腫、空泡化、線粒體內(nèi)顆粒聚集與核固縮等現(xiàn)象，放射損傷后遠(yuǎn)期則表現(xiàn)為腺泡細(xì)胞萎縮、消失，導(dǎo)管擴(kuò)張，間質(zhì)纖維化，單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，脂肪組織增生等[6]。涎腺放射損傷后遠(yuǎn)期涎腺功能低下的主要原因是間質(zhì)纖維化[3]。因此，當(dāng)涎腺受到較高劑量的照射后，其腺泡細(xì)胞發(fā)生不可逆性損傷必然導(dǎo)致唾液分泌減少，故而出現(xiàn)放射性口干癥。

2.2 防治現(xiàn)狀 目前放射性口干癥的防治方法主要有：放療技術(shù)的改進(jìn)、細(xì)胞保護(hù)劑的應(yīng)用、頜下腺轉(zhuǎn)位、促涎劑的應(yīng)用、口腔濕潤劑和人工唾液的應(yīng)用等。但這些方法應(yīng)用局限，療效不確切，并不能有效地改善放療后的口干癥狀，因此對于大量的頭頸部腫瘤放療病人迫切需要尋求一種有效防治放射性口干癥的方法。

3 涎腺干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及特點(diǎn)

干細(xì)胞具備自我更新能力和多向分化潛能。干細(xì)胞按來源可分為胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ES）和成體干細(xì)胞（adult stem cell），前者來源于胚胎和胎兒組織，后者來源于出生后器官或成年個體組織[7]。 成體干細(xì)胞是個體出生后仍存在于已分化組織中的未分化細(xì)胞。組織在正常狀態(tài)下，成體干細(xì)胞大多處于休眠狀態(tài)，可有少量的成體干細(xì)胞進(jìn)行自我更新、序貫分裂，維持足夠的干細(xì)胞量[8]。當(dāng)機(jī)體或組織遭受損傷或外因刺激時，成體干細(xì)胞可被某些因子活化，發(fā)生不對稱分裂，即分裂得到的兩個細(xì)胞，其中一個保持自我更新能力，而另一個則分化成為相應(yīng)組織類型的細(xì)胞，修復(fù)損傷的組織，從而維持組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[8]。

過去認(rèn)為在成年個體中的高度分化組織已喪失了自我修復(fù)能力，但近年來國外研究顯示涎腺組織中存在成體干細(xì)胞 （salivary gland adult stem cell，SGASC）[9-10]，說明成年個體的涎腺仍可能有自我修復(fù)潛能。Lombaert等[11]采用小鼠的下頜下腺組織，在體外用消化酶消化后進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)物中的腺泡細(xì)胞在3 d后開始復(fù)制，導(dǎo)管樣細(xì)胞也開始分裂、分化，同時用c-Kit、Sca-1和Musashi-1等干細(xì)胞標(biāo)記物染色，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管細(xì)胞染色顯示陽性，且這些干細(xì)胞樣的細(xì)胞可在體外增殖，分化為有功能的腺泡細(xì)胞及導(dǎo)管細(xì)胞，該實(shí)驗(yàn)說明小鼠的下頜下腺中存在一種具備干細(xì)胞潛能的細(xì)胞。為了探究這種干細(xì)胞能否在放射受損的涎腺組織中起到修復(fù)作用，將雄性小鼠下頜下腺體外培養(yǎng)的c-Kit+干細(xì)胞注入已接受15 Gy/30 d放射的雌性小鼠的下頜下腺內(nèi)，可觀察到這些小鼠的下頜下腺在3個月后出現(xiàn)了大量的供體腺泡細(xì)胞增殖衍生，使受體小鼠下頜下腺的結(jié)構(gòu)和功能在很長一段時間內(nèi)得到恢復(fù)。試驗(yàn)說明小鼠下頜下腺中存在具有自我增殖和分化能力的干細(xì)胞，并能修復(fù)放射損傷的涎腺。更重要的是，從人的腮腺和下頜下腺提取的細(xì)胞同樣含有c-Kit+干細(xì)胞，并且也能在體外培養(yǎng)中顯示自我增殖和分化能力。Feng等[12]用類似的方式提取小鼠和人的腮腺及頜下腺細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，也進(jìn)一步證實(shí)了人和小鼠的涎腺一樣含有干細(xì)胞群，其c-Kit標(biāo)記陽性且具有自我增殖和分化的能力。Gorjup等[13]研究顯示，涎腺導(dǎo)管上含有一種具有成體干細(xì)胞特性的細(xì)胞，具有高度的增殖和多向分化潛能，將其在體外培養(yǎng)并誘導(dǎo)可分化為腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞等，這種具有成體干細(xì)胞特性的細(xì)胞位于腺泡和導(dǎo)管之間。

綜合以上研究，在動物和人的涎腺中存在著具有自我增殖和多向分化潛能的干細(xì)胞，若能將這些干細(xì)胞科學(xué)有效地利用起來，將會對放射性口干癥的防治提供新的途徑和思路。

4 涎腺干細(xì)胞在修復(fù)涎腺放射損傷中的作用

在正常組織中，成體干細(xì)胞多處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，而當(dāng)組織損傷或受外界刺激時，功能細(xì)胞損傷嚴(yán)重，就通過細(xì)胞增殖和干細(xì)胞分化來修復(fù)損傷，從而維持組織結(jié)構(gòu)和功能的動態(tài)平衡[14]。放療早期對組織的損傷勢必會影響病人的生活質(zhì)量，但放療后很長一段時間里，存活的干細(xì)胞對組織結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)起著重要的作用[15]。

Tatsuishi等[8]研究結(jié)果表明，放療后涎腺組織損傷較輕時，仍可在臨床樣本中找到SGASC。正常組織中的成體干細(xì)胞處于G0期，放射耐受性較高，所以放射損傷后組織中存活的成體干細(xì)胞對組織的修復(fù)再生起著非常關(guān)鍵的作用[16]。Lombaert等[17]研究認(rèn)為，放療后唾液分泌減少的原因在于較高的照射劑量使涎腺干細(xì)胞數(shù)目減少，以致大量消亡的腺泡細(xì)胞得不到補(bǔ)充，唾液分泌受限，因此放療后損傷涎腺的恢復(fù)程度與殘留有活力的涎腺干細(xì)胞數(shù)目有關(guān)。為了驗(yàn)證這個觀點(diǎn)，他們利用角質(zhì)細(xì)胞生長因子（ΔN23－KGF）誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖，將實(shí)驗(yàn)小鼠分為4組，即放射前4 d用ΔN23-KGF組、放射后4 d用ΔN23-KGF組、放射前后4 d都用ΔN23-KGF組和對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)放射前4 d組和放射后4 d組的涎腺干細(xì)胞均明顯增多，且存活的腺泡細(xì)胞也大量增加，涎腺功能得到改善，唾液流量增多；放射前后4 d都用ΔN23-KGF組的功能改善更明顯，這可能是因?yàn)橄严俑杉?xì)胞的擴(kuò)增，使得涎腺組織得以修復(fù)，腺泡細(xì)胞得到補(bǔ)充，改善了涎腺功能，同時也驗(yàn)證了涎腺干細(xì)胞對放射損傷的涎腺有修復(fù)作用。

臨床通過隨訪觀察病人放療后的唾液流率，發(fā)現(xiàn)病人的唾液分泌功能在慢慢恢復(fù)，可持續(xù)到放療后5年依然得到改善[4]。這提示SGASC雖然處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，一旦涎腺遭受損傷，其干細(xì)胞的增殖與分化功能活躍，對涎腺組織損傷后期結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)將起到非常重要的作用[18-19]。

5 涎腺干細(xì)胞的分布及放療中的防護(hù)

Konings等[20]對大鼠腮腺分區(qū)照射進(jìn)行了研究，將大鼠分為3組，分別照射100%腮腺組織、頭側(cè)50%腮腺組織、尾側(cè)50%腮腺組織，予40 Gy單次劑量，于照射后1年觀察這3組腮腺組織大體和顯微鏡下的改變以及腮腺功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，100%腮腺組織受照的大鼠腮腺已明顯萎縮并喪失分泌功能，頭側(cè)50%腮腺組織受照后其腮腺重量和分泌功能均比尾側(cè)50%腮腺組織受照下降明顯，且相比尾側(cè)50%腮腺組織受照，頭側(cè)50%腮腺組織受照后1年其顯微鏡下的病理改變更嚴(yán)重，表明了腮腺放射后損傷程度與腮腺照射的區(qū)域有關(guān)。van Luijk等[18]發(fā)現(xiàn)，即使大鼠頭側(cè)50%的腮腺組織接受非常低劑量的照射，也可使尾側(cè)腮腺組織的保護(hù)失去作用。研究顯示了腮腺的放射損傷存在區(qū)域差異，這可能與腮腺干細(xì)胞在腮腺中呈不均勻性有關(guān)，也就是說，大鼠頭側(cè)腮腺組織可能含有更多的干細(xì)胞，這對腮腺的后期結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)起到關(guān)鍵作用。

van Luijk等[18]研究還顯示，涎腺中對放射最敏感的是含有大量排泄管的部位，排泄管很可能就是涎腺干細(xì)胞的來源，而這些分布不均的涎腺干細(xì)胞可能決定了放療后涎腺損傷的恢復(fù)程度和效果。當(dāng)前已有較多關(guān)于涎腺干細(xì)胞在涎腺中分布的研究，其實(shí)驗(yàn)中利用c-Kit、Sca-1和Musashi-1等干細(xì)胞標(biāo)志物標(biāo)記及篩選涎腺干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞主要集中分布于腮腺及下頜下腺較大的排泄管上[4,12,18,21]。也就是說，SGASC在涎腺中的分布是不均勻的，且主要集中于涎腺較大的排泄管上。這提示在放療中保護(hù)好涎腺較大的排泄管，即可能使SGASC得到較好的保護(hù)，有可能使放療后損傷的涎腺組織和功能得到較好的修復(fù)。

適形調(diào)強(qiáng)放療 （intensity modulated radiation therapy，IMRT）的優(yōu)勢是可調(diào)節(jié)三維空間內(nèi)的劑量強(qiáng)度，應(yīng)用IMRT技術(shù)可使三維空間上的劑量分布盡可能地適形于靶區(qū)，同時正常的組織免受高劑量的照射。因此，在制定放療計劃時可將SGASC集中分布的排泄管區(qū)域勾畫標(biāo)記，嚴(yán)格限制該區(qū)域的劑量，這樣可使SGASC得到較好的保護(hù)，減輕其放射性損傷，為涎腺結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)奠定基礎(chǔ)，從而有可能改善放療后的口干癥狀。

邵等[22]將鼻咽癌病人的腮腺分為前外側(cè)區(qū)和后內(nèi)側(cè)區(qū)兩部分進(jìn)行勾畫，并分別予以劑量限制，設(shè)計IMRT計劃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用分區(qū)勾畫的方法能顯著降低干細(xì)胞集中部位（腮腺前外側(cè)區(qū)）的輻射劑量，同時不增加整個腺體的平均輻射劑量、不影響靶區(qū)的劑量覆蓋率，充分顯示了鼻咽癌IMRT計劃中腮腺分區(qū)勾畫保護(hù)腮腺干細(xì)胞的可行性。在第31屆歐洲放射腫瘤學(xué)協(xié)會會議上有報道指出，在頭頸部腫瘤放療中對較大的排泄管區(qū)域進(jìn)行特別的劑量限制，可使該區(qū)域降低50%的輻射劑量，同時不影響靶區(qū)的劑量覆蓋率且不增加整個腺體的平均輻射劑量，以此可以更好地保護(hù)腮腺干細(xì)胞，使放療后損傷的腮腺得以修復(fù)[23]。有研究者認(rèn)為，若使用劑量分布更優(yōu)的質(zhì)子放療技術(shù)，可使涎腺的排泄管主分支區(qū)域得到更好的保護(hù)，從而使放療后涎腺得到良好的修復(fù)[24-25]。但有關(guān)在放療中予以涎腺干細(xì)胞劑量限制的相關(guān)動物或人體實(shí)驗(yàn)尚未見公開報道，還有很多理論仍需完善，有待進(jìn)行更深入的研究和探討。

6 涎腺干細(xì)胞移植在放射性口干癥中的應(yīng)用

在放療過程中盡可能保護(hù)SGASC以修復(fù)受放療后損傷的涎腺組織固然是一個好方法，但在應(yīng)用三維適形放療 （3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）或者二維常規(guī)放療的病人中，大部分涎腺組織還是會受到高劑量的照射，而不能像IMRT一樣有效保護(hù)涎腺干細(xì)胞。另外，對于晚期腫瘤病人，由于腫瘤體積較大，照射范圍廣，即使應(yīng)用IMRT也很難使涎腺的劑量控制在可接受的范圍內(nèi)。此類病人的涎腺干細(xì)胞絕大部分已經(jīng)損傷，涎腺組織的修復(fù)十分困難，病人將面臨永久性的口干癥。

那么可否在放療前將自體SGASC提取收集并培養(yǎng)，待放療結(jié)束后再植入受損的腺體組織？近年來也有很多研究者在進(jìn)行涎腺干細(xì)胞移植的研究，試圖通過干細(xì)胞移植來修復(fù)及重建受損的涎腺。Lombaert等[11]提取出小鼠下頜下腺c-Kit標(biāo)記陽性的干細(xì)胞，將其注入到放射損傷的下頜下腺內(nèi)，使得小鼠的涎腺形態(tài)和功能得到長期的恢復(fù)，并且顯示只要移植100個c-Kit+的細(xì)胞就足以在3個月后完全修復(fù)唾液腺的功能和形態(tài)。這項研究首次證明了應(yīng)用SGASC移植技術(shù)修復(fù)放療后損傷的涎腺是有可能的。Nanduri等[26]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，取出大鼠的部分頜下腺組織消化培養(yǎng)，篩選出表達(dá)c-Kit、CD133、CD49f和CD24等干細(xì)胞標(biāo)記陽性的細(xì)胞，通過免疫組化等相關(guān)技術(shù)發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞分布于頜下腺的排泄管上，而后在經(jīng)放射損傷的大鼠下頜下腺內(nèi)分別注入這類干細(xì)胞標(biāo)記陽性的細(xì)胞。結(jié)果顯示，這些大鼠的唾液量均有提高，其中以注入c-Kit+細(xì)胞和CD133+細(xì)胞的大鼠唾液量增加較明顯。由此推測，若在放射損傷后的涎腺聯(lián)合植入干細(xì)胞標(biāo)記陽性的涎腺干細(xì)胞群，則有修復(fù)損傷涎腺的可能，唾液量也將會得到更明顯的提高。Nanduri等[27]進(jìn)一步驗(yàn)證了這一點(diǎn)，將c-Kit+細(xì)胞聯(lián)合CD24和（或）CD49標(biāo)記陽性的干細(xì)胞注入經(jīng)單次15 Gy照射的大鼠下頜下腺內(nèi)，結(jié)果顯示干細(xì)胞移植不僅使大鼠的唾液分泌功能恢復(fù)，而且使其涎腺組織得以修復(fù)，并且維持長期的穩(wěn)定。Neumann等[10]利用低溫儲藏技術(shù)儲藏大鼠涎腺干細(xì)胞，3年后取出發(fā)現(xiàn)其依然保持穩(wěn)定的特性及功能，這為涎腺干細(xì)胞自體移植提供了可能。

通過涎腺干細(xì)胞移植修復(fù)已受損的涎腺，這無疑是一種治療放射性口干癥的好方法，且應(yīng)用成體干細(xì)胞，不存在類似胚胎干細(xì)胞的道德倫理問題。但該技術(shù)目前還停留在動物實(shí)驗(yàn)階段，操作復(fù)雜。如何簡便快捷地分離和獲取自體涎腺干細(xì)胞，以及獲取后的培養(yǎng)和儲存、保持其生物學(xué)活性、移植后如何保證其增殖與分化，仍是需解決的問題。

7 小結(jié)與展望

上述的多項研究表明，人的涎腺中確實(shí)存在干細(xì)胞，并有增殖和分化為腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞的潛能，這一特性無疑為放射性口干癥的防治提供了新的途徑。若能在放療中降低SGASC的受照劑量，減輕其損傷，放療后的涎腺組織和功能將會得到較好的修復(fù)；而通過干細(xì)胞移植修復(fù)已受損的涎腺，也會使病人唾液分泌的恢復(fù)成為可能。涎腺干細(xì)胞在預(yù)防和治療放射性口干癥中有較好的應(yīng)用前景，若能將這兩種方法科學(xué)有效地應(yīng)用于臨床，有望改善病人放療后的口干癥狀，提高病人的生活質(zhì)量。目前涎腺干細(xì)胞在放射性口干癥中的應(yīng)用還處在研究探索階段，有些理論尚未統(tǒng)一和完善，還需進(jìn)行更多的基礎(chǔ)及臨床研究。

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（收稿2014-07-05）

Application of salivary gland stem cells in radioactive xerostomia

LI Zhihua,YI Wei,NIU Daoli.Department of Radiotherapy,The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510230,China

Radiation therapy is one of the main treatments of head and neck cancer,it may cause radioactive xerostomia and other complications.Currently there is no ideal approaches to prevent and treat radioactive xerostomia.In recent years,evidence has shown salivary gland stem cells mainly locate in the larger excretory ducts of salivary glands.The stem cells could repair the structure and function of salivary gland after radiation damage.Protect salivary gland stem cells effectively in radiotherapy may relieve symptoms of dry mouth.The application of salivary gland stem cell transplants to repair damaged salivary gland has been validated in animal experiments.If the salivary gland stem cells can be applied to clinical scientifically and effectively,it is expected to improve the symptoms of dry mouth after radiotherapy,and improve the quality of life.

Salivary gland stem cells;Radioactive xerostomia;Salivary gland damage;Radiation therapy;Stem cell transplant

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.01.Z0105

510230廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科

牛道立，E-mail：daoliniu@163.com

*審校者