卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識專家組；中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會生育力保護分會生殖內(nèi)分泌生育保護學(xué)組

一、背景

隨著晚婚、晚育婦女人群的不斷增加，2016年中國高齡妊娠女性人口占比已升高至31%[1]，提示高齡女性生育需求的增加，尤其自2021年6月起，隨著國家“三孩政策”的落實，有生育需求高齡女性的比例將會進一步升高。隨著年齡增加，女性生育能力下降，與卵母細胞的數(shù)量和質(zhì)量下降有關(guān)，是一種正常的生理現(xiàn)象，稱為卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve，DOR)[2]。顯然，我國生育能力下降的DOR女性的助孕需求將明顯增加。然而，目前臨床上缺乏對DOR診療相關(guān)的臨床實踐指南或?qū)＜夜沧R，為了適應(yīng)社會的發(fā)展，滿足DOR女性的生育需求，提高臨床醫(yī)生規(guī)范化診療水平，本共識工作組按照循證臨床實踐指南制定的標(biāo)準(zhǔn)方法和步驟(附錄)，制定《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》，致力于DOR的早發(fā)現(xiàn)、早治療，規(guī)范DOR的診療流程，為臨床實踐提供科學(xué)、恰當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)。

(一)DOR概述

DOR是由于卵母細胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降，導(dǎo)致卵巢功能不足，引起生育能力下降，同時伴有抗苗勒管激素(AMH)水平降低、竇卵泡數(shù)(AFC)減少、基礎(chǔ)FSH水平升高[3]。DOR分為與高齡相關(guān)的生理性DOR和與年齡不相符的病理性DOR兩類[2]。

約10%的女性可能會因各種原因而導(dǎo)致卵巢儲備過早減少，>40歲女性群體中的DOR的發(fā)病率可能超過50%[4]。由于DOR定義不統(tǒng)一[5]，人群中的DOR患病率約為10%～35%[6]。目前卵巢儲備功能檢測方法尚不夠精確，加上DOR的隱匿性、漸變性，常常導(dǎo)致DOR的發(fā)現(xiàn)和診斷被延遲，所以實際DOR的患病率可能更高。

目前臨床上尚無DOR的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。各家醫(yī)院的評價指標(biāo)多樣，包括基礎(chǔ)FSH和雌二醇(E2)、抑制素B、AMH、AFC、卵巢體積、平均卵巢直徑等。即使是同一個指標(biāo)，不同醫(yī)院的檢測方法不同，檢查結(jié)果正常值也有差異[7]，導(dǎo)致對結(jié)果的判定存在差異。此外，單一因素也不能充分反映卵巢儲備功能。

國內(nèi)外對于DOR的治療尚未達成共識。目前的治療方法大多由醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗，對有生育需求的患者，采用積極試孕或直接應(yīng)用輔助生殖技術(shù)(ART)進行助孕治療，在治療周期中應(yīng)用不同的控制性促排卵(COS)方案以及預(yù)處理藥物(輔酶Q10、脫氫表雄酮、生長激素、中醫(yī)藥等)，但這些方法的治療效果尚無定論，患者受孕率一般不足40%[8]。

(二)DOR相關(guān)的其他概念

1.早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)：指女性在40歲以前出現(xiàn)月經(jīng)異常(閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)>4月)、FSH>25 U/L(連續(xù)兩次，測定間隔超過4周)、雌激素水平波動性下降[9-10]。盡管POI和DOR存在一些共同的風(fēng)險因素，但是目前并沒有強有力的證據(jù)表明DOR是POI的前兆，而且二者有不同的治療需求[2]。

2.卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)：指女性40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、促性腺激素(Gn)水平升高(FSH>40 U/L)和雌激素水平降低，并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀，是POI的終末階段[11]。POI/POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，存在年齡的限制，而DOR是根據(jù)異常的卵巢儲備功能參數(shù)進行診斷，無年齡限制，如>40歲的女性可能被診斷為DOR，但不會被診斷為POI/POF[2]。

3.卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response，POR)：特指接受體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的人群中卵巢對Gn刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、獲卵數(shù)少、臨床妊娠率低[12]。對于POR的診斷以往多參考博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)[13]，只要滿足以下3個特征中的2個即可診斷為POR：(1)女性年齡≥40歲或者有其他POR的風(fēng)險因素(Turner綜合征、卵巢手術(shù)史、癌癥治療史等)；(2)前次IVF周期卵巢反應(yīng)低下，即接受常規(guī)促排卵方案后，獲卵數(shù)≤3枚；(3)卵巢儲備功能檢測異常，即AFC<5～7枚或AMH<0.5～1.1 ng/ml。2016年在博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進一步提出了一種新的以患者治療預(yù)后為導(dǎo)向、基于個體化卵母細胞數(shù)量的POR管理策略，即波塞冬(POSEIDON)分組[14]，以35歲為分界，參照前次促排周期患者的卵巢反應(yīng)，將POR分為卵巢對外源性Gn反應(yīng)異常導(dǎo)致的預(yù)期外POR(1、2組)與卵巢DOR導(dǎo)致的POR(3、4組)，其中4組約占55%，3組可占10%[15]。

二、DOR可能的危險因素

目前關(guān)于DOR的病因不甚明確，可能的危險因素主要包括以下幾個：

1.年齡：是DOR重要的相關(guān)因素。隨年齡增加，卵巢的儲備功能逐漸下降，當(dāng)女性接近圍絕經(jīng)期時，將達到DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即生理性DOR[16]。

2.遺傳因素：是病理性DOR的重要原因，常伴有家族遺傳傾向，尤其是性染色體異常的家族遺傳，如脆性X綜合征家族史。研究發(fā)現(xiàn)，基因多態(tài)性(如GDF9和FSHR等)、基因突變(FMR1)、表觀遺傳因素和染色體易位均可能參與病理性DOR的發(fā)生發(fā)展。

3.醫(yī)源性因素：包括生殖系統(tǒng)手術(shù)史、放化療病史等。

4.自身免疫因素：自身免疫性疾病、自身抗體異常、細胞免疫失衡等均可導(dǎo)致卵巢損傷[17]。

5.感染因素：細菌和病毒感染可能引起卵巢炎，導(dǎo)致卵泡數(shù)量和(或)質(zhì)量下降，發(fā)生DOR。

6.環(huán)境因素：環(huán)境污染、毒物接觸、電力及電磁輻射、吸煙均會損害卵巢功能。

7.社會心理因素：也是引起DOR的重要因素?，F(xiàn)代社會生活節(jié)奏加快，壓力增加，生育期婦女長期處于緊張焦慮狀態(tài)，可能影響卵巢功能，導(dǎo)致DOR。

三、DOR的臨床表現(xiàn)

患者可能有以下一種或多種表現(xiàn)[10，18-20]：

1.生育力減低：主要表現(xiàn)為不孕、受孕困難、易早期流產(chǎn)、反復(fù)流產(chǎn)、對Gn反應(yīng)性不良、反復(fù)胚胎種植失敗等。在DOR初期，仍然存在自然排卵，但患者每月妊娠概率由正常女性的20%～25%下降為5%～10%，而且容易發(fā)生自然流產(chǎn)和胎兒染色體畸變。

2.月經(jīng)紊亂：DOR通常有規(guī)律的月經(jīng)，但也可表現(xiàn)為各種月經(jīng)紊亂，包括月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)、經(jīng)期延長或縮短、閉經(jīng)、經(jīng)量時多時少等。

3.性激素缺乏或波動的相關(guān)癥狀：表現(xiàn)程度不一，與更年期癥狀類似，但一般較輕或不明顯。

四、DOR診斷

DOR的診斷依賴于對卵巢儲備功能的評價，但目前尚無理想的單一檢測指標(biāo)。本共識推薦使用AMH、AFC、基礎(chǔ)FSH并結(jié)合年齡因素，對卵巢儲備功能進行綜合評估。

1.AMH：AMH<1.1 ng/ml提示DOR[13，21](推薦等級ⅠB)。

AMH由卵巢內(nèi)竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞分泌，從胎兒時期開始分泌，18歲時達到峰值，隨后分泌量逐漸下降，直至50歲左右停止分泌。它可抑制原始卵泡的募集，準(zhǔn)確反映竇卵泡池的大小；AMH水平在月經(jīng)不同時間段的波動較小，任意時間都可檢測；AMH水平與年齡、FSH、AFC有很好的相關(guān)性，故而目前認為是反映卵巢儲備功能最可靠的指標(biāo)之一[22]。

臨床實踐中應(yīng)用AMH水平評估卵巢儲備功能時，還要綜合考慮可能影響AMH水平的因素，包括生理、病理、醫(yī)源性因素、生活方式等[21]，如PCOS患者AMH水平偏高，而先天性下丘腦垂體性閉經(jīng)、口服避孕藥或二甲雙胍、吸煙史等會導(dǎo)致AMH水平偏低。

2.AFC：兩側(cè)卵巢AFC<5～7枚，提示DOR[13](推薦等級ⅠB)。

AFC指月經(jīng)第2～4天的雙側(cè)卵巢的卵泡(直徑2～10 mm)數(shù)，與年齡、基礎(chǔ)FSH呈負相關(guān)，是預(yù)測卵巢儲備功能的另一較為可靠指標(biāo)，檢測方便、結(jié)果即時、成本低。但AFC的檢測依賴操作者的技術(shù)與經(jīng)驗，受人為因素影響較大。

3.基礎(chǔ)FSH和E2：連續(xù)兩個月經(jīng)周期的基礎(chǔ)FSH≥10 IU/L提示DOR[3，23](推薦等級ⅠB)。

基礎(chǔ)E2不單獨作為DOR的指標(biāo)，但可有助于解釋基礎(chǔ)FSH而用于篩查DOR[3](推薦等級ⅡB)。

基礎(chǔ)FSH和E2水平指自然月經(jīng)周期第2～4天的血清測定結(jié)果，推薦同時測定用于評估?；A(chǔ)FSH的變異性較大，且FSH單一指標(biāo)的靈敏度和特異度均較低。DOR情況下，基礎(chǔ)E2水平減低，但是FSH升高可刺激顆粒細胞分泌E2，導(dǎo)致E2水平短暫性升高?；A(chǔ)E2>80 pg/ml(293.8 pmol/L)者，其妊娠率較低[24]。但E2水平容易受到卵巢囊腫、基礎(chǔ)藥物等的影響，波動性大，需注意鑒別。

4.年齡：35歲以上的女性如果積極試孕超過6個月仍未成功妊娠的，需要進行卵巢儲備功能評估檢測[7，25](推薦等級ⅡB)。

年齡是評估卵巢儲備的重要直觀指標(biāo)，成年女性卵巢儲備功能隨年齡增加而自然減退。當(dāng)女性年齡≥35歲時，其不孕癥和自然流產(chǎn)風(fēng)險顯著增加，而卵泡數(shù)量、卵泡對Gn的反應(yīng)能力[13]、妊娠率和活產(chǎn)率顯著下降[26]，但個體之間差異很大。

五、DOR治療

鼓勵女性適齡婚育，在最佳生育年齡妊娠、完成生育目標(biāo)。對于DOR低風(fēng)險的未婚未孕育齡期女性，并不推薦常規(guī)評估卵巢儲備功能，以避免醫(yī)療資源浪費、增加患者的恐慌心理。有高齡、遺傳、醫(yī)源性等DOR高危險因素的女性，推薦評估卵巢儲備功能，有條件的考慮卵巢生育力保存(圖1)。已經(jīng)診斷DOR的已婚避孕中的女性，通過科普宣傳、鼓勵解除避孕，根據(jù)年齡積極試孕3～6個月，仍未懷孕的，按不孕癥處理(圖 2)。有生育要求、明確診斷DOR相關(guān)不孕的女性，可以考慮下面的治療方法(圖3)。

圖1 有DOR高危因素的診治流程

圖2 已婚避孕DOR的診治流程

圖3 不孕DOR患者的診治流程

(一)一般保健指導(dǎo)[10，18-20](推薦等級ⅡB)

1.健康的生活方式：規(guī)律作息，管理情緒，保持開朗、樂觀、積極態(tài)度；適當(dāng)鍛煉，避免熬夜、久坐等；避免生殖毒性物質(zhì)的接觸，如吸煙等；健康合理飲食、粗細搭配，適當(dāng)補充鈣劑及維生素D等。2.控制體質(zhì)量：女性體重超重或肥胖以及體重過輕與生育力的降低有關(guān)[27]。

3.心理疏導(dǎo)：緩解患者的心理壓力，告知DOR患者尤其是年輕患者，仍有排卵、自然妊娠的機會。對焦慮、抑郁等精神神經(jīng)障礙的患者進行心理咨詢指導(dǎo)和治療及社會功能的康復(fù)訓(xùn)練。

4.避孕及性健康指導(dǎo)：對暫時無生育需求的患者需進行避孕及性健康指導(dǎo)、避免人工流產(chǎn)。和諧的性生活有利于患者身心健康，增進夫妻感情，促進家庭和諧。

(二)促排卵及輔助生殖技術(shù)治療

推薦采用COS，即通過使用克羅米芬、來曲唑、Gn等藥物刺激，改善卵子數(shù)量和質(zhì)量，治療后所獲優(yōu)勢卵泡及妊娠率均顯著升高。符合IVF-ET指征者積極考慮實施IVF-ET助孕。

1.溫和刺激：溫和刺激和常規(guī)刺激方案的妊娠率相似，但是溫和刺激成本較低[28-29]，所以推薦溫和刺激方案作為DOR患者主要的刺激方案(推薦等級I B)。

聯(lián)合使用GnRH拮抗劑(GnRH-ant)的治療周期中，以較低劑量和(或)較短持續(xù)時間使用Gn的方案稱為溫和刺激方案，期望獲卵數(shù)在3～5枚。溫和刺激方案中Gn(如FSH)每日最大劑量為150 U，以區(qū)分常規(guī)刺激方案[30-31]。與常規(guī)刺激方案相比，接受溫和刺激的DOR患者，卵巢刺激周期縮短[32]、Gn累積用量減少[33]。

溫和刺激也可以是低劑量Gn聯(lián)合克羅米芬或來曲唑進行[34]。使用來曲唑[35]或克羅米芬[36]的溫和刺激中聯(lián)用生長激素(growth hormone，GH)有益，可以提高獲卵數(shù)，改善受精率和優(yōu)胚率。

2.常規(guī)刺激方案：針對波塞冬分組中的3、4組DOR患者，推薦常規(guī)刺激方案進行助孕治療，其中3組使用300 U FSH、4組使用300 U FSH+150 U LH[15，37]，治療中可聯(lián)合GH 2 IU/d連續(xù)3月的預(yù)處理(推薦等級ⅠB)。

使用外源性Gn誘導(dǎo)多個卵母細胞發(fā)育的COS方案[30]，包括3種方法，分別是促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)長方案、GnRH-a短方案和GnRH-ant方案。3種常規(guī)刺激方案之間對DOR的臨床療效沒有明顯區(qū)別[38-40]。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)FSH劑量超過300 U時，在活產(chǎn)率方面沒有患者獲益[41-42]。另外，對36～39歲的DOR患者，在COS方案中補充重組LH(rLH)可以明顯改善胚胎植入率[43]。除上述3種方案外，為了在有限的時間范圍內(nèi)最大限度地利用卵巢儲備，可在同一卵巢周期中的卵泡期和黃體期進行雙重刺激(DuoStim)。DuoStim-IVF在>35歲的DOR患者中具有很明顯的優(yōu)勢[44]，但未來需要更多的研究提供充分的證據(jù)。

3.(改良的)自然周期：至少兩個刺激周期胚胎質(zhì)量差、基礎(chǔ)FSH>15～25 U/L、月經(jīng)極其不規(guī)律以及卵巢功能瀕臨衰竭狀態(tài)、希望避免再次藥物刺激卵巢的患者可以嘗試選用自然周期或改良的自然周期[12]，但是療效有限(推薦等級ⅡB)。

根據(jù)月經(jīng)周期的長短，在月經(jīng)周期的第6～8天開始監(jiān)測卵泡發(fā)育，監(jiān)測過程中隨時關(guān)注生殖激素LH、E2、孕酮等的變化，特別是E2的變化，以此決定扳機時機。改良的自然周期方案中，為促使卵泡生長和防止卵泡提前破裂而加用Gn或GnRH-ant。美國生殖醫(yī)學(xué)會聲明[28]接受自然周期方案和常規(guī)刺激方案的DOR女性的臨床妊娠率沒有顯著差異，但是(改良的)自然周期方案在活產(chǎn)率方面的優(yōu)勢存在爭議[45-46]。

(三)COS反應(yīng)差(POR)、IVF-ET反復(fù)移植失敗，考慮是DOR 引起的，推薦藥物預(yù)處理

1.GH：對于有生育需求的DOR、胚胎質(zhì)量低下、薄型子宮內(nèi)膜以及反復(fù)種植失敗的患者[47]，在ART過程中推薦提前添加GH 2 IU/d，連續(xù)3月進行預(yù)處理治療，以促進患者卵巢功能、提高卵巢反應(yīng)性、改善卵母細胞質(zhì)量、增加子宮內(nèi)膜厚度及容受性，進而改善妊娠結(jié)局[48](推薦等級ⅠB)。

GH可刺激顆粒細胞的增殖分化，增加血清和卵泡液中E2水平[49]，也可以增加卵巢基質(zhì)動脈血流改善卵巢內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)，進而改善卵巢功能[48]；GH也可以通過增加卵母細胞線粒體功能[50-51]及通過IGF-1[48]調(diào)控卵母細胞的發(fā)育與成熟，從而提高卵母細胞質(zhì)量，建議在促排卵周期之前3個月開始使用GH，即GH從竇前卵泡開始調(diào)控卵泡發(fā)育，直至卵泡發(fā)育成熟；GH還可通過促進子宮內(nèi)膜增殖與分化、內(nèi)膜下血管增殖[52-53]及增加子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子(如VEGF、整合素β3和IGF-I等)的表達[47，53]，進而改善子宮內(nèi)膜厚度及容受性[54]。有臨床研究證明GH可改善反復(fù)種植失敗[52，55]、薄型子宮內(nèi)膜[53]、凍胚移植患者[56]的子宮內(nèi)膜，GH在DOR/POR/高齡女性患者中可提高獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率及臨床妊娠率，降低Gn需求量[4，57-61]和流產(chǎn)率[49]。

2.脫氫表雄酮(DHEA)及輔酶Q10：DHEA及輔酶Q10可能改善DOR患者卵巢的反應(yīng)性，提高卵子或胚胎質(zhì)量，增加獲卵數(shù)，提高臨床妊娠率，但證據(jù)尚不充分(推薦等級ⅡC)。

DHEA是合成性激素的前體，具有弱雄激素活性，可在外周靶組織中轉(zhuǎn)化成更具活性的雄激素或雌激素。DHEA的水平與年齡呈負相關(guān)，DHEA可以改善類固醇激素合成，對卵泡的生長發(fā)育和卵母細胞的質(zhì)量具有積極作用；DHEA還可以提高IGF-1水平，增強Gn的作用，促進卵泡生長。有研究表明DHEA預(yù)處理可以增加DOR/POR患者的獲卵數(shù)、妊娠率和活產(chǎn)率[62-64]，但也有研究未能證明DHEA治療對DOR/POR患者有明顯獲益[65-67]。

輔酶Q10是脂溶性抗氧化劑，可以減少細胞凋亡。卵巢衰老的可能假設(shè)之一是氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致DNA鏈斷裂[68]。有數(shù)據(jù)表明，卵泡液中的輔酶Q10濃度與胚胎質(zhì)量和妊娠率呈正相關(guān)[69-70]。在接受IVF治療的女性中使用輔酶Q10組較安慰劑組減少非整倍體，增加妊娠率[71]。對DOR年輕患者(年齡<35歲)，輔酶Q10具有一定的臨床療效[72]，但仍需要大樣本試驗確認用藥的時機、時長和劑量。此外，輔酶Q10對≥35歲的DOR患者的療效暫無報道。

(四)中醫(yī)藥治療(包括針灸)

補腎益肝中藥對DOR患者有一定療效，但仍需要大規(guī)模RCT研究以證實中醫(yī)藥和針灸的臨床療效以及中西醫(yī)結(jié)合的臨床療效(推薦等級ⅡB)。

中醫(yī)認為，卵巢功能障礙的病理機制是“脾腎虛弱，天癸不充，沖任不盛”。因此，中醫(yī)治療方法是補腎健脾，行氣養(yǎng)血填精，如坤泰膠囊、左歸丸、滋腎育胎丸等，可有效改善DOR患者的卵巢功能且不良反應(yīng)少[73]。研究表明，接受補腎益肝中藥治療3個月經(jīng)周期或12個月，可明顯改善DOR患者的AMH、基礎(chǔ)FSH和E2水平、AFC[74]。中藥輔助治療一般以3個月經(jīng)周期作為1個療程，并可與其他預(yù)處理藥物同時進行，如果治療后仍未孕，應(yīng)鼓勵患者積極轉(zhuǎn)向IVF-ET治療[75]。對行IVF-ET的不孕患者，在促排卵周期中合用補腎中藥，可以提升獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎著床率及臨床妊娠率[76]。胚胎移植后給予患者中藥治療12周，可防止脾腎兩虛的ART患者發(fā)生先兆流產(chǎn)[77]。另有研究發(fā)現(xiàn)針灸治療1～3個月經(jīng)周期后，可以顯著提高DOR患者的獲卵數(shù)和胚胎質(zhì)量，提高胚胎著床率和臨床妊娠率[78]。

(五)性激素治療(hormone therapy，HT)

DOR患者如出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或性激素缺乏相關(guān)癥狀，需進行HT，但是需要綜合考慮DOR患者的年齡、癥狀和既往病史、禁忌證、慎用證等。接受該療法的DOR患者在治療期間應(yīng)定期進行隨診(推薦等級ⅡB)。

HT可模擬人體正常生理周期，提高DOR患者生活質(zhì)量[10，18-20]，其禁忌證和慎用情況參考《中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南(2018)》[18]。臨床上推薦使用天然雌孕激素序貫療法，天然雌激素和孕激素(包括地屈孕酮)使用過程中不影響妊娠，不會對胚胎產(chǎn)生不良影響，并且有助于胚胎著床。常用藥物有戊酸雌二醇加天然黃體酮、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片等，但對生育力改善的效果不明顯[79]。

(六)其他治療

體外卵巢激活技術(shù)和骨髓干細胞輸注等對DOR患者具有治療潛力，可能有助于促進卵巢再生和卵泡發(fā)育，但目前循證證據(jù)不足[38，80](推薦等級ⅡC)。

1.體外卵巢激活(in vitro activation，IVA)[80]：研究報道了免藥物IVA技術(shù)的應(yīng)用，體現(xiàn)出了IVA技術(shù)對DOR患者的治療潛力[81-82]。

2.骨髓干細胞療法(bone marrow-derived stem cells，BMDSC)[80]：臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自體BMDSC卵巢移植可以使部分POI患者成功妊娠；自體干細胞卵巢移植可以顯著改善DOR患者的卵巢功能，但是胚胎的整倍體率比較低[83]，需要謹(jǐn)慎使用。

3.基因治療：攜帶DOR高危風(fēng)險基因的人群，如有家族史，應(yīng)盡早進行基因檢測。如發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因缺陷但攜帶者尚未發(fā)病時，推薦盡快生育或冷凍卵母細胞以保護其生育功能。

4.富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)卵巢注射：PRP尚未經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗，沒有確鑿證據(jù)表明PRP對DOR患者的卵巢功能具有明確的療效[84]。

六、總結(jié)

本共識嚴(yán)格參照國際標(biāo)準(zhǔn)循證指南的規(guī)范完成，但由于國際上對DOR的診療缺乏統(tǒng)一的認識，所以目前DOR的臨床證據(jù)存在缺乏或不充分等問題，臨床醫(yī)生在使用本共識時，一定要綜合考慮所在醫(yī)院環(huán)境和患者的具體意愿做出診療決策。

此外，本共識小組建議未來在以下領(lǐng)域開展更多高質(zhì)量研究：(1)改善卵巢儲備功能藥物或者促排卵方案中預(yù)處理藥物的有效性和安全性，如GH、DHEA等；(2)IVA技術(shù)和干細胞治療的有效性和安全性。

附錄：證據(jù)評價

本版專家共識參照證據(jù)和推薦的評級系統(tǒng)(The Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE)對目前學(xué)術(shù)界公認的治療方法進行歸納總結(jié)(表1)。

表1 GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量和推薦等級

參與制定路徑的專家：田秦杰(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，徐叢劍、黃荷鳳(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，吳潔(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，呂淑蘭(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，鄧姍、周遠征(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，孫曉溪、金麗、張煒、李昕、吳琰婷(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，羅頌平(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，徐仙(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，姚吉龍(深圳市婦幼保健院)，史惠蓉(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，譚世橋、許良智(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，林元(福建省婦幼保健院)，朱愛珍(山西省運城市中心醫(yī)院)。

審稿專家：舒寬勇(江西省婦幼保健院)，吳雪清(深圳大學(xué)總醫(yī)院)，蘆莉(青海省婦幼保健院)，石玉華(廣東省人民醫(yī)院)，李艷(太原市婦幼保健院)，穆玉蘭(山東省立醫(yī)院)，劉明星(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科研究所)，湯惠茹(北京大學(xué)深圳醫(yī)院)，謝華(吉林市中心醫(yī)院)，浦丹華(江蘇省婦幼保健院)，趙軍招(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，王曉曄、王麗娜(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，陳繼明(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院)，韓麗萍、劉艷杰(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，張江霖(湖南省婦幼保健院)，吳曉虹(西安市婦幼保健院)，余亞莉(陜西省西北婦女兒童醫(yī)院)，熊秀梅(福建省婦幼保健院)，謝曉英(贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)，彭丹紅(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院)，高紅菊(南通市婦幼保健院)，伍瓊芳、肖仲清、汪利群(江西省婦幼保健院)，金敏娟(湖州市婦幼保健院)，邵軍暉(江西省新余市婦幼保健院)，王紅(北京家恩德運醫(yī)院)，朱維培(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院(核工業(yè)總醫(yī)院))，邢燕(江蘇省婦幼保健院)，王麗君(天津南開區(qū)天孕醫(yī)院)，譚容容(江蘇省婦幼保健院)，易翔(香港大學(xué)深圳醫(yī)院)，盧靜(河北省邯鄲市中心醫(yī)院)。