曾女齊，羅鐵軍

（龍門縣人民醫(yī)院內(nèi)三區(qū) 廣東 惠州 516800）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis, GA）屬于常見的風(fēng)濕病，典型表現(xiàn)主要為雙側(cè)下肢關(guān)節(jié)紅腫、肢體功能受限、伴刀割樣疼痛等。相關(guān)研究表明[1]，在GA 發(fā)生后血清尿酸（serum uric acid, SUA）水平成進(jìn)行性增高趨勢，血清中C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）是在機(jī)體受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)，在GA 發(fā)病后使得大量炎癥因子釋放。目前對GA 一般是用塞來昔布膠囊（西樂葆）治療，而單藥治療對疼痛及相關(guān)因子的改善往往不佳[2]。本次選取2017 年2 月—2020 年4 月龍門縣人民醫(yī)院收治的80 例GA 患者，分析非布司他片輔助治療的效果，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年2 月—2020 年4 月龍門縣人民醫(yī)院收治的80 例GA 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《美國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)治療指南》[3]中關(guān)于GA 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②具有良好的溝通交流能力并且對研究所用藥物無過敏反應(yīng)者；③患者均是自愿參加研究，征得其知情及配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能衰竭或器質(zhì)疾病者，病理證實(shí)合并腫瘤且為惡性者；②血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病的患者；③治療依從性差及中途退出者。根據(jù)治療方式不同將入組患者分為兩組，每組40 例。觀察組男24 例，女16 例；年齡31 ～72 歲，平均年齡（49.12±2.51）歲；病程4 ～14 個月，平均（8.12±1.42）個月。對照組男23 例，女17 例；年齡30 ～74 歲，平均年齡（48.86±2.47）歲；病程3 ～14 個月，平均（8.21±1.41）個月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

對照組使用塞來昔布膠囊（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203297，規(guī)格0.2 g×6 s）治療，口服給藥，初始的給藥劑量為100 mg/次，2 次/d，1 次/d，針對癥狀不能得到充分緩解的患者可將給藥劑量增加到200 mg/次，1 次/d，若4 周后仍舊未見癥狀改善且患者無不良反應(yīng)可持續(xù)加量，但是最大用藥劑量不能超過800 mg/d。持續(xù)治療6 個月。觀察組則是在對照組的治療基礎(chǔ)上加用非布司他片（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20130058，規(guī)格40 mg×7 s×2板）治療，經(jīng)口服方式給藥，初始劑量40 mg/次，1 次/d，若2 周后未見癥狀改善增加劑量到80 mg/次，1 次/d，之后維持用藥劑量持續(xù)治療6 個月。

兩組在治療期間均指導(dǎo)合理飲食，具體飲食以低鹽低脂、低蛋白飲食為主，戒煙戒酒。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）療效評價標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀消失或者明顯緩解，SUA、CRP 水平顯著降低；有效：癥狀有所緩解，SUA、CRP 水平有所降低；無效：疼痛癥狀及SUA、CRP 水平均未見改變?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。。（2）治療前后均采取無菌方式抽取外周靜脈血液3 mL，置于抗凝試管中，試管置入離心機(jī)并經(jīng)3 000 r/min 的離心速度持續(xù)離心分離血清，對血清相關(guān)指標(biāo)檢測，具體指標(biāo)為SUA、CRP，檢測工具為全自動分析儀，按規(guī)范操作進(jìn)行檢測。（3）氧化應(yīng)激指標(biāo)。治療前、治療后同樣采集患者靜脈血液，且離心分離血清，借助全自動生化分析儀檢測血清8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxydeoxyguanosine, 8-OHdG）與3-硝基絡(luò)氨酸修飾蛋白（3-nitrotyrosine modified protein,3-NT）指標(biāo)水平，根據(jù)試劑盒說明書及相關(guān)規(guī)范進(jìn)行操作。（4）觀察并統(tǒng)計兩組在治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，具體包括惡心嘔吐、皮疹、頭痛等，用于評價治療安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組療效比較

治療后，觀察組總有效率為95.00%高于對照組的77.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組SUA、CRP 水平比較

治療前，兩組患者SUA、CRP 水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者血清SUA、CRP 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清SUA、CRP 水平變化（ ± s）

表2 兩組患者治療前后血清SUA、CRP 水平變化（ ± s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05。

CRP/（mg?L-1）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 615.25±56.62 284.45±41.12* 21.25±5.23 6.25±1.21*對照組 40 613.25±56.14 401.12±46.69* 21.14±5.12 12.25±2.24*t 0.225 15.804 0.136 16.941 P 0.822 ＜0.001 0.892 ＜0.001組別 例數(shù)SUA/（μmol?L-1）

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)變化

治療前，兩組各項(xiàng)氧化應(yīng)激指標(biāo)無顯著差異（P＞0.05），治療后，觀察組血清8-OHdG、3-NT 水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平變化情況比較（ ± s）

表3 兩組患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平變化情況比較（ ± s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05。

3-NT/nM治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 2.05±0.66 0.81±0.31* 34.52±7.15 23.36±5.01*對照組 40 2.06±0.67 1.25±0.42* 34.48±7.06 28.75±6.11*t 0.094 6.625 0.035 5.579 P 0.925 ＜0.001 0.971 ＜0.001組別 例數(shù)8-OHdG/（ng?mL-1）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%低于對照組的12.50%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）

3.討論

GA 的病情復(fù)雜并且病因多種多樣，很多患者的發(fā)病原因常是多種因素共同作用引起，患者主要的征象為關(guān)節(jié)疼痛明顯且疼痛會持續(xù)反復(fù)出現(xiàn)，影響睡眠，降低生活質(zhì)量，甚至還可危及生命健康[4]。流行病學(xué)研究表明，近年來隨著生活水平的不斷提高以及飲食結(jié)構(gòu)的變化，使得痛風(fēng)發(fā)病率逐年上升，并且GA 的發(fā)病率在不同地區(qū)、性別以及年齡群體中也有所差異，亞太地區(qū)GA 發(fā)生率略高于歐美地區(qū)，男性發(fā)病率高于女性[5-7]。

GA 的發(fā)病還同血清SUA、CRP 增高有直接的聯(lián)系，其中SUA 屬于體內(nèi)嘌呤代謝形成的產(chǎn)物，若機(jī)體代謝發(fā)生紊亂可使血液中尿酸生成增多，SUA 持續(xù)增高可引起痛風(fēng)的發(fā)作甚至可引起關(guān)節(jié)變性；CRP 作為重要炎癥因子，在機(jī)體出現(xiàn)損傷及炎癥病變后血清中的CRP 水平顯著升高，因此常用于嚴(yán)重病變的預(yù)測及療效評估，CRP 可加重GA 疾病的進(jìn)展。因此，GA 的治療上有效控制SUA、CRP 水平對緩解關(guān)節(jié)疼痛癥狀及改善生活質(zhì)量有積極意義[8]。GA 的治療上多使用塞來昔布膠囊治療，高藥物屬于一種選擇性環(huán)氧酶-2（Cyclooxygenase 2, COX-2）抑制劑，COX-2 可參與前列腺素的合成，前列腺素作為疼痛及炎癥關(guān)鍵因子，臨床中通過塞來昔布膠囊對COX-2 進(jìn)行抑制就可以達(dá)到緩解疼痛及改善炎癥狀態(tài)的效果[9-10]。但是塞來昔布膠囊對于血清SUA 水平的降低效果不佳，使得疼痛癥狀緩解也受一定影響，為此，臨床中就需使用更加有效的治療方式。本文探討了在GA 的治療中使用塞來昔布膠囊的基礎(chǔ)上加用非布司他輔助治療的效果，結(jié)果顯示在治療總有效率上觀察組顯著高于對照組；治療后的血清SUA、CRP 水平觀察組顯著低于對照組，表明非布司他輔助治療GA 的效果滿意。非布司他對于黃嘌呤氧化酶的抑制作用突出，并且還可同黃嘌呤氧化酶持續(xù)穩(wěn)定的結(jié)合，這樣可以明顯的抑制SUA 及CRP 的生成，在對GA 應(yīng)用塞來昔布膠囊基礎(chǔ)上用非布司他輔助治療疾病，可以在鎮(zhèn)痛及抗炎的基礎(chǔ)上通過降低SUA 水平以延緩尿酸結(jié)晶的形成及沉積，降低CRP 水平，從根本上使得GA 患者的癥狀得到有效的改善[11]。藥理學(xué)研究結(jié)果表明，非布司他同黃嘌呤氧化酶所形成的復(fù)合物具有很高穩(wěn)定性，可以持續(xù)并且高效的抑制SUA 的合成，治療效果比使用苯溴馬隆及塞來昔布更好[12]。

在GA 的發(fā)生中，氧化應(yīng)激反應(yīng)在疾病發(fā)病及發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，相關(guān)研究顯示血清SUA 的增加可明顯加重機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，兩者表現(xiàn)出相互刺激及相互影響的表現(xiàn)，可以共同的惡化病情，因此機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)也是作為評估患者病情的關(guān)鍵指標(biāo)[13]。血清8-OHdG、3-NT 均是氧化應(yīng)激反應(yīng)的敏感性標(biāo)志物，其中8-OHdG是活性氧自由基比如羥自由基、單線態(tài)氧等攻擊DNA 分子中鳥嘌呤基第8 位碳原子產(chǎn)生的氧性加合物，自由基對于生物體存在多種損害作用，作用具體涉及DNA 的損傷，這樣使得機(jī)體氧化損傷廣泛存在，而8-OHdG 通過高靈敏度及高選擇性的手段進(jìn)行檢測，可以對評估DNA 氧化損傷提供有力參考借鑒[14]。3-NT 也是機(jī)體氧化應(yīng)激重要敏感標(biāo)志物，檢測這一指標(biāo)可以反映氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，指標(biāo)水平同氧化應(yīng)激反應(yīng)程度呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系[15]。本文結(jié)果顯示，在治療后兩組患者血清8-OHdG、3-NT 水平均較治療前降低，而觀察組各指標(biāo)變化幅度明顯比對照組更顯著，提示借助非布司他輔助治療GA 的效果滿意。此外，在本文中也對各組不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示各組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無顯著差異，這一結(jié)果也提示非布司他的用藥安全性高，輔助用藥在增加疼痛緩解效果的同時用藥安全性也高，患者容易耐受。分析原因主要是非布司他因?yàn)閷S嘌呤氧化酶有很高選擇性抑制作用，然而卻不會抑制嘧啶以及嘌呤合成及代謝，可以很好的避免對其他酶的影響，這樣可以減少給藥期間不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，對于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，臨床治療中在使用常規(guī)方法的基礎(chǔ)上應(yīng)用非布司他輔助治療可以起到協(xié)同配合的作用效果，使關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解，并且還可降低血清尿酸及尿酸鹽水平，緩解機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床中應(yīng)用。但是本次研究也存在一定的局限，具體表現(xiàn)在以下幾方面：第一，本研究屬于單中心研究，并且樣本量較少，使得研究存在一定的局限性；第二，本次研究中，因?yàn)榛颊邽槌鲈航邮芩幬镏委?，對于患者出院后遵醫(yī)依從性不能很好的約束，這樣就容易出現(xiàn)因?yàn)榛颊咦陨碛盟幰蛩匾鸬慕Y(jié)果差異問題。針對以上局限，臨床中就應(yīng)在后續(xù)的研究中通過多中心大樣本研究方式及控制用藥情況，使得結(jié)果更具科學(xué)性。