彭 勃, 董濤濤, 陳書升

(浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物作為一類重要的有機(jī)官能片段,廣泛存在于藥物及天然產(chǎn)物中[1-8].香料類化妝品中的可卡醛[2]、抗癌藥物黃豆黃素[3]、吡侖帕奈[4]、葛根素[7]及天然產(chǎn)物雞豆黃素[8]中都含有α-芳基-α,β-不飽和羰基片段(見圖 1).此外,α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物是有價(jià)值的有機(jī)合成中間體,例如α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物通過(guò)官能團(tuán)衍生化,可以實(shí)現(xiàn)多取代吲哚的合成[9-11]、全合成的應(yīng)用[12-14]及α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物進(jìn)一步偶聯(lián)、加成等反應(yīng)實(shí)現(xiàn)α,β-不飽和羰基化合物雙官能團(tuán)化[15].因此,α-芳基-α,β-不飽和羰基的合成是有機(jī)合成化學(xué)的重要研究目標(biāo)之一.鑒于此,本文將介紹構(gòu)建α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物的兩類合成方法.

圖1 含α-芳基-α,β-不飽和羰基片段的生物活性分子

1 間接合成法構(gòu)建α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物

1.1 α-鹵代-α,β-不飽和羰基化合物與芳基金屬試劑偶聯(lián)

反應(yīng)通式如圖2式(1)所示,α,β-不飽和羰基化合物與鹵素分子作用合成α-鹵代-α,β-不飽和羰基化合物,隨后在鈀催化劑的催化下與芳基金屬試劑偶聯(lián)得到α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物;或者由α-金屬-α,β-不飽和羰基化合物和鹵素分子反應(yīng)合成α-鹵代-α,β-不飽和羰基化合物,并在鈀催化劑的作用下與芳基金屬試劑偶聯(lián)得到α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物.

1992年,Johnson等[16]首先發(fā)展了2-環(huán)己烯酮在四氯化碳和吡啶溶劑中與碘單質(zhì)反應(yīng)生成2-碘-2-環(huán)己烯-1-酮,隨后2-碘-2-環(huán)己烯-1-酮與對(duì)甲苯基三丁基錫烷的催化偶聯(lián)反應(yīng),實(shí)現(xiàn)2-環(huán)己烯酮的α-芳基化,反應(yīng)有8個(gè)化合物(產(chǎn)率為55%～95%),其中3a偶聯(lián)產(chǎn)率達(dá)到86%(見圖2式(2)).該類反應(yīng)在后續(xù)10年里得到很大發(fā)展[17-20].

圖2 α-鹵代-α,β-不飽和羰基化合物與芳基金屬試劑偶聯(lián)的模式及部分實(shí)例

同年,Rassi等[19]報(bào)道了苯丙炔酸甲酯與三丁基錫烷在鈀催化的條件下選擇性地合成(E)-2-(三丁

基錫烷基)-3-苯基丙烯酸甲酯,隨后與碘單質(zhì)反應(yīng)得到(E)-2-碘-3-苯基丙烯酸甲酯,并最終與芳基鋅試劑偶聯(lián)得到(E)-2(對(duì)甲苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯4a,偶聯(lián)產(chǎn)率82%(見圖2式(3)).雖然該反應(yīng)能選擇性得到(E)-α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物4a,但該反應(yīng)的反應(yīng)性較差,多步反應(yīng)后總產(chǎn)率僅47%,反應(yīng)底物范圍窄,僅給出4個(gè)化合物(收率56%～82%).隨后在2005年,Felpin[20]通過(guò)2-環(huán)己烯-1-酮的α碘代,制備2-碘-2-環(huán)己烯-1-酮,并與苯硼酸偶聯(lián),實(shí)現(xiàn)了2-環(huán)己烯酮的α-芳基化(見圖2式(4)),偶聯(lián)產(chǎn)率86%.與Johnson反應(yīng)[16]相比,Felpin反應(yīng)突破了只能使用對(duì)甲基類底物的限制,并將底物范圍拓展到吸電子類底物,如3d(產(chǎn)率80%)和3e(產(chǎn)率98%).

1.2 α-金屬-α,β-不飽和羰基化合物與鹵代芳烴偶聯(lián)

反應(yīng)通式如圖3式(5)所示,α,β-不飽和羰基化合物與金屬試劑反應(yīng)生成α-金屬-α,β-不飽和羰基化合物,隨后在催化劑作用下與鹵代芳烴劑偶聯(lián)得到α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物;或者通過(guò)α-鹵代-α,β-不飽和羰基化合物和鋅等金屬試劑反應(yīng)合成相應(yīng)的鋅試劑,并與鹵代芳烴偶聯(lián)得到α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物.

1984年,Chang等[21]首次報(bào)道了α-汞-α,β-不飽和羰基化合物與碘代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng),隨后該類反應(yīng)得到了進(jìn)一步的發(fā)展[22-25].1993年,Levin[23]使用丙炔酸甲酯與三丁基錫烷反應(yīng)合成2-(三丁基錫烷基)-2-丙烯酸甲酯,并在四三苯基膦鈀與碘化亞銅催化作用下實(shí)現(xiàn)2-(三丁基錫烷基)-2-丙烯酸甲酯與對(duì)硝基碘苯的偶聯(lián),制備2-(對(duì)硝基苯基)-丙烯酸甲酯5a,偶聯(lián)產(chǎn)率76%.該反應(yīng)方法給出了10個(gè)化合物(產(chǎn)率42%～92%)(見圖3式(6)).1997年,Prasad等[24]報(bào)道了2-碘-環(huán)己烯基酮與金屬鋅反應(yīng)生成鋅試劑,并在N,N-二甲基甲酰胺溶液中與對(duì)硝基碘苯偶聯(lián)得到3h,偶聯(lián)產(chǎn)率88%(見圖3式(8))；2002年,Jalil等[25]報(bào)道了使用2-溴丙烯酸乙酯與金屬鋅反應(yīng)制備的鋅試劑與碘苯的催化偶聯(lián)反應(yīng).與Levin反應(yīng)[24]相比,Jalil偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率高達(dá)98%,不僅如此,該反應(yīng)突破此前對(duì)于含給電子基團(tuán)底物產(chǎn)率低的局限,對(duì)該類底物也能達(dá)到98%的產(chǎn)率(見圖3式(7)).

圖3 α-金屬-α,β-不飽和羰基化合物與鹵代芳烴偶聯(lián)反應(yīng)與部分實(shí)例

1.3 α-鹵代-α,β-不飽和羰基化合物與鹵代芳烴偶聯(lián)

反應(yīng)通式如圖4式(9)所示,α,β-不飽和羰基化合物與鹵素分子反應(yīng)生成α-鹵代-α,β-不飽和羰基化合物,隨后在催化劑的作用下與鹵代芳烴劑偶聯(lián)得到α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物.

2003年,Banwell等[9]首次報(bào)道了從2-環(huán)己烯酮出發(fā),制備2-碘-2-環(huán)己烯-1-酮,隨后與對(duì)硝基碘苯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成2-(對(duì)硝基苯基)-2-環(huán)己烯-1-酮,實(shí)現(xiàn)2-環(huán)己烯酮α芳基化3i,偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率85%(見圖4式(10)).

在2006年,Molander等[26]報(bào)道了使用肉桂醛制備2-溴-3-苯基-2-丙烯醛,并在碳酸鉀與鈀催化劑的作用下實(shí)現(xiàn)與芳基三氟硼酸鉀交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到6a,偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率94%.但Molander等對(duì)該反應(yīng)的底物范圍探索比較少,僅有4例化合物(產(chǎn)率87%～97%)(見圖4式(11)).

在2013年,Tasch等[27]使用鈀催化的鹵代芳烴與烯基溴化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物6b.與Molander相似,Tasch等對(duì)于該反應(yīng)的底物范圍較少,僅給出了3個(gè)化合物(產(chǎn)率65%～80%)(見圖4式(12)).

圖4 α-鹵代-α,β-不飽和羰基化合物與鹵代芳烴偶聯(lián)反應(yīng)模式及部分實(shí)例

2 直接合成法構(gòu)建α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物

2.1 α,β-不飽和羰基化合物與芳基鉍試劑直接偶聯(lián)

2004年,Koech等[28]首次報(bào)道了在二氯甲烷與叔丁醇及二異丙基乙基胺反應(yīng)條件下,以三丁基膦為催化劑,芳基鉍試劑8為芳基化試劑實(shí)現(xiàn)了2-環(huán)己烯酮(或2-環(huán)戊烯酮)7的α-芳基化反應(yīng).該反應(yīng)條件溫和.反應(yīng)對(duì)含給電子基團(tuán)的底物的兼容性差,反應(yīng)物9b產(chǎn)率僅44%(見圖5).

圖5 α,β-不飽和羰基化合物與芳基鉍試劑直接偶聯(lián)[28]

Koech提出以下反應(yīng)機(jī)理:首先三丁基膦與2-環(huán)己烯酮發(fā)生Michael加成;得到烯醇中間體,隨后芳基鉍試劑與烯醇中間體的氧負(fù)離子結(jié)合;隨后脫除三丁基膦、氯化氫及二芳基氯化鉍;最終得到α芳基化的2-環(huán)己烯酮(見圖6).

圖6 α,β-不飽和羰基化合物與芳基鉍試劑偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理[28]

2.2 金屬催化偶聯(lián)

2.2.1α-芳基重氮化合物的偶聯(lián)反應(yīng)

2008年,Peng等[29]報(bào)道了一種α-重氮羰基化合物與芳基硼酸的交叉偶聯(lián)反應(yīng).該反應(yīng)使用鈀催化劑,α-重氮羰基化合物10與芳基硼酸11在含有二異丙胺及苯醌的甲苯溶液中進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)條件溫和,且反應(yīng)速率快,80 ℃反應(yīng)15 min即可得到82%的產(chǎn)率(12a)(見圖7).

圖7 α-重氮羰基化合物與芳基硼酸的交叉偶聯(lián)反應(yīng)[29]

2009年,Yu課題組[30]報(bào)道了在鈀催化劑作用下,芐基溴13與α-芳基重氮乙酸甲酯14的直接偶聯(lián)反應(yīng),合成了β-芳基-α-芳基丙烯酸甲酯15.該反應(yīng)能選擇性合成E-丙烯酸甲酯,表現(xiàn)出較高的區(qū)域和立體選擇性(E/Z>30/1).與文獻(xiàn)[20]相比,反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高,且底物的范圍得到了進(jìn)一步拓展,但部分產(chǎn)物產(chǎn)率低,如15d產(chǎn)率低于20%,15h產(chǎn)率僅8%(見圖8).

圖8 芐溴和α-芳基重氮乙酸甲酯催化偶聯(lián)反應(yīng)[30]

2010年,Tsoi等[31]基于之前的工作報(bào)道了在鈀催化下,芳基硼酸和α-芐基重氮乙酸甲酯直接偶聯(lián)反應(yīng),該方法解決了Yu課題組[30]工作中15d產(chǎn)率低的問題,產(chǎn)率達(dá)到75%.

2.2.2 邁耶-舒斯特重排反應(yīng)

邁耶-舒斯特重排反應(yīng)是炔丙醇轉(zhuǎn)化成α,β-不飽和酮的一類重要反應(yīng),早在2009年Zhang等[32]便報(bào)道了基于邁耶-舒斯特重排反應(yīng)構(gòu)建α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物的反應(yīng)模式.該反應(yīng)是乙酸炔丙酯16與芳基硼酸17在氟試劑(Selectfluor試劑)即1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環(huán)2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽及催化劑三苯基膦氯化金作用下實(shí)現(xiàn)均相氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng),最終合成α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物18,同時(shí)反應(yīng)不可避免地存在化合物19及化合物20兩個(gè)副產(chǎn)物(見圖9).

圖9 乙酸炔丙酯與芳基硼酸交叉偶聯(lián)反應(yīng)[32]

Collins等[33]于2013年報(bào)道了炔丙醇與二芳基碘鎓鹽及DTBP(二叔丁基過(guò)氧化物)的邁爾-舒斯特重排反應(yīng),在氯化亞銅的催化作用下該反應(yīng)只需要在二氯甲烷溶液中50 ℃回流3～6 h即可,該反應(yīng)相對(duì)溫和,使用的催化劑氯化亞銅廉價(jià)易得.

在2016年以后,通過(guò)邁耶-舒斯特重排反應(yīng)制備α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物的反應(yīng)模式得到了進(jìn)一步的發(fā)展[34-37],例如Alcaide等[34]報(bào)道了使用可見光促進(jìn)的炔丙醇與芳基重氮鹽的邁爾斯-舒斯特的芳基化反應(yīng).該反應(yīng)在金催化劑和釕催化劑的雙重催化下,在室溫下使用可見光照射4 h即可反應(yīng)完全.但該反應(yīng)對(duì)于含給電子基團(tuán)的芳基重氮鹽存在兼容性差的問題.

2.2.3 其他催化偶聯(lián)

2005年,Suginome等[38]報(bào)道了一類鈀催化的炔烴與氰基硼烷的加成反應(yīng),1-芳基-1-丙炔和氰基硼烷及鈀催化劑在二氧六環(huán)溶劑中130 ℃加熱12 h后得到β-硼烷-α-芳基-α,β-不飽和腈.

2012年,Samanta等[39]報(bào)道了由銠(Ⅲ)催化的色酮化合物21與烯烴化合物22直接氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了色酮類化合物的α芳基化.但反應(yīng)存在催化試劑昂貴及反應(yīng)條件苛刻等問題,并且反應(yīng)所報(bào)道的底物范圍較少(見圖10).

圖10 色酮化合物與烯烴化合物直接氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)底物范圍[39]

2014年,Gandeepan等[40]在鈀催化劑的作用下,實(shí)現(xiàn)飽和羰基化合物與鹵代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng),其中2-苯丙醛24與4-碘甲苯25在二甲基亞砜中于120 ℃反應(yīng)15 h,得到芳基化產(chǎn)物(E)-2-苯基-3-(對(duì)甲苯)丙烯醛(26a),產(chǎn)率為85%.該反應(yīng)對(duì)含吸電子基團(tuán)的鹵代芳烴與含給電子基團(tuán)的鹵代芳烴具有良好的官能團(tuán)兼容性,如26c(76%),26d(83%).同樣對(duì)于酮類化合物,該反應(yīng)模式也展現(xiàn)出良好的反應(yīng)性.不足之處在于該反應(yīng)僅對(duì)β位的芳基進(jìn)行了底物范圍研究,未針對(duì)α位的芳基進(jìn)行底物范圍研究(見圖11).

圖11 鹵代芳烴與飽和羰基的催化偶聯(lián)反應(yīng)[40]

2020年,Yuen等[41]報(bào)道了鈀催化下異佛爾酮(3,5,5-三甲基-2-環(huán)已烯-1-酮)與氯苯的偶聯(lián)反應(yīng).

2.3 有機(jī)小分子催化

2011年,Song等[42]采用有機(jī)小分子催化策略,實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和的α芳基化.α,β-不飽和醛27與4-溴代苯酚28在含碳酸鈉的氯仿條件下,在有機(jī)胺類化合物催化下進(jìn)行偶聯(lián)得到α芳基化產(chǎn)物29,與Banwell[9],Molander[27]反應(yīng)相比,Song等使用更容易制備的有機(jī)胺催化劑,避免使用價(jià)格昂貴的金屬催化,且底物范圍得到了拓展,反應(yīng)選擇性好,但產(chǎn)物29g產(chǎn)率僅為15%,產(chǎn)物29h產(chǎn)率為0%(見圖12).

圖12 有機(jī)小分子催化合成α-芳基-α,β-不飽和醛的反應(yīng)底物范圍[42]

Song等[42]認(rèn)為，反應(yīng)機(jī)理可能是α,β-不飽和醛27首先與有機(jī)胺類化合物反應(yīng)生成亞胺離子,隨后4-溴苯酚在碳酸鈉的作用下與亞胺離子發(fā)生Friedel-Craft,得到中間體I,中間體I進(jìn)一步發(fā)生環(huán)丙烷化得到中間體II,并在碳酸鈉的作用下,反應(yīng)生成烯胺中間體III,隨后中間體III發(fā)生開環(huán)反應(yīng)生成中間體IV,最后中間體IV脫除有機(jī)胺類化合物生成α-芳基-α,β-不飽和醛29(見圖13).

圖13 有機(jī)小分子催化合成α-芳基-α,β-不飽和醛的可能機(jī)理[42]

2.4 高價(jià)碘重排介導(dǎo)的芳基化

2020年,Sousa等[43]首次發(fā)展了利用高價(jià)碘重排反應(yīng)實(shí)現(xiàn)α,β-不飽和羰基化合物的α芳基化.該反應(yīng)首先通過(guò)2-環(huán)己烯酮30在三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下與吡啶加成原位生成β-吡啶基甲硅烷基烯醇醚31,隨后β-吡啶基甲硅烷基烯醇醚31與芳基高價(jià)碘試劑反應(yīng)并發(fā)生[3,3]重排,最終制備得到α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物32.該反應(yīng)的高價(jià)碘試劑均可通過(guò)相應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道的方法進(jìn)行合成[44-47],合成方法簡(jiǎn)便.但該反應(yīng)也存在局限性,產(chǎn)物32d,32e,32i產(chǎn)率低于20%(見圖14).

圖14 高價(jià)碘重排介導(dǎo)的芳基化反應(yīng)[43]

2.5 芳基亞砜重排介導(dǎo)的芳基化

2020年,本課題組[48]首次發(fā)展了利用芳基亞砜與腈的[3,3]重排反應(yīng)實(shí)現(xiàn)α,β-不飽和腈的α芳基化.該反應(yīng)通過(guò)芳基亞砜33與α,β-不飽和腈34在三氟甲磺酸酐的活化作用下組裝形成乙烯基亞胺硫鎓鹽中間體.隨后,Lewis堿對(duì)該中間體進(jìn)行Morita-Baylis-Hillman型加成,構(gòu)建烯酮亞胺鹽型重排前體,重排得到MBH型重排產(chǎn)物,最后重排產(chǎn)物發(fā)生β-消除生成α-芳基α,β-不飽和腈35.該反應(yīng)適用于大多數(shù)芳基亞砜和芳基烷基亞砜.但對(duì)于帶有給電子基團(tuán)二芳基亞砜,則未能分離到預(yù)期產(chǎn)物35g(見圖15).

圖15 芳基亞砜與α,β-不飽和腈芳基化反應(yīng)底物范圍[48]

3 結(jié) 論

在過(guò)去的幾十年中,α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物的合成研究得到了一定的發(fā)展,提出了金屬催化偶聯(lián)、有機(jī)小分子催化偶聯(lián)及有機(jī)重排介導(dǎo)的合成方法.雖然一些合成方法存在底物范圍窄,反應(yīng)條件苛刻,反應(yīng)試劑昂貴等問題,但在對(duì)藥物研究需求不斷增加的未來(lái),α-芳基-α,β-不飽和羰基化合物作為一類具有潛在藥用價(jià)值的有機(jī)官能片段將得到更多研究人員的關(guān)注.隨著有機(jī)合成方法學(xué)的不斷發(fā)展,更加綠色、高效并且環(huán)保的合成方法將被進(jìn)一步開發(fā).