安麗媛，李兵，蘇綱

(1云南大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，昆明 650031；2昆明市第一人民醫(yī)院麻醉科，昆明 650034)

根據(jù)我國國家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)局2018年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國>65歲人口占我國總?cè)丝诘?1.9%[1]；在美國每年約有1 900萬>65歲的老年人接受麻醉[2]。老年患者術(shù)后并發(fā)癥較多，圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙(perioperative neurocognitive disorders，PND)是其中常見的一種。老年患者術(shù)后7 d該并發(fā)癥的發(fā)生率為17%～43%，術(shù)后3個月也高達(dá)17%，在心臟大血管手術(shù)中的發(fā)病率則更高，可對患者的健康、經(jīng)濟(jì)及社會能力造成影響，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[3，4]。這就使得降低PND發(fā)生率以及增加老年患者術(shù)后安全性成為目前老年患者相關(guān)的熱門研究課題。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是現(xiàn)階段臨床常用的一種麻醉輔助佐劑，目前多項(xiàng)動物和臨床試驗(yàn)證明，其可改善術(shù)后認(rèn)知損傷水平。現(xiàn)就DEX對術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的影響進(jìn)行綜述。

1 圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙發(fā)生機(jī)制

術(shù)后認(rèn)知功能下降首次由Bedford教授提出，于1998年由Moller等[5]組成的術(shù)后認(rèn)知功能障礙(post-operative cognitive dysfunction，POCD)國際多中心研究小組正式命名為POCD。2018年，多學(xué)科專家研究小組推薦將POCD更名為圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[6]。我國以俞衛(wèi)鋒教授為組長的PND研究協(xié)作組經(jīng)過多次的討論后也推薦將其更名。POCD至提出之日起，學(xué)者們[7，8]進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)，提出了神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、表觀遺傳學(xué)說、血腦屏障學(xué)說及中樞炎癥反應(yīng)等學(xué)說。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥學(xué)說指出PND的發(fā)生可能與麻醉及無菌手術(shù)等導(dǎo)致外周炎癥反應(yīng)有關(guān)。外周炎癥反應(yīng)的發(fā)生可使炎癥因子和炎癥介質(zhì)釋放增加，它們通過直接損傷血腦屏障上相關(guān)受體及炎癥通路等方式，破壞血腦屏障完整性，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和海馬區(qū)炎癥反應(yīng)、激活海馬區(qū)小膠質(zhì)和星型膠質(zhì)細(xì)胞，大腦炎癥細(xì)胞釋放大量炎癥產(chǎn)物，外周和中樞抗炎-促炎平衡紊亂，最終產(chǎn)生圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[9]。

2 DEX對圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙的影響

DEX化學(xué)結(jié)構(gòu)與可樂定相似，是一種高效及高選擇性的α2-腎上腺受體激動藥，為咪唑類衍生物，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感神經(jīng)活性和抗焦慮的藥理特性[10，11]。DEX的藥物說明術(shù)中推薦麻醉誘導(dǎo)前10～15 min靜脈持續(xù)泵入0.5～1.0 μg/kg負(fù)荷量，0.2～0.7 μg/(kg·h)維持；但老年患者腎功能降低，圍術(shù)期低血壓及心動過緩發(fā)生率較高，因此建議>65歲老年患者在使用過程中適當(dāng)減少負(fù)荷量，以0.5 μg/kg泵注10 min以上，且嚴(yán)密監(jiān)測患者腎功能及血流動力學(xué)。研究表明DEX可通過各種方式減低術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能的發(fā)生率，甚至對改善術(shù)后譫妄也有作用，可能主要與調(diào)控以下幾個方面相關(guān)[12，13]。

2.1 減低外周炎癥反應(yīng)

大量研究表明，麻醉、手術(shù)導(dǎo)致組織損傷誘導(dǎo)局部和全身炎癥反應(yīng)，與認(rèn)知功能紊亂密切相關(guān)；如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性介質(zhì)的表達(dá)水平與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[14]。學(xué)者們提出DEX可降低認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，其主要可能與以下抗炎機(jī)制相關(guān)：(1)可激活α-2腎上腺素能受體、抑制交感神經(jīng)興奮、激活膽堿能受體興奮迷走神經(jīng)、上調(diào)抗炎通路及降低促炎因子的水平；(2)調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞趨化和吞噬功能；(3)直接和間接抑制炎性因子的釋放[15-17]。Wang等[18]通過DEX對異氟醚誘導(dǎo)小鼠的認(rèn)知功能障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，DEX可顯著抑制衰老大鼠的TNF-α、IL-1β、MDA及SOD表達(dá)和caspase-3的活性，最終通過抗氧化、抗炎和抗凋亡作用減輕高齡大鼠中異氟烷引起的認(rèn)知障礙。解春艷等[19]通過對小鼠肺組織蘇木精-伊紅染色發(fā)現(xiàn)0.5 μg/kg的EDX可降低肺組織中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞激活、遷移及聚集；Kawasaki等[20]提出DEX可抑制內(nèi)毒素/脂多糖誘導(dǎo)的IL-6、TNF-α、IL-8和高遷移率族box 1蛋白(high mobility group box-1,HMGB1)的釋放，發(fā)揮抗炎作用，減輕人體全血中癥介質(zhì)含量。

2.2 改善血腦屏障

正常情況下因?yàn)檠X屏障的存在和中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏淋巴管道，所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外周炎癥因子是不通透的狀態(tài)。He等[21]通過對高齡小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，麻醉或手術(shù)可激活系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，損傷相關(guān)分子模式，包括HMGB1，釋放入循環(huán)系統(tǒng)，其可導(dǎo)致血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能障礙，HMGB1與海馬區(qū)晚期糖基化受體(advanced glycation end products, RAGE)結(jié)合，激活中樞炎癥反應(yīng)，最終影響認(rèn)知功能。王慧嫻等[22]建立腸穿孔相關(guān)性膿毒癥小鼠模型，經(jīng)小鼠腹腔注射DEX，發(fā)現(xiàn)使用DEX的膿毒癥小鼠腦組織水腫情況和伊文氏藍(lán)含量較對照組減少；增加海馬CA1區(qū)Claudin-5蛋白和緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)。伊文氏藍(lán)正常情況下不可通過血腦屏障，當(dāng)血腦屏障受損時，可在腦組織中監(jiān)測到ZO-1和Claudin-5參與了血腦屏障神經(jīng)性血管的組成。因此，推測DEX可能通過改善血腦屏障的通透性發(fā)揮保護(hù)血腦屏障及腦功能作用。

2.3 降低中樞炎癥反應(yīng)

外周炎癥因子導(dǎo)致的血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞激活和功能紊亂被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)。圍術(shù)期患者在多種刺激因素影響下，血腦屏障完整性受損，外周炎癥介質(zhì)進(jìn)入中樞，導(dǎo)致中樞炎癥反應(yīng)，刺激小膠質(zhì)和星型膠質(zhì)細(xì)胞活化，通過產(chǎn)生更多炎癥因子或者是通過上調(diào)HMGB1-toll樣小體受體(toll-like receptors,TLR)/RAGE-核周因子-kB(nuclear factor Kappa B,NK-kB)通路的表達(dá)，導(dǎo)致中樞炎癥反應(yīng)更加劇烈，時間更長。過度炎癥反應(yīng)影響中樞免疫系統(tǒng)促炎-抗炎的動態(tài)平衡，最終對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。Chen等[23]通過DEX對高齡肝葉切除小鼠術(shù)后認(rèn)知功能障礙海馬區(qū)的觀察，發(fā)現(xiàn)DEX能降低小鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，抑制海馬區(qū)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，調(diào)控認(rèn)知功能下降程度。臨床試驗(yàn)表明BDNF參與調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)可塑性和高階腦功能,如學(xué)習(xí)、記憶和行為，POCD的減低與腦脊液BNDF濃度減低有關(guān)[24]。學(xué)者們通過對10個研究中心536例接受胃腸道手術(shù)的老年患者術(shù)后3 d至6個月認(rèn)知功能和術(shù)后3、7 d血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)的研究發(fā)現(xiàn)，DEX可降低患者術(shù)后3、7 d BDNF血清濃度和術(shù)后1個月POCD的發(fā)生，對減低術(shù)后立即發(fā)生的譫妄也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。中樞神經(jīng)特異性蛋白(calcium binding protein β，S100-β)星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞合成分泌一種蛋白，具有促進(jìn)經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長、增殖和分化作用，同時對學(xué)習(xí)和記憶也有影響；但當(dāng)S100-β表達(dá)過度時，可檢測到神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡數(shù)量增加，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，是反應(yīng)腦損傷的重要標(biāo)志物[26]。汪懿等[27]在一項(xiàng)meta分析中指出，DEX組和對照組相比患者血漿中S100-β的濃度顯著減低。綜上，DEX可通過減輕中樞炎癥反應(yīng)，尤海馬區(qū)炎癥反應(yīng)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，下調(diào)中樞炎癥因子的釋放，減少BDNF和S100-β的表達(dá)，保護(hù)炎癥所致的腦功能異常。

2.4 減弱應(yīng)激反應(yīng)

擬行手術(shù)患者進(jìn)入手術(shù)室后，生理和心理都處于較強(qiáng)的應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮性增加，相當(dāng)強(qiáng)度的應(yīng)激對于患者適應(yīng)環(huán)境、增強(qiáng)抵抗力和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、術(shù)后快速恢復(fù)有一定的好處，但是過強(qiáng)的應(yīng)激則對機(jī)體有害。McEwen等[28]指出海馬是應(yīng)激時釋放的相關(guān)激素重要作用靶點(diǎn)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)易損區(qū)域。在強(qiáng)烈應(yīng)激狀態(tài)下，海馬區(qū)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，最終對學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生影響。有研究通過DEX對患者應(yīng)激反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，DEX可能通過降低應(yīng)激水平，減少患者血清中皮質(zhì)醇、兒茶酚胺類物質(zhì)、血糖、C-反應(yīng)蛋白及血管緊張素等應(yīng)激相關(guān)產(chǎn)物的濃度，達(dá)到減輕PND發(fā)生率的作用[29，30]。

2.5 對炎癥通路影響

研究指出DEX可破壞交感-副交感神經(jīng)平衡，使迷走神經(jīng)突觸前膜釋放乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)增加，Ach與巨噬細(xì)胞表面的α-7煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAchR)結(jié)合，通過α7nAChR依賴性膽堿能抗炎途徑抑制炎癥介質(zhì)的分泌，但不影響IL-10的釋放，可降低炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知功能。HMGB1可通過HMGB1-TLR/RAGE-NF-κB炎癥通路釋放大量的炎癥介質(zhì)，參與PND的發(fā)生[31]。有研究通過建立腸穿孔小鼠并發(fā)膿毒血癥模型，并且使用不同劑量的DEX(5μg/kg組和10μg/kg組)，發(fā)現(xiàn)DEX可降低小鼠全血、肺泡灌洗液及肺組織中的IL-6和TNF-α濃度，同時也可抑制TLR-4mRNA、髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88)mRNA的表達(dá)，抑制肺組織NF-κB的激活，抑制TLR4/MyD88/MAPK/NF-κB信號通路[32]。Kokkola等[33]提出，HMGB1不僅與TLR結(jié)合，也可通過抑制HMGB1-RAGE-NF-κB途徑[34]，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的進(jìn)行，減輕認(rèn)知水平。

綜上，隨著老年患者在擇期手術(shù)患者中占比增加問題的日益嚴(yán)重，探索術(shù)后認(rèn)知功能障礙的病因及治療方案，成為了目前亟待解決的醫(yī)學(xué)問題。因?yàn)镈EX獨(dú)特的藥理特性，使其成為改善PND的一種新型藥物，且被運(yùn)用于圍術(shù)期，其機(jī)制可能與其抑制外周和中樞炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)相關(guān)炎癥通路、改善血腦屏障及下調(diào)應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。此外，全身麻醉蘇醒期延長被認(rèn)為與術(shù)后認(rèn)知功能下降和譫妄的發(fā)生相關(guān)，大腦皮層和上行覺醒系統(tǒng)在全身麻醉蘇醒中起到關(guān)鍵作用。因此，在今后的研究中我們可考慮探索DEX對其的影響。