顏克秋，王劍一，李 格，何軍明

(1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州，510405；2.廣東省中醫(yī)院肝膽外科)

原發(fā)性肝細胞癌(以下簡稱肝癌)是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率與病死率分別居惡性腫瘤的第6位、第4位[1]。目前，肝切除術(shù)是肝癌治療的有效方式，然而肝癌根治性切除術(shù)后5年的復發(fā)率高達50%～70%[2]，嚴重降低了術(shù)后生存率。對于復發(fā)性肝癌，根據(jù)患者病情，可選擇再次手術(shù)、肝移植、射頻消融、肝動脈化療栓塞、化療、放療、免疫治療等[3]，但尚未有指南與共識提出統(tǒng)一的治療規(guī)范。研究報道，再次肝切除手術(shù)治療復發(fā)性肝癌可達到與初次手術(shù)相近的治療效果，術(shù)后1、3、5年存活率分別為92.1%、78.2%、54.4%，中位生存期可達65個月[4]。但復發(fā)性肝癌存在肝臟解剖結(jié)構(gòu)改變、腹腔粘連的特點，再次肝切除術(shù)的難度提高，術(shù)中出血、膽道損傷及其他器官損傷的風險增加，這是困擾外科醫(yī)生的一大難題，因此多數(shù)中心對于復發(fā)性肝癌采取開腹肝切除術(shù)(open liver resection，OLR)。近年，腹腔鏡技術(shù)迅速發(fā)展，腹腔鏡肝切除術(shù)(laparoscopic liver resection，LLR)越來越多地被應用于肝癌的治療。與OLR相比，LLR可減少術(shù)中出血量、降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時間，且不會增加手術(shù)時間與死亡率[5-6]。然而，LLR治療復發(fā)性肝癌尚未被廣泛應用，近年陸續(xù)有文獻報道LLR治療復發(fā)性肝癌的可行性與安全性[7-8]，但多為回顧性、單中心報道，其安全性、可行性仍存有爭議。本研究首次對其進行系統(tǒng)回顧與Meta分析，比較LLR與OLR治療復發(fā)性肝癌的有效性、可行性、安全性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方、維普、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫建庫至2021年3月31日關(guān)于比較LLR與OLR治療復發(fā)性肝癌的隊列研究，該檢索過程符合PRISMA[9]原則。英文檢索詞包括：recurrent hepatocellular carcinoma、repeat hepatectomy、repeat liver resection、recurrence等。中文檢索詞包括：復發(fā)性肝癌、肝切除術(shù)、復發(fā)等。然后手工檢索搜索結(jié)果納入的參考文獻，以提高符合條件的文獻檢出率。本系統(tǒng)評價已在PROSPERO系統(tǒng)評價平臺注冊(注冊號：CRD42021235149)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)比較LLR與OLR治療復發(fā)性肝癌的隊列研究；(2)研究對象為復發(fā)性肝細胞癌；(3)研究中包含以下結(jié)局指標之一：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、輸血率、排氣時間、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、總生存率、無病生存率；(4)文獻語種為中文、英文。排除標準：(1)文獻報道的數(shù)據(jù)只是腹腔鏡手術(shù)或開腹手術(shù)，無對比；(2)每組病例數(shù)小于10的研究；(3)會議文章、綜述、評述、病例報道等非對照性研究；(4)同一研究中心或同一作者重復發(fā)表的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價 由2名研究者嚴格按照文獻納入與排除標準進行篩選，并獨立交叉核對納入文獻，獨立進行數(shù)據(jù)提取。提取文獻數(shù)據(jù)包括：作者、國家、發(fā)表年份、是否使用傾向性評分、研究樣本量、年齡、腫瘤大小。結(jié)局指標包括：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、輸血率、排氣時間、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥、總生存率、無病生存率。如數(shù)據(jù)缺失，通過電子郵件聯(lián)系研究作者獲取缺失信息。對于無均值與標準差的連續(xù)型變量數(shù)據(jù)，如果無法通過作者獲得缺失信息，則通過轉(zhuǎn)換因子估算的方法進行計算[10]。應用紐卡斯爾渥太華量表[11]對納入的研究進行質(zhì)量評價，分別從選擇性、可比性、暴露3方面進行文獻質(zhì)量評價，總分9分，文獻評分≥5分認為是高質(zhì)量研究，<5分為低質(zhì)量。若存在分歧，則通過討論解決并達成共識。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應統(tǒng)計量，所有統(tǒng)計量計算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行評價(檢驗水準為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，如各研究結(jié)果間統(tǒng)計學異質(zhì)性較小(P≥0.1，I2≤50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析。如各研究結(jié)果間統(tǒng)計學異質(zhì)性較大(P<0.1，I2>50%)，則需探索其異質(zhì)性的來源，排除明顯臨床異質(zhì)性后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用倒漏斗圖對潛在的發(fā)表偏倚進行評價。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出文獻2 485篇，將檢索結(jié)果題錄導入NoteExpress軟件進行文獻管理，經(jīng)除重、篩選，最終納入12篇研究[7,12-22]進行Meta分析，其中英文7篇、中文5篇，共1 014例患者，LLR組493例，OLR組521例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1，納入的研究均為高質(zhì)量研究。

圖1 文獻篩選流程示意圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時間 12項研究[7,12-22]均報道手術(shù)時間，組間存在明顯異質(zhì)性(P<0.00001，I2=96%)，隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組與OLR組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學意義(MD=4.99，95%CI=-35.67～45.65，P=0.81)，見圖2。

2.2.2 術(shù)中出血量 12項研究[7,12-22]均報道了術(shù)中出血量，組間存在明顯異質(zhì)性(P<0.00001,I2=75%)，隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組術(shù)中出血量少于OLR組(MD=-147.53，95%CI=-181.06～-114.00，P<0.00001)，見圖3。

表1 納入研究的基線特征

圖2 手術(shù)時間的比較

2.2.3 輸血率 3項研究[7,14,17]報道了輸血率，組間存在明顯異質(zhì)性(P=0.02,I2=75%)，隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組與OLR組輸血率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.44，95%CI=0.05～4.32，P=0.48)，見圖4。

2.2.4 首次排氣時間 5項研究[15,16,18-20]報道了首次排氣時間，組間無明顯異質(zhì)性(P=1.00，I2=0)，固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組排氣時間早于OLR組(MD=-0.71，95%CI=-0.85～-0.56，P<0.00001)，見圖5。

2.2.5 住院時間 10項研究[7,12-15,17-19,21-22]報道了住院時間，組間存在明顯異質(zhì)性(P<0.00001，I2=87%)，隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組住院時間短于OLR組(MD=-2.22，95%CI=-3.44～-1.01，P=0.0003)，見圖6。

2.2.6 術(shù)后并發(fā)癥 8項研究[7,12-15,17,21-22]報道了術(shù)后并發(fā)癥，組間存在明顯異質(zhì)性(P=0.02，I2=57%)，隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低(OR=0.44，95%CI=0.19～0.98，P=0.04)，見圖7。

圖3 術(shù)中出血量的比較

圖4 輸血率的比較

圖5 首次排氣時間的比較

圖6 住院時間的比較

圖7 術(shù)后并發(fā)癥的比較

2.2.7 生存率 各組間無明顯異質(zhì)性，均采用固定效應模型分析，LLR組與OLR組術(shù)后1、3、5年總生存率及無病生存率差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組生存率的比較

2.3 亞組分析及敏感性分析結(jié)果 按照研究來源及是否使用傾向性匹配對異質(zhì)性較高的結(jié)局指標進行亞組分析(表3)，其中術(shù)中出血量、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥的各亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果基本一致，但亞組中的異質(zhì)性未明顯降低，表明研究來源、傾向性匹配不是組間異質(zhì)性主要來源。手術(shù)時間的亞組分析中，國內(nèi)亞組與非傾向評分匹配亞組的異質(zhì)性明顯降低，且亞組的分析結(jié)果與整體結(jié)果出現(xiàn)差異，說明研究來源與傾向性匹配是組間異質(zhì)性主要來源，手術(shù)時間的Meta分析結(jié)果較不穩(wěn)定，需謹慎解讀。逐一排除文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)合并結(jié)果未發(fā)生改變，表明該Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定。

表3 兩組亞組分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚的評估 發(fā)表偏倚的評估以手術(shù)時間、住院時間為結(jié)局指標，進行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示，2張漏斗圖可見各研究點左右分布欠對稱(圖8)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

圖8 發(fā)表偏倚分析(A：手術(shù)時間；B：住院時間)

3 討 論

肝癌復發(fā)是影響肝癌患者預后的重要因素，也是目前肝癌治療領域的難點，對于復發(fā)性肝癌多強調(diào)采取多學科綜合治療[23]。對于滿足一定適應證的復發(fā)性肝癌患者，二次手術(shù)肝切除相較非手術(shù)治療可獲得更高的遠期存活率[24]。但初次肝癌切除術(shù)后造成的腹腔粘連、殘肝體積大小、原有解剖位置改變、初次手術(shù)時離斷的主要血管均會增加復發(fā)性肝癌再次切除的難度。為了達到外科手術(shù)的安全性與療效，多數(shù)中心采用OLR治療復發(fā)性肝癌。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，LLR為復發(fā)性肝癌的手術(shù)切除提供了更多選擇，但目前這一技術(shù)尚未被廣泛應用。既往認為，復發(fā)性肝癌再次手術(shù)時腹腔粘連是腹腔鏡手術(shù)的禁忌證，然而目前LLR治療復發(fā)性肝癌的研究陸續(xù)被發(fā)表[7,12]，其安全性與療效尚存在爭議。

既往研究認為，LLR相較OLR不僅會延長手術(shù)時間，而且會增加術(shù)中出血量，還可能增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，因此再次肝腫瘤切除不適合行LLR[25-27]。本Meta分析納入了12項研究，比較LLR與OLR治療復發(fā)性肝癌的安全性與療效，結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學意義，LLR組術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥少于OLR組。我們認為，產(chǎn)生這一差異的原因除了與術(shù)者熟練的操作技術(shù)有關(guān)外，還與腹腔鏡設備有關(guān)，腹腔鏡手術(shù)器械可繞過非手術(shù)區(qū)域，減少了不必要的操作；此外氣腹壓力可增加腹腔粘連的張力，進一步促進了術(shù)中粘連松解，近年也有研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡技術(shù)有助于松解腹腔粘連[17]。腹腔鏡的放大效果使得分離粘連時可更加清晰地辨認組織及脈管系統(tǒng)，避免損傷或出血，縮短了手術(shù)時間，減少了術(shù)中出血量。研究報道[26,28]，術(shù)中出血量增加、圍手術(shù)期輸血是影響腫瘤復發(fā)及術(shù)后并發(fā)癥的主要危險因素，本研究結(jié)果顯示，LLR組術(shù)中失血量明顯減少，兩組圍手術(shù)期輸血率差異無統(tǒng)計學意義。我們認為，對于腹腔鏡技術(shù)成熟的中心，為復發(fā)性肝癌行LLR能保證一定的安全性。但由于手術(shù)時間、術(shù)中出血量在兩組異質(zhì)性較高，圍手術(shù)期輸血率納入對結(jié)果的解讀應謹慎。

對于術(shù)后相關(guān)指標，與OLR組相比，LLR組術(shù)后并發(fā)癥更少，首次排氣時間更早，住院時間更短，這可能是由于腹腔鏡手術(shù)造成的創(chuàng)傷少于開腹手術(shù)，開腹手術(shù)腹部切口大，術(shù)野暴露時間長，容易造成電解質(zhì)紊亂。更大的手術(shù)切口及對既往手術(shù)粘連的廣泛剝離會增加術(shù)后切口感染的風險。此外，LLR組術(shù)中出血量較少，這些因素都可能是LLR術(shù)后并發(fā)癥較少的原因。Zhang等[19]的研究表明，LLR組術(shù)后疼痛評分較低，患者能更快地早期下床活動，從而加速了術(shù)后胃腸功能的恢復，縮短了住院時間。在生存率比較方面，兩組1、3、5年總生存率與無病生存率差異均無統(tǒng)計學意義，表明LLR可達到與OLR相同的治療效果，這與國內(nèi)外報道的多項研究結(jié)果一致[7,17]。但值得注意的是，對于復發(fā)性肝癌的治療多采取綜合治療的方式，常聯(lián)合介入、靶向、免疫等全身治療，這些聯(lián)合治療可能影響本Meta分析對術(shù)后生存率的判斷。由于納入研究的數(shù)量較少，對于腹腔鏡與開腹手術(shù)是否影響復發(fā)性肝癌患者的長期生存，目前缺乏高質(zhì)量臨床研究證據(jù)，尚待后續(xù)研究進一步闡明。

本Meta分析的優(yōu)勢：首次系統(tǒng)評價了LLR與OLR治療復發(fā)性肝癌的有效性與安全性，所納入的研究涉及全球多個國家與地區(qū)，增加了結(jié)論的推廣力度，為臨床提供了參考依據(jù)。然而本Meta分析尚存在以下不足：(1)納入的研究均為非隨機對照試驗，雖然均為高質(zhì)量研究，但一定程度上限制了結(jié)論的效價；(2)在手術(shù)時間、術(shù)中出血量的分析中存在明顯的異質(zhì)性，因此使用隨機效應模型，這可能削弱了結(jié)論的可信度；(3)納入的研究涉及多個國家與地區(qū)，術(shù)者的操作水平、操作方法存在不同程度的差異，產(chǎn)生的偏倚會對研究結(jié)論的可靠性產(chǎn)生影響。

綜上所述，本研究表明LLR治療復發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性均優(yōu)于OLR，減少了術(shù)中出血量，縮短了住院時間，降低了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，可達到與OLR相同的治療效果，值得臨床推廣應用。由于納入的臨床研究數(shù)量有限，尚需多中心大樣本隨機對照試驗予以驗證。LLR學習曲線長，技術(shù)要求高，對患者選擇更為嚴格，具有一定經(jīng)驗的中心可開展LLR。在臨床實踐中，更應根據(jù)患者的實際情況進行綜合評估，選擇適合的手術(shù)方式。