李效龍， 湯秣雄， 于 明

(1.江蘇科技大學(xué) 電子信息學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212003； 2.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 鎮(zhèn)江 212003)

0 引 言

注射式神經(jīng)刺激器(injectable neurostimulator，InNS)是植入式神經(jīng)刺激器的微型化。其中，無線閉環(huán)注射式神經(jīng)刺激器(wireless and closed-loop InNS,WC-InNS)是神經(jīng)刺激器的一個(gè)重要發(fā)展方向。相較于開環(huán)植入式神經(jīng)刺激器，WC-InNS具有以下優(yōu)點(diǎn)：1)體積小、植入手術(shù)簡(jiǎn)單；2)采用可充電電池，可以無線充電，在較長(zhǎng)的生命周期內(nèi)無須進(jìn)行二次手術(shù)更換電池或整個(gè)WC-InNS；3)可以將電刺激脈沖直接傳送到靶點(diǎn)神經(jīng)元，不需要電極延伸線，從而降低感染的風(fēng)險(xiǎn)；4)可以通過對(duì)病灶異常信號(hào)的檢測(cè)或?qū)θ梭w生理信息的反饋來適時(shí)啟動(dòng)神經(jīng)電刺激或?qū)Υ碳?shù)做出及時(shí)調(diào)整以改善治療效果，從而實(shí)現(xiàn)按需刺激或閉環(huán)自適應(yīng)神經(jīng)刺激。

目前，國(guó)外主要是美國(guó)的三、四所大學(xué)(或研究機(jī)構(gòu))和一家公司(Advanced Bionics)在開展InNS的研究。代表人物有Loeb G E博士(University of Southern California),Schulman和Gord (Alfred Mann Foundation，AMF)，以及Troyk (Illinois Institute of Technology)等。雖然InNS已進(jìn)入臨床試驗(yàn)多年，但是成熟、完善的InNS亟須在微創(chuàng)安全植入、柔性和生物相容性半導(dǎo)體材料，以及微型供電電池等領(lǐng)域取得技術(shù)突破。

1 InNS的研究進(jìn)展

1.1 InNS的研制進(jìn)展

世界上第一個(gè)完全意義上的InNS是由Loeb G E,Schulman J H,Gord和Troyk P R等人于1991年設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)的，并取名BION[1]。BION原型機(jī)采用金屬銥和鉭來構(gòu)造電極，通過電磁耦合方式無線供電，并密封在一個(gè)玻璃外殼內(nèi)，如圖1所示。其左側(cè)有一個(gè)通過鉭柱連接的圓柱形氧化鉭涂層的開孔電容電極，該電容通過玻璃容器內(nèi)的一個(gè)玻璃珠密封;中部有一塊長(zhǎng)3 mm的集成電路，緊接著一個(gè)線圈包裹的鐵氧體棒;最右邊是一個(gè)玻璃盒密封的銥制球形電極。該原型機(jī)總長(zhǎng)16 mm，直徑2 mm。BION原型機(jī)的缺點(diǎn)是不能在目標(biāo)肌肉內(nèi)充分刺激所有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，其原因后來被發(fā)現(xiàn)是順從電壓(compliance voltage)不足以支持高刺激電流(最高時(shí)達(dá)30 mA)所引起的[2,3]。

圖1 BION原型機(jī)(第一代玻璃封裝射頻供能微型神經(jīng)刺激器)[7]

2000年，AMF開發(fā)了第二代InNS，取名AMF-BION，如圖2所示。AMF-BION的順從電壓從8.5 V升高到18 V，并且采用了具有低化學(xué)反應(yīng)和高耐腐蝕性的鉑—銥電極，密封在一個(gè)陶瓷外殼內(nèi)(因?yàn)樘沾杀炔ＡТ嘈愿?，用電池代替了大電容。AMF-BION總長(zhǎng)16.5 mm，直徑2.5 mm。后來為了方便其在植入早期的移除[4,5]，又在其左側(cè)電極上加了一個(gè)眼孔(圖3)。

圖2 AMF-BION(電池供電的微型刺激器)[7]

圖3 帶眼孔的AMF-BION[7]

2010年，美國(guó)Advanced Bionics公司開發(fā)了第三代InNS，取名ABC-BION，如圖4所示。ABC-BION包含一個(gè)可充電鋰離子電池和多個(gè)電極，一個(gè)靜電放電保護(hù)二極管。ABC-BION具有比早期BION更大的直徑和長(zhǎng)度，其總長(zhǎng)為27 mm，直徑3.3 mm[6]。

圖4 ABC-BION及其組件[7]

1.2 InNS的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

經(jīng)過20多年的技術(shù)發(fā)展和臨床試驗(yàn)，開環(huán)的InNS即將應(yīng)用于臨床治療。InNS在偏頭痛[8]、尿失禁[9]和急性缺血性中風(fēng)[10]等方面治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

連續(xù)性偏頭痛是一種原發(fā)性頭痛，它是四種三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛的一種,其包括持續(xù)的單側(cè)疼痛，與顱神經(jīng)自主功能有關(guān)。枕神經(jīng)刺激是治療難治性原發(fā)性頭痛的有效治療方法。InNS在連續(xù)性偏頭痛方面也展開了臨床試驗(yàn)[8]。在英國(guó)6例診斷為連續(xù)性偏頭痛的成年患者被邀請(qǐng)參加試驗(yàn)，英國(guó)倫敦國(guó)家神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)外科國(guó)家醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員將BION裝置植入患者引發(fā)頭痛的一側(cè)，使其接受持續(xù)的單側(cè)枕神經(jīng)刺激治療。BION裝置在前3個(gè)月開啟，在第4個(gè)月關(guān)閉。接下來在長(zhǎng)期隨訪期間再次開啟，在隨訪的6到21個(gè)月中，5名患者將枕神經(jīng)刺激療法推薦給其他偏頭痛患者。在長(zhǎng)期隨訪中，6位患者中有4位報(bào)告有明顯改善(80 %～95 %)，1位患者報(bào)告有30 %的改善，1位患者報(bào)告他的疼痛加劇了20 %。

尿失禁是一種常見的臨床疾病，相似的癥狀可能由不同的潛在病理引起，包括壓力性尿失禁、急迫性尿失禁和溢流性尿失禁。InNS在治療女性尿失禁方面臨床試驗(yàn)也取得了進(jìn)展[9]。14名逼尿肌過度活動(dòng)性尿失禁(急迫性尿失禁)的女性在藥物治療，物理治療和各種神經(jīng)治療均失敗后接受了InNS治療。經(jīng)過6個(gè)月的BION治療以及關(guān)閉BION設(shè)備2周后，6名患者實(shí)驗(yàn)反應(yīng)積極，試驗(yàn)者發(fā)現(xiàn)患者膀胱容量在膀胱刺激下顯著增大，最大不自主逼尿肌收縮和最大膀胱容量明顯增大。尿失禁發(fā)作次數(shù)減少，衛(wèi)生巾使用量減少，泄漏嚴(yán)重程度也降低。

在急性缺血性中風(fēng)的臨床前模型中，刺激蝶腭神經(jīng)節(jié)會(huì)增加大腦側(cè)支血流量，穩(wěn)定血腦屏障，減小梗死范圍。ImpACT—24B是一項(xiàng)在18個(gè)國(guó)家，73個(gè)中心進(jìn)行的注射式蝶腭神經(jīng)刺激器治療急性缺血性中風(fēng)的實(shí)驗(yàn)[10]。在2011年7月10日～2018年3月7日時(shí)間內(nèi)，1 078位患者被隨機(jī)分為蝶腭神經(jīng)節(jié)主動(dòng)注射刺激組(干預(yù)組)和假注射刺激組(假對(duì)照組)。植入后所有受試患者每天進(jìn)行4 h的主動(dòng)刺激或假刺激。兩組患者在第30,60,90天進(jìn)行隨訪，研究中觀察得到的神經(jīng)刺激器刺激強(qiáng)度和患者之間的劑量—反應(yīng)關(guān)系與已知生理特征一致，即中低強(qiáng)度水平刺激時(shí)，取得的治療效果最好。在確認(rèn)皮質(zhì)參與的急性缺血性中風(fēng)患者中，不到3 h的蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激帶來的療效相當(dāng)于靜脈注射阿爾替普酶再灌注治療的效果，3～4.5 h的刺激帶來的療效超過了靜脈注射阿爾替普酶的效果。以上臨床試驗(yàn)證明了InNS療效顯著，用途廣泛。

2 InNS的關(guān)鍵技術(shù)與制約因素

2.1 InNS的微創(chuàng)植入技術(shù)

將InNS直接注射到目標(biāo)神經(jīng)組織會(huì)造成組織損傷。以注射式大腦探針插入過程為例，在神經(jīng)探針的早期發(fā)展階段，針狀結(jié)構(gòu)的導(dǎo)電電極被直接注射到大腦深處，以記錄或刺激目標(biāo)神經(jīng)元。由于硬的探針和軟的大腦在接觸面上的機(jī)械不匹配，導(dǎo)致了膠質(zhì)瘢痕的形成，給大腦帶來了一定程度上的損傷。為了克服探針和大腦物理特性不匹配而帶來的創(chuàng)傷，研發(fā)者后來使用了物理特性接近大腦物理特性的軟材料來制作探針，并減小了探針厚度。然而，將柔軟超薄的軟材料探針插入大腦是不可能的，因?yàn)樗狈Υ┩附M織的結(jié)構(gòu)剛性。因此，又不得不在超薄探針上附加臨時(shí)導(dǎo)針或在插入過程中使用仿生導(dǎo)針，以便在軟材料探針注射到大腦深處的同時(shí)最大限度地減少腦損傷。

將InNS直接注射到目標(biāo)神經(jīng)組織的做法很難獲得一次性成功，因?yàn)楹茈y一次性定位目標(biāo)神經(jīng)組織，需要反復(fù)試驗(yàn)并對(duì)刺激參數(shù)做出現(xiàn)場(chǎng)調(diào)整。有鑒于此，AMF研制出了一種將InNS放置到目標(biāo)神經(jīng)組織的工具，包括探針、擴(kuò)張器、外鞘、可溶解縫合線、噴射器和注射器等，如圖5所示[7]。

圖5 注射BION的工具

2.2 InNS中半導(dǎo)體材料的生物相容性

InNS材料的生物相容性涉及電極和外殼的生物相容性。電極和外殼都應(yīng)使用生物相容性材料，如電極和天線都可以用擁有高電荷注入能力的材料制成，如多孔鉑、鉑銥合金、電鍍氧化銥、氮化鈦等[10]。外殼可以用玻璃、陶瓷和部分金屬制成(鉑、鈦、鎵、鎵—銦合金和錫等)。

此外，可以采用薄生物相容性聚合物進(jìn)行涂層或封裝。蠶絲具有生物相容性，能夠被生物組織所吸收，使用蠶絲作為探針和刺激器的粘合劑，可以明顯地減少移植裝置周圍的膠質(zhì)細(xì)胞增生。硅也具有生物吸收性，能夠溶解于水和其他生物流體中。利用納米膜形式的硅作為傳感器的封裝層，可以最大程度減少組織損傷；將硅電子器件與絲蛋白的薄膜基材融合可得到靈活和可注射的電子裝置[11]。

InNS外封裝的形狀、構(gòu)造和材料都會(huì)和植入環(huán)境相互作用。人體內(nèi)的熱環(huán)境對(duì)設(shè)備的可靠性也有著很大的影響。含有電解質(zhì)的間隙液可能會(huì)穿透封裝，導(dǎo)致密封失效，引起電流泄露，并引發(fā)一系列后續(xù)故障。InNS的封裝由一開始的玻璃轉(zhuǎn)變?yōu)樘沾?，但該設(shè)備也存在工作中因微量水分而失效的案例。干燥劑浸漬的有機(jī)硅吸氣劑隨后被整合到該設(shè)備中，能夠?qū)⒎庋b過程中遺留的水分消除。

2.3 InNS的供電方法及電池進(jìn)展

2.3.1 InNS的供電方法

InNS可以采用兩種方式無線供電：磁感應(yīng)和射頻能量收集。磁感應(yīng)的方法比較成熟，已成功應(yīng)用在BION上，Montgomeny K L等人證明了植入物的最小線圈直徑是1.6 mm[12]，其他供電方法還包括近紅外光、能量收集器和人體的自然生理過程例如內(nèi)耳的電勢(shì)或毛細(xì)血管內(nèi)血液流動(dòng)的能量進(jìn)行能量傳輸[13～15]。然而，這些方法要么不能收集足夠的能量來刺激神經(jīng)肌肉，要么具有太強(qiáng)的侵入性，難以在組織中部署。

射頻能量收集面臨的主要技術(shù)挑戰(zhàn)有天線設(shè)計(jì)、能量轉(zhuǎn)換效率、靈敏度及組織發(fā)熱等。在天線設(shè)計(jì)方面，小型化的特別是能夠與芯片集成在一起的寬頻帶天線仍然是當(dāng)前的一個(gè)技術(shù)難點(diǎn)[15,16]。射頻能量供電的神經(jīng)刺激器需要用于電源和數(shù)據(jù)傳輸?shù)暮撩?mm)數(shù)量級(jí)的天線。毫米級(jí)天線的輻射效率隨著頻率的增大而提高。但是較高的頻率易遭受更多的肌體吸收，從而導(dǎo)致有限的穿透深度。因此，存在天線尺寸、穿透深度和天線效率之間的性能折衷。在能量收集器的靈敏度及效率方面，研究發(fā)現(xiàn)在近場(chǎng)的射頻無線能量傳輸中，發(fā)射功率較大時(shí)能量收集器的效率較高,但隨著發(fā)射功率的下降其效率也迅速降低[17]。影響射頻能量收集器靈敏度的因素主要有天線與整流器之間的阻抗匹配和整流器件的閾值電壓等。

2.3.2 為InNS供電的微型電池及其進(jìn)展

注射式神經(jīng)刺激器需要尺寸非常小且容量很高的可注射式電池，以維持較長(zhǎng)時(shí)間的刺激。美國(guó)的Qullion LLC公司制造出了專用于BION的直徑為2.7 mm，長(zhǎng)度為13 mm、能量為10 mW·h充電電池[3]。更小型充電電池的研究進(jìn)展也很迅速，如Gowda 發(fā)明的圓筒型密集納米線陣列鋰電池[18]，Sun通過3D打印機(jī)制造的隔行堆疊式鋰離子微電池[19]，以及Chen采用“果凍卷”方法制造的可注射微電池等[20]。

2.4 柔性InNS

在可彎曲材料方面，已知硅通過移除襯底可以制成薄的、可彎曲和可拉伸的基板。蠶絲具有堅(jiān)固的機(jī)械性能、彈性和生物降解率，并具有比其他生物可降解聚合物和膠原所不具備的可調(diào)節(jié)溶解速率的能力[21]。這些材料可用于生產(chǎn)柔軟的可彎曲電極和InNS的功能模塊。2015年，Ivan將柔軟的鉑—硅電極和可拉伸的黃金鍵合線融合來制造柔軟的植入式器件(“電子硬膜”)[22]。Kim將硅電子器件與絲蛋白的薄膜基材料融合可得到柔軟可注射的電子裝置[23]。與此不同，清華大學(xué)的劉靜教授將生物相容性材料逐一注入生物體組織中，經(jīng)多次累積注射后，在生物體內(nèi)形成一個(gè)生物電子系統(tǒng)[24]。然而，真正的用于可彎曲InNS的新材料和新類型化單一專用集成芯片仍然需要建立[25]，尤其是用于制造新型ASIC的新材料仍然需要探索。

2.5 閉環(huán)InNS(WC-InNS)及其進(jìn)展

與開環(huán)InNS相比，WC-InNS除了需要額外引入神經(jīng)信號(hào)的提取和處理電路外，還需要引入病灶異常信號(hào)的檢測(cè)算法和閉環(huán)控制算法從而自動(dòng)進(jìn)行刺激參數(shù)調(diào)整，實(shí)現(xiàn)按需刺激。

圖6和圖7分別為作者團(tuán)隊(duì)提出并正在研發(fā)的電磁耦合供電的WC-InNS和射頻能量收集供電的WC-InNS兩種WC-InNS實(shí)現(xiàn)方法[26]。由于WC-InNS外殼的直徑很小(約2 mm左右)，很難將所有功能模塊集成在一塊集成電路(IC)上，為此根據(jù)功能將其劃分成4個(gè)專用集成電路(ASIC1～ASIC4)。其中ASIC1為通用微處理器，ASIC2為通用無線數(shù)據(jù)收發(fā)機(jī),ASIC3包含電磁耦合無線能量接收器和充電管理電路，ASIC4包含射頻能量收集器和充電管理電路。此外，WC-InNS還需集成生物傳感器(記錄電極)、溫度傳感器、磁傳感器和壓力傳感器等模塊。這些WC-InNS各自包含一個(gè)內(nèi)控制環(huán)和一個(gè)外控制環(huán)。其中內(nèi)控制環(huán)由記錄電極、生物信號(hào)記錄器、模擬/數(shù)字接口、超低功耗微處理器、微神經(jīng)刺激脈沖發(fā)生器和刺激電極構(gòu)成，完成生物信號(hào)的提取、放大、特征強(qiáng)化、病灶異常信號(hào)檢測(cè)和刺激參數(shù)的動(dòng)態(tài)調(diào)整等功能，實(shí)現(xiàn)閉環(huán)自適應(yīng)電刺激。其外控制環(huán)由數(shù)據(jù)發(fā)射機(jī)、數(shù)據(jù)接收機(jī)和內(nèi)控制環(huán)等構(gòu)成，主要負(fù)責(zé)和外部控制器的通信。

圖6 電磁耦合供電的WC-InNS

圖7 射頻能量供電的WC-InNS

3 結(jié)束語

InNS是一種微型植入式神經(jīng)刺激器，可用于治療中風(fēng)后肩關(guān)節(jié)半脫位、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)后手收縮、褥瘡、偏頭痛、足下垂和尿失禁等神經(jīng)疾病。本文首先介紹了InNS的原型機(jī)BION及其改進(jìn)型AMF-BION和ABC-BION，以及BION對(duì)上述疾病的臨床試驗(yàn)情況及其治療效果。然后探討了制約InNS發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)如創(chuàng)植入、生物相容性半導(dǎo)體材料、InNS的供電方法及微型電池，柔性InNS和WC-InNS的實(shí)現(xiàn)方法等。認(rèn)為柔性、內(nèi)置可充電微型電池的WC-InNS是未來微型神經(jīng)刺激器的必然發(fā)展方向。