尹麗琴，湯長發(fā)，羅偉強，陶 霞，李范玲，李 軍

（1.上海體育學院 科學研究院，上海 200438；2.湖南師范大學 體育學院，湖南 長沙 410082；3.湖南省株洲市中心醫(yī)院，湖南 株洲 412007；4.湖南省人民醫(yī)院，湖南 長沙 410005；5.湖南工業(yè)大學 體育學院，湖南 株洲，412008）

輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是發(fā)生于老年期的神經系統(tǒng)退行性疾病，是處于正常老齡化和癡呆之間的過渡狀態(tài)，并有向阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）發(fā)展的趨勢（Petersen et al.，1999，2010），平均每年有15%的MCI可轉化為AD（Rao et al.，2018）。與AD病理損害不可逆相比，通過早期干預治療可延緩或阻止MCI病情發(fā)展為AD（Bridger et al.，2015；Livingston et al.，2017）。大量研究試圖尋找MCI的有效干預手段，力求通過早期預防與治療減少AD發(fā)病（Ngandu et al.，2015；Yassine et al.，2017）。預防策略的關鍵在于何時開始、如何預防，以及干預措施是否可能改變潛在的神經變性過程。

適量運動可改善腦的認知功能，但相關研究的隨機對照實驗結果尚未形成定論（Valenzuela et al.，2020）。研究爭論主要聚焦在2個方面：一是改善效應程度與效應適用人群。在程度上，運動干預能否延緩衰退甚至適量恢復；在人群上，運動干預對健康老年人認知功能可產生廣泛效益，但對MCI老年人的影響存在爭議（張育愷等，2017；Tarumi et al.，2019）。Maria等（2014）研究表明，運動訓練不僅可減緩MCI老年人認知功能的進一步惡化，還可能具有潛在的治療作用。也有研究表明，24個月（Sink et al.，2015）、12個月（Uffelen et al.，2007）的運動干預對MCI老年人的認知功能并無顯著改善作用。二是運動方案。相關領域學者系統(tǒng)研究了不同運動類型（Geda et al.，2010）與不同強度（Theresa et al.，2017；Varela et al.，2012）運動干預對老年人認知功能的影響，發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境和類型的運動會誘導更多新生神經元產生。多模式運動（multicomponent exercise）指通過2種或2種以上類型的運動進行干預（Suzuki et al.，2012），如有氧運動、力量/抗阻訓練、平衡/協(xié)調性訓練、柔韌性訓練等運動方式的組合。循證醫(yī)學研究中將運動干預前后認知評估的標準化平均變化分數(shù)（standardized mean change score，SMCS）作為效應值，發(fā)現(xiàn)多模式運動（SMCS=0.59）對健康老年人認知能力的改善程度大于有氧運動（SMCS=0.41）（Park et al.，2019）。

AD以Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化形成神經原纖維纏結為病理特征，伴發(fā)因神經元和突觸丟失導致的腦萎縮（尤其是海馬結構萎縮），隨后發(fā)生認知行為學的改變（Livingston et al.，2017；Pesaresi et al.，2006）。動物實驗結果表明，運動可以減少Aβ沉積和抑制Tau蛋白磷酸化，以延緩AD的發(fā)病進程（Choi et al.，2018）。同時，運動還可以誘導一系列分子和細胞過程，如NFs（Kennedy et al.，2017）、補體因子-I、C-纖維蛋白原和堿性磷酸酶等分子的表達（Valenzuela et al.，2020），增加神經發(fā)生和神經可塑性，使大腦結構保持完整（侯莉娟等，2020；張育愷等，2017；Theresa et al.，2017）。多模式運動干預是否可以改善MCI患者的認知功能，對神經毒性Aβ、Tau蛋白及神經可塑性（NFs表達、海馬體積萎縮）等AD相關的病理影響因子可否產生影響，還有待深入探討。

MCI的治療對于AD的防治至關重要，本研究探討多模式運動對MCI患者臨床表現(xiàn)相關的特定領域認知功能的具體作用，揭示MCI患者易受運動影響的認知成分，以期為運動干預提供調控目標與監(jiān)控指標。探索運動對MCI患者神經可塑性的影響，為開發(fā)合理有效的運動干預方案提供一定的理論依據(jù)。

1 研究對象與方法

采用2（人群：健康組、MCI組）×2（運動：多模式運動組、對照組）×2（時間：干預前、干預后）多因素混合實驗設計。所有受試者隨機分為4組：正常對照組（normal control group，NC）、正常運動組（normal exercise group，NE）、MCI對照組（mild cognitive impairment control group，MCIC）及 MCI運動組（mild cognitive impairment exercise group，MCIE）。對老年人進行為期20周的多模式運動干預，評估干預前后整體認知功能以及注意、記憶、語言、視空間能力、執(zhí)行功能等認知功能的變化情況。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周血清Aβ、Tau蛋白及NFs表達水平，通過結構核磁共振成像（structural magnitic resonance imaging，sMRI）測量海馬亞區(qū)體積，并對認知功能變化與血液生化指標變化、海馬亞區(qū)體積萎縮率進行相關分析。本研究經湖南省株洲市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（2019倫審K第08065號），經中國臨床試驗中心注冊批準（ChiCTR2100049556）。所有實驗對象在實驗前均已被告知該研究的目的和內容，自愿參與并簽署知情同意書，在實驗過程中未服用認知功能及精神疾病藥物。

1.1 實驗對象

本研究受試者來自3個社區(qū)醫(yī)療健康管理中心參加健康體檢的人群（表1）。所有受試者年齡≥65歲，無規(guī)律性運動鍛煉，日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）得分＜26，無酗酒和過量抽煙等不良習慣，身體基本健康，無器質性疾病。

表1 實驗對象基本情況Table 1 Basic Information of the Subjects n=50

參照 Petersen的診斷標準（Petersen et al.，1999），MCI入組標準為：主訴記憶力降低；具有認知功能障礙，但未達癡呆診斷標準，蒙特利爾認知評估（montreal cognitive assessment，MoCA）得分＜26（若教育水平≤12年，則標準為＜25），簡易精神狀態(tài)檢查（minimental state examination，MMSE）得分≥24；sMRI圖像T1加權序列臨床診斷海馬體積萎縮。排除：嚴重心血管疾病，運動禁忌癥，嚴重認知障礙、精神疾病或其他確認的神經退行性疾病，MRI檢查禁忌癥等。受試者納入與干預過程見圖1。4組受試者的年齡（=2.42，=0.07）、性別（=0.23，=0.97）、BMI（=1.22，=0.31）、ADL（=1.44，=0.28）等均無顯著差異，但在教育水平上NC組顯著高于MCIC組（=1.59，=0.049）、NE組顯著高于MCIE組（=1.62，=0.03）。

圖1 受試者納入與實驗流程Figure 1.Subject Inclusion and Experimental Protocol

1.2 干預方案

運動組干預方案（表2）：采用中等強度多模式運動方案（Suzuki et al.，2012，2013），結合美國運動醫(yī)學學會老年人運動推薦方案（美國運動醫(yī)學學會，2015；Bridger et al.，2015）對運動組進行干預，運動內容包括：1）慢跑、快走 15～20 min；2）關節(jié)伸展操5～10 min；3）抗阻訓練15～20 min，包括全身肌肉力量動作（原地高抬腿、上拉彈力帶弓箭步）、上肢肌肉力量動作（彈力帶后拉、彈力帶打拳、彈力帶橫拉轉）、軀干肌肉力量動作（屈臂支撐、仰臥舉腿）、下肢肌肉力量動作（靠墻半蹲、彈力帶抬腿、站立提踵），鍛煉部位、動作交替進行；4）平衡協(xié)調訓練15～20 min，包括陳氏24式太極拳、雙上肢交替運動、象限跳、弓步轉身、單腳站立；5）柔韌放松性練習5～10 min。采用儲備心率百分比法［THR=（HR-HR）×預期強度（45%～75%），HR=207-0.7×年齡］確定參與運動干預老年人的靶心率范圍，采用Brog主觀疲勞感覺量表（rating of preceived exertion，RPE）測量運動疲勞程度。

表2 運動干預方案Table 2 Exercise Intervention Program

對照組不參與運動干預，要求其保持原有的日?；顒訝顟B(tài)。采用國際體力活動量表短卷（International Physical Activity Questionnaire Short Form，IPAQ-SF）評估受試者1周內的體力活動水平，每4周評估1次，對照組日常體力活動狀態(tài)應低于600 METs-min/week（Park et al.，2019）。

1.3 指標

1.3.1 認知功能評估

整體認知功能：1）MoCa中文版，主要反映受試者的整體認知功能，總分為0～30分，得分越高表示認知功能表現(xiàn)越好；2）MMSE中文版，對記憶與定向功能障礙較為敏感，總分為0～30分，得分越高表示認知功能越好。

特定領域認知功能：1）采用數(shù)字廣度測驗-順背/倒背（digit span test forward/backward，DST-F/B）評估注意力和即刻記憶，被試按照順序或倒序復述數(shù)字，記錄正確作答的數(shù)目；2）采用符號數(shù)字轉換測驗（symbol digit modalities test，SDMT）評估注意力，受試者按照圖解在90 s內以最快的速度填入與符號匹配的數(shù)字，以正確作答的次數(shù)為得分，得分越高注意力越好；3）采用詞語流暢性測驗（verbal fluency test，VFT）評估語言能力和語義記憶能力，在規(guī)定時間（1 min）內盡可能地說出某一類詞語；4）通過連線測試A版（trail making test A version，TMT-A）評估注意力、視空間能力和執(zhí)行功能，按順序以最快的速度連接隨機排列的25個數(shù)字，記錄連接錯誤次數(shù)；5）采用邏輯記憶測試（logical memory test，LMT）評估邏輯記憶與即刻記憶，要求受試者聽完2個短文故事后即刻復述，根據(jù)受試者提取出的關鍵回憶線索數(shù)量進行計分，不限時間，數(shù)量越多得分越高。

1.3.2 血清生化指標

實驗前、后各測1次，受試者禁食10 h后，于7：00—8：00空腹抽取肱靜脈血5 mL，室溫放置2 h，1 000轉離心15 min，取上清放于-80℃超低溫冰箱保存。采用全自動生化分析儀（日立HITECH 7270）測定血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A（APOA1）及載脂蛋白B（APOB）。

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周血清Aβ、Tau、腦源性神經營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神經生長因子（nerve growth factor，NGF）和胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）水平，嚴格按照試劑盒說明書進行檢測。試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司，貨號分別為CSB-E10684h（Aβ）、CSB-E12011h（Tau）、CSB-E04501h（BDNF）、CSB-E04683h（NGF）、CSBE04580h（IGF-1）。

1.3.3 腦結構MRI數(shù)據(jù)采集與海馬亞區(qū)體積提取

采用西門子3.0MRI掃描儀采集MRI圖像，使用3D MPRAGE Tl加權序列。掃描參數(shù)：重復時間（TR）=2 300 ms；回波時間（TE）=2.98 ms；反轉時間（TI）=9 009 ms；矢狀層面=l70層；視野（FOV）=（356×240）mm；體素大小=（l.l×l.l×l.1）mm；翻轉角度=9°；帶寬=240 Hz/pix。

使用FreeSurfer 6.0軟件包對海馬整體及各個亞區(qū)進行全自動分割及體積測量，其計算方法基于貝葉斯理論模型和顳中回標準概率圖譜（Engvig et al.，2012；Lglesias et al.，2015）。參照阿爾茨海默病神經影像學倡議數(shù)據(jù)庫的處理步驟（ANDI，2018）進行處理：1）進行圖像預處理，包括去除運動，標準化處理，去除非腦結構、表面平滑、圖像重建；2）海馬亞區(qū)分割與提取，如圖2所示，分割為下托（subiculum，Sub）、傍下托（parasubiculum，Para-sub）、前下托（presubiculum，Pre-sub）、安蒙氏角1（CA1）、安蒙氏角2/3（CA2/3）、安蒙氏角 4（CA4）及齒狀回（dentate gyrus，DG）；3）使用 Matlab 2012b操作平臺，通過 SPM12及其CAT12子工具包中的SBM插件進行自動化預處理，采用半高全寬為15 mm的高斯平滑，獲得全腦體積；4）對測得海馬原始體積數(shù)據(jù)進行標準化處理，標準化海馬體積=（海馬原始體積/全腦體積）×受試者平均全腦體積；5）參考Jack（2000）海馬亞區(qū)體積萎縮率計算方法，海馬萎縮率=［（干預前體積-干預后體積）/干預前體積］×100%。海馬萎縮率可用來預測MCI轉化為AD的可能性，萎縮率越高發(fā)展成為AD的可能性越大；還可用于判斷治療效果，治療有效的表現(xiàn)之一是萎縮率下降（Izzo et al.，2020）。

圖2 海馬亞區(qū)分割提取示意圖（Lglesias et al.,2015）Figure 2.Schematic Illustration of Sub-hippocampal Segmentation（Lglesias et al.,2015）

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 23.0進行分析，使用Graph Pad Prism 8.0繪制統(tǒng)計圖。通過配對樣本t檢驗比較干預前后4個組認知功能差異；通過雙因素方差分析檢驗組間因素對認知功能、血清生化指標與海馬亞區(qū)體積萎縮率的影響；控制年齡、性別、教育水平等協(xié)變量，進行海馬亞區(qū)萎縮率、血清生化指標與認知功能變化的偏相關分析。

2 實驗結果

2.1 運動干預情況

采用Zephyr運動系統(tǒng)（PSM Trainning 3.0）實時監(jiān)測運動強度，結果顯示受試者運動中的平均心率為（104.08±36.45）次/min，達到45%～75% HR的運動強度靶心率范圍。運動后RPE得分為11.05±2.03，主觀疲勞感受處于“輕松”與“有些吃力”之間。

2.2 多模式運動對MCI老年人認知功能的影響

2.2.1 整體認知功能

如表3所示，與干預前相比，MCIE組MoCa（P＜0.05）與MMSE（P＜0.05）得分顯著提高。組間雙因素方差分析結果顯示，干預后MCIE組MoCa得分顯著高于MCIC組［F=5.03，P=0.03］（圖 3a）；干預前 MCI組 MMSE 得分顯著低于健康組［F=26.99，P＜0.001］，干預后兩組無顯著差異［F=0.44，P=0.509］（圖 3b）。結果表明，20周多模式運動對老年人認知功能有一定的積極影響，對MCI老年人的改善效果好于健康老年人，多模式運動干預可減小MCI組與健康組的認知功能差異。

2.2.2 特定領域認知功能

如表3所示，與干預前相比，NC組SDMT（P＜0.01）、DST-F（P＜0.05）、VFT（P＜0.05）得分顯著下降，NE組SDMT（P＜0.05）、DST-B（P＜0.05）、VFT（P＜0.01）得分顯著提高；MCIC 組 VFT（P＜0.01）得分下降、LMT（P＜0.05）得分顯著提高；MCIE 組 SDMT（P＜0.05）、VFT（P＜0.01）、LMT（P＜0.01）得分顯著提高。

表3 20周多模式運動對老年人認知功能的干預效果Table 3 Effect of 20 Weeks Multi-mode Exercise on Cognitive Function in the Elderly n=50

雙因素方差分析顯示，在注意力方面，MCI老年人的SDMT 顯著低于健康組老年人［F=56.98，P＜0.001］（圖3c），干預后運動組顯著高于對照組［F=8.93，P＜0.001］；在即刻記憶方面，DST-F［F=5.28，P＜0.05］與DST-B［F=4.29，P＜0.05］人群主效應顯著，MCI老年人均顯著低于健康組老年人，干預后運動組 DST-F［F=11.50，P＜0.01］（圖 3d）、DST-B［F=3.71，P＜0.05］（圖 3e）顯著高于對照組；在語言流暢性方面，運動組VFT顯著高于對照組［F=13.66，P＜0.01］，MCI組顯著低于健康組［F=52.49，P＜0.001］（圖 3f）；在邏輯記憶方面，運動干預后NE組LMT顯著高于NC組［F=3.78，P＜0.05］（圖3g）；在執(zhí)行功能方面，干預后MCIE組TMT-A連線錯誤次數(shù)顯著低于 MCIC組［F=4.64，P＜0.05］（圖 3h）。

圖3 運動干預前后認知功能的交互作用示意圖Figure 3. Schematic Diagram of the Interaction of Cognitive Function before and after Exercise Intervention

結果表明，對照組即刻記憶、語言流暢性表現(xiàn)下降，但運動組整體認知功能、語言流暢性、注意力及即刻記憶得分提高。其中，運動對MCI組整體認知功能、語言流暢性、注意力的改善效果好于健康組；同時，特定領域認知功能的改善存在人群差異，MCI組執(zhí)行功能提高，而健康組邏輯記憶水平提高。

2.3 多模式運動對MCI老年人血清生化指標的影響

如表4所示，與干預前相比，在血脂血糖方面，4組受試者APOA1濃度均顯著上升，MCI組TG濃度顯著高于健康組［=4.43，=0.04］，其他組別之間未見顯著差異與交互作用；MCIE組Aβ含量顯著升高（＜0.01），NC與MCIC組Tau蛋白含量顯著升高（＜0.05），NE組Tau蛋白含量顯著下降（＜0.05）；MCI組Tau蛋白含量顯著高于健康組［=12.11，=0.001］。在神經營養(yǎng)因子方面健康組NGF、IGF-1水平顯著下降（＜0.01），MCIC組IGF-1水平顯著下降（＜0.05），NE與 MCIE組 BDNF、NGF、IGF-1水平顯著提高（＜0.01），運動組BDNF水平顯著高于對照組［=50.59，＜0.001］。NGF 水平存在運動與人群的交互效應［=22.76，＜0.001］，簡單效應分析顯示MCIE組顯著高于MCIC組（＜0.01），NE與NC組差異不顯著（0.05）。

表4 20周多模式運動對老年人血清生化指標的影響Table 4 Effect of 20 Weeks Multi-mode Exercise on Serum Biomarkers in the Elderly n=50

結果表明，對照組神經毒性Tau蛋白含量升高，神經因子IGF-1水平下降；但運動組神經毒性Tau蛋白含量下降，神經因子BDNF、NGF、IGF-1水平升高。其中，運動對MCI組神經毒性蛋白Aβ含量及NGF水平有升高作用，對健康組無顯著影響。

2.4 多模式運動對MCI老年人海馬亞區(qū)體積萎縮率的影響

組間雙因素方差分析結果如圖4所示。左側海馬安蒙氏角 1 區(qū)（LCA1）萎縮率人群主效應顯著［=14.43，＜0.01］，MCI組低于健康組；運動主效應顯著［=9.37，＜0.01］，運動組低于對照組。左側海馬齒狀回（LDG）萎縮率運動主效應顯著［=4.42，＜0.05］，運動組低于對照組。右側海馬安蒙氏角1區(qū)（RCA1）萎縮率人群主效應顯著［=6.51，＜0.05］，MCI組低于健康組；運動主效應顯著［=3.59，＜0.05］，運動組顯著高于對照組。右側海馬安蒙氏角4區(qū)（RCA4）萎縮率存在人群和運動的交互效應［=11.79，＜0.05］，簡單效應分析結果顯示NC組RCA4萎縮率顯著高于NE組［=3.28，＜0.05］，MCIC 組 顯 著 高 于 MCIE 組［=2.98，＜0.05］。結果表明，MCI老年人 LCA1、RCA1萎縮快于健康組老年人，運動對老年人海馬亞區(qū)體積的改善主要集中在LCA1、LDG、RCA1及RCA4亞區(qū)。

圖4 海馬亞區(qū)體積萎縮率Figure 4.Atrophy Rate of Hippocampal Subfields Volume

2.5 各指標變化的相關性

2.5.1 認知功能變化與血液生化指標、海馬亞區(qū)體積萎縮率的相關性

具有統(tǒng)計學意義的相關性分析結果如圖5a所示。整體認知功能變化（△MoCa）與LCA1、左側海馬安蒙氏角4區(qū)（LCA4）萎縮率呈負相關，與RPre-sub呈正相關。SDMT、DST-F/B及VFT變化與Aβ、Tau蛋白含量變化呈負相關，與神經營養(yǎng)因子（BDNF、NGF、IGF-1）變化呈正相關，SDTF與IGF-1變化呈正相關。SDMT變化與RSub呈正相關，DST-F變化與RSub、RCA1、RDG呈正相關，DST-B變化與LDG、左側全海馬（LWhole）、RPre-sub呈正相關，VFT變化與RSub、RCA1呈正相關。

2.5.2 血液生化指標與海馬亞區(qū)體積萎縮率的相關性

具有統(tǒng)計學意義的相關性分析結果如圖5b所示。Aβ、Tau蛋白含量變化與海馬亞區(qū)體積萎縮率呈正相關，其中Aβ與LDG、RDG呈正相關；Tau與LCA1、左側海馬安蒙氏角3區(qū)（LCA3）、LWhole、RSub、RCA1及RDG呈正相關。NFs變化與海馬亞區(qū)體積萎縮率呈負相關，其中BDNF與LSub、LDG、LWhole及RCA1呈負相關，IGF與LSub、LCA1、LDG、LCA3及RSub、RCA1呈負相關。

圖5 認知功能變化與血液生化指標、海馬亞區(qū)體積萎縮相關性Figure 5.Correlations between Changes of Cognitive Function and Blood Biomarkers，Sub-Hippocampal Atrophy Rate

3 討論與分析

3.1 多模式運動對MCI老年人認知功能的影響

本研究主要觀察20周多模式運動干預對整體認知功能及MCI臨床表現(xiàn)相關特定領域認知功能的作用，揭示易受運動影響的認知成分。多模式運動包括力量、有氧、平衡及協(xié)調等多項運動內容，具有廣泛的健康效應，對老年人整體認知功能具有積極的作用。大量隨機對照實驗以整體認知功能評估為主要結局指標（Livingston et al.，2017；Park et al.，2019），發(fā)現(xiàn)身體鍛煉對MCI老年人的整體認知功能具有顯著健康效應。在特定領域認知功能方面，MCI的神經心理學改變主要表現(xiàn)為記憶力、語言功能、注意力、執(zhí)行功能、視空間結構功能或計算能力的減退，其中記憶力減退是最主要、最常見的臨床表現(xiàn)（Chan et al.，2013）。本研究發(fā)現(xiàn)，MCI老年人注意力、即刻記憶及語言流暢性顯著低于健康老年人，多模式運動能提高MCI與健康老年人的語言流暢性和注意力水平。大量研究證明，有氧運動能有效地改善語言和注意學習能力。Baker等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，為期6個月的有氧訓練計劃提高了女性MCI老年人的選擇性注意力、沖突解決和處理速度，以及語言流暢性。本研究中運動干預后MCI與健康老年人即刻記憶水平顯著高于對照組，表明運動對即刻記憶增齡性衰退有一定的延緩作用。運動干預對MCI老年人記憶力的影響可能與干預時間有關。Baker等（2010）通過單詞列表回憶測試發(fā)現(xiàn)，為期6個月的高強度有氧訓練對MCI老年人記憶力無顯著改善；而Suzuki等（2012）發(fā)現(xiàn)，12個月多模式運動干預后MCI老年人邏輯記憶能力得到顯著改善，Tarumi等（2019）對MCI老年人進行12個月中等強度有氧運動干預后，受試者單詞列表記憶測試得分顯著提高；Ngandu等（2015）則通過為期24個月的運動和認知聯(lián)合干預改善了老年MCI患者的邏輯記憶能力。由此看來，針對MCI老年人邏輯記憶改善的運動干預應持續(xù)12個月甚至更長。

本研究采用TMT-A評估執(zhí)行功能，發(fā)現(xiàn)運動干預對老年人執(zhí)行功能改善效果不顯著。執(zhí)行功能是一個綜合性的認知領域，包括規(guī)劃、問題解決、設置轉移和抑制等功能（彭丹濤等，2015；文世林等，2015）。關于運動對執(zhí)行功能的影響目前尚無定論。Park等（2019）采用TMT評估執(zhí)行功能，發(fā)現(xiàn)24周多因素干預對MCI老年人執(zhí)行功能有顯著影響；文世林等（2015）采用Flank箭頭任務評估執(zhí)行功能，發(fā)現(xiàn)急性中等強度有氧負荷顯著提高了老年人執(zhí)行功能任務行為操作表現(xiàn)。而Etnier等（1997）通過元分析發(fā)現(xiàn)，多個研究分別使用了不同的神經心理學測試，包括VFT、TMT和色詞測驗（SCT），研究結果表明運動干預對MCI老年人VFT和SCT沒有顯著影響；Lam等（2015）發(fā)現(xiàn)，12個月伸展運動與太極拳練習對老年人的抑制、刷新、轉換3個執(zhí)行子功能無顯著影響?？梢钥闯?，運動干預對MCI老年人執(zhí)行功能影響效果的不同可能與選用不同的執(zhí)行功能測驗、檢測不同的執(zhí)行功能子成分有關，應更加謹慎地解釋運動對邏輯記憶、執(zhí)行功能的影響結果，并且需要通過更多的研究進行驗證。

本研究發(fā)現(xiàn)，多模式運動干預認知功能的效益存在人群差異，對MCI老年人的整體認知功能、語言流暢性及注意功能改善效果好于健康老年人，且僅對MCI老年人執(zhí)行功能下降存在一定的延緩作用。這可能與疾病狀態(tài)的刺激恢復有關，MCI老年人處于AD初期，其認知行為狀態(tài)相比于健康老年人已處于下降水平，短期的刺激或許可以引起適量恢復。Law等（2014）通過元分析發(fā)現(xiàn)，有氧運動（太極、瑜伽、跑步等）對語言與學習認知功能有積極影響，與健康老年人相比，認知功能障礙老年人的短期運動改善效應更大。Theresa等（2017）綜合分析健康及MCI老年人的運動干預隨機對照試驗結果發(fā)現(xiàn)，有4/5的MCI老年人研究表明受試者的認知功能得到顯著改善，而這一比例在健康老年人相關研究中僅為1/3。由此推測，多模式運動可有效改善MCI老年人的認知功能，對語言、注意等可達到適量恢復的效果。未來相關研究可同時納入健康、MCI及AD老年人，從疾病發(fā)展進程視角追蹤比較多模式運動干預對不同類別受試者改善效應，揭示運動干預在延緩與改善疾病效應上的具體作用程度。

3.2 多模式運動對MCI老年人Aβ1-42和Tau毒性蛋白的影響

預防Aβ沉積和降低Tau異常磷酸化是抑制AD發(fā)生和發(fā)展的重要途徑（Chiu et al.，2014）。血液、腦脊液和腦間質液之間的循環(huán)機制對Aβ清除及Tau蛋白代謝有很大作用，腦內過多的Aβ可以通過血腦屏障、血-腦脊液屏障等轉運至外周血液并降解為Aβ蛋白，促進腦內Aβ清除，抑制沉積與斑塊形成（Landau et al.，2012）。腦內Tau及其磷酸化蛋白增多可通過血腦屏障引起腦脊液與外周血液中Tau蛋白濃度升高（Mattsson et al.，2016）。因此，AD臨床生物標記物中腦脊液與外周血液中Aβ的低水平反映了Aβ在淀粉樣斑塊中的沉積和截留，而Tau水平的升高反映了Tau蛋白在神經原纖維纏結和神經絲中的異常積累，與患者認知功能障礙、腦萎縮和腦低代謝相關（Chiu et al.，2014；Deters et al.，2017；Pesaresi et al.，2006）。

本研究結果顯示，運動干預后MCI老年人血清Aβ含量顯著升高，健康老年人Tau蛋白含量顯著下降；同時對照組MCI與健康老年人Tau蛋白含量顯著升高。橫斷面比較與長時間適應性變化研究中，Aβ和Tau蛋白在長時間運動中產生了適應性變化。Iofrida等（2017）對比高水平耐力運動員與久坐人群血漿Aβ與Tau蛋白含量發(fā)現(xiàn)，運動員Aβ含量顯著高于久坐人群，但Tau蛋白未見顯著差異。β-淀粉樣前體蛋白（APP）正常代謝中由α-分泌酶（ADAM10）分解，β-分泌酶（BAGE1）、γ-分泌酶（PS1）可使APP異常水解生成Aβ。運動可讓α-分泌酶生成增多，還可促進Aβ轉運載體低密度脂蛋白受體相關蛋白 1（LRP-1）生成增多，減少 BAGE1、PS1的生成，從而達到減少Aβ生成，促進Aβ清除的作用（Iofrida et al.，2017；Kennedy et al.，2017）。正常情況下，腦內Tau蛋白磷酸化與去磷酸化處于動態(tài)平衡，Tau蛋白異常磷酸化可引起神經纖維纏結，其關鍵激酶為糖原合成酶激酶（GSK-3β）。研究發(fā)現(xiàn)短期的抗阻與有氧運動干預可有效抑制GSK-3β生成，抑制Tau蛋白異常磷酸化（Brown et al.，2013；Deters et al.，2017）。

本研究還發(fā)現(xiàn)，認知功能變化與血漿Aβ、Tau蛋白含量變化呈負相關，與海馬亞區(qū)體積萎縮率呈正相關。血液是運動從外周調控認知結構與功能的介質，血漿Tau可被認為是一個窗口可以從大腦總體積和海馬灰質密度2個方面揭示大腦結構?；貧w分析表明，血漿Tau水平與海馬總體積（可預測血漿Tau水平變異的0.394）和額葉上部灰質密度（可預測血漿Tau水平變異的0.054）呈負相關（Chiu et al.，2014）。由此推論，多模式運動可促進MCI老年人Aβ清除，降低Tau蛋白含量，未來還需要深入探討神經毒性相關蛋白（Aβ和Tau）在運動中的反應與適應，系統(tǒng)深入研究其影響MCI的作用機制。

3.3 多模式運動對MCI老年人神經可塑性的影響

神經可塑性是一種持續(xù)的過程，允許神經突觸組織的短期、中期和長期重塑，隨著疾病的發(fā)展，AD患者的海馬神經元再生能力與可塑性不斷下降（Bridger et al.，2015）。NFs缺失是導致腦功能衰退及神經退行性疾病的重要因素，通過提升腦內NFs水平促進海馬神經元再生是改善認知的一個重要途徑（Bridger et al.，2015；Petersen et al.，1999）。NFs種類繁多，目前運動科學研究中主要涉及與AD有關的有BDNF、NGF和IGF-1。BDNF參與神經元的分化、生長、損傷修復以及新突觸發(fā)生等，對腦可塑性和記憶功能的調節(jié)至關重要（于濤，2020）。NGF和IGF-1分別參與神經元突觸發(fā)生和腦血管增生等過程（Valenzuela et al.，2020；Wang et al.，2018）。本研究結果顯示，運動可有效提高血清BDNF、NGF與IGF-1含量，且隨著時間推移，對照組老年人血清NGF與IGF-1含量下降顯著。大量研究發(fā)現(xiàn)，急性與長期運動、不同類型運動可以提高循環(huán)血液中BDNF、IGF-1及NGF水平（Choi et al.，2018；Wang et al.，2018）。6個月大強度有氧/抗阻運動可有效提高女性MCI老年人血清BDNF、IGF水平（Baker et al.，2010）。NFs與能量代謝和穩(wěn)態(tài)的中樞和外周分子過程密切相關，在這些誘導機制中起著至關重要的作用（于濤，2020；Wang et al.，2018）。越來越多的研究表明，體力活動可以通過上調NFs影響神經元的發(fā)育、分化和維持，NFs是體力活動影響認知功能的中介因素（Kennedy et al.，2017；Park et al.，2019；Wang et al.，2018）。但運動刺激作用的直接載體是骨骼肌，肌肉衍生與大腦中的神經營養(yǎng)因子的增加之間是否有關聯(lián)，肌肉組織、外周循環(huán)血液及腦內NFs的變化是否存在交互作用，還需要未來研究的深入探討。

海馬結構萎縮是AD的關鍵特征，通常早于神經認知行為異常，并與MCI診斷時認知功能障礙的程度密切相關（Bridger et al.，2015；Chan et al.，2013）。海馬由不同的細胞結構組成多個亞區(qū)，各亞區(qū)支持的認知過程、連接模式和解剖特征各不相同。CA1是海馬體積最大的亞區(qū)，主要與記憶完成后通過刺激線索提取記憶的加工過程有關，其特定功能障礙可能導致AD患者出現(xiàn)記憶提取障礙、注意分散、幻覺和妄想等癥狀（Engvig et al.，2012），CA1體積與即刻記憶、情景記憶及前瞻性記憶呈正相關（Lglesias et al.，2015）。本研究發(fā)現(xiàn)，MCI老年人左、右側海馬CA1區(qū)萎縮率表現(xiàn)出快于健康老年人，且CA1區(qū)萎縮率越高，老年人整體認知功能、即刻記憶、注意力及語言流暢性水平下降速度越快。DG主要與記憶信息處理有關。Engvig等（2012）發(fā)現(xiàn)，主觀記憶障礙門診患者運動訓練干預促進的記憶表現(xiàn)變化與DG大小有關。本研究結果顯示，運動干預對海馬亞區(qū)萎縮率的改善主要集中在左側 CA1與 DG，右側 CA1、CA4。West等（1994）發(fā)現(xiàn)AD相關神經元丟失主要發(fā)生在CA1亞區(qū)，而?imi?等（1997）認為AD患者主要表現(xiàn)出Sub和DG亞區(qū)神經元數(shù)量減少，Lglesias等（2015）則認為，AD最嚴重的體積損失發(fā)生在CA1、Sub和DG亞區(qū)。AD疾病相關的病理變化神經原纖維纏結最初沉積發(fā)生在CA1，神經元/樹突狀細胞損失也是在CA1區(qū)最突出的，其次是Sub、CA2/3、CA4和DG亞區(qū)（Yassa et al.，2010）。Broadhouse等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，運動干預可延緩海馬的萎縮，CA1、DG在干預后12個月內不繼續(xù)發(fā)生退化。本研究還顯示，干預前后RSub萎縮率與注意力、語言流暢性改善呈正相關，RPre-sub與即刻記憶改善有關。Sub區(qū)參與下丘腦-垂體-腎上腺軸的調節(jié)和信息處理，如空間表征和記憶（Yassa et al.，2010）。Izzo等（2020）研究表明，Pre-Sub、Sub 2個亞區(qū)的萎縮速率加快是MCI向AD轉化的預測指標。由此可推論，多模式運動干預可延緩MCI疾病發(fā)展和相關海馬CA1、CA4及DG亞區(qū)的萎縮，在預防或延緩MCI轉化為AD患者中可能有一定的作用。

老化與認知衰退的STAC-r理論認為，隨著年齡的增加，人腦的結構和功能逐漸下降，大腦會自適應地產生補償神經網絡來增加原有神經網絡的功能（Park et al.，2009）。在腦功能研究中發(fā)現(xiàn)，身體活動可增強大腦皮層之間的功能連接，增加認知功能相關腦區(qū)血流量，提高大腦神經效率（Theresa et al.，2017；Valenzuela et al.，2020）。在腦結構研究中發(fā)現(xiàn)，身體活動可促進健康老年人大腦體積增加，增加區(qū)域主要集中在前額葉皮層的灰質和白質、海馬體積等（Valenzuela et al.，2020）。多模式運動訓練一方面可通過清除Aβ沉積和減少Tau蛋白，改善AD及增齡性神經元和突觸丟失導致的海馬結構萎縮，調節(jié)腦認知行為學改變（Livingston et al.，2017；Pesaresi et al.，2006）；另一方面，運動產生的機械刺激可引發(fā)血液循環(huán)，通過血腦屏障與腦內信號分子的變化，激活腦內NFs相關信號通路，從而促進NFs調節(jié)AD腦內的相關信號分子，改善或緩解 AD（Valenzuela et al.，2020）。運動、NFs和認知之間的聯(lián)系可能對預防和改善AD的記憶喪失和認知障礙具有重要的治療意義，NFs在運動引起MCI老年人認知功能與腦結構改善上可能發(fā)揮調節(jié)作用。Firth等（2018）發(fā)現(xiàn)，運動引起的海馬體積增加與血清BDNF濃度較高有關。運動還可通過分泌骨骼肌因子PGC-1α-FNDC5/irisin、外周能量代謝產物β-羥丁酸、乳酸和α-酮戊二酸等調控腦內BDNF表達，促進神經退行性疾病患者的海馬再生等神經可塑性，改善學習記憶、情緒等認知功能。有氧運動引起的BDNF水平升高與人類海馬體積和認知功能密切相關（Broadhouse et al.，2020）。由此推測，AβTau蛋白、NFs在運動引起MCI老年人海馬結構與認知功能改善上可能發(fā)揮調節(jié)作用。但運動干預帶來的認知效益與腦結構、腦功能改善之間的關系并未明確，還需要更多的研究證實。

4 結論

20周多模式運動可改善老年人整體認知功能、注意力、語言流暢性，對MCI老年人可產生一定的恢復治療作用，對邏輯記憶、執(zhí)行功能的改善效果不明顯?？赏ㄟ^增加外周血清中Aβ含量，減少Aβ沉積，降低Tau蛋白含量，提高NFs水平，延緩MCI疾病進展相關海馬CA1、CA4及DG的萎縮。Aβ、Tau蛋白、NFs在運動引起MCI老年人海馬結構與認知功能的改善上可能發(fā)揮調節(jié)作用。