王宏亮

國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心，北京 100022

苯（benzene）在常溫下為液體，是一種有芳香氣味的有機化合物，被廣泛用作溶劑以及各種化學產(chǎn)品的原料。苯具有神經(jīng)毒性與致癌性，人類長期接觸可能導致包括再生障礙性貧血[1]、白血病[2]在內(nèi)的一系列血液疾病，嚴重損害肝腎器官[3]，誘發(fā)染色體畸變[4]，在短時間內(nèi)吸入高濃度的苯會出現(xiàn)頭痛、惡心、疲勞和眩暈等中樞神經(jīng)麻痹的癥狀。國際癌癥研究機構(gòu)已將苯列為第一類致癌物[5]。國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）指南Q3C 將苯分類為I 類溶劑，規(guī)定應該避免在藥物中使用，如果必須要使用則需要嚴格控制苯殘留限度[6]。

制藥行業(yè)作為苯系物應用較為廣泛的行業(yè)之一，在藥物生產(chǎn)的過程中，對苯污染的監(jiān)測與控制應當成為不可或缺的重要環(huán)節(jié)。本研究從溶劑殘留、生產(chǎn)工藝、原輔料降解、包材、生產(chǎn)設施及環(huán)境等多方面入手，分析藥物中苯殘留的可能原因，總結(jié)苯的檢測方法，并提出相應的控制策略。

1 藥物中苯殘留的可能原因

1.1 溶劑殘留

苯作為優(yōu)良的有機溶劑，廣泛地應用于化學工業(yè)生產(chǎn)之中。在制藥行業(yè)中，苯雖然具有較大的毒性，但其較好的溶解性能也使其不得不用于某些特殊藥品的生產(chǎn)之中。在原料藥、輔料和制劑的生產(chǎn)制備過程中可能會用到苯作為溶劑，當后續(xù)工藝未能除盡時，便造成了苯殘留。而殘留苯超過一定的安全濃度時，將會嚴重危害到人體的生命安全與健康。例如，丙酮是制藥工藝中常用的溶劑，根據(jù)原料、合成工藝與純化程度的不同，市售丙酮中可能會有微量苯（<100 ppm）的存在[7]?！癐CH 指導原則Q3C”規(guī)定，藥品中苯的含量需控制在百萬分之二（2 ppm）以內(nèi)，在藥品生產(chǎn)中，此類溶劑一般應避免使用[6]。

1.2 生產(chǎn)工藝

化學原料藥的合成涉及復雜的反應體系，包括各種原料、催化劑等，反應產(chǎn)生的副產(chǎn)物和中間體數(shù)量多、結(jié)構(gòu)復雜，甚至很難確定其結(jié)構(gòu)。若使用苯或含苯的物質(zhì)作為反應原料或溶劑，反應過程中生成了苯類物質(zhì)，后續(xù)精制工藝未能除盡多余的苯，很可能為藥物的生產(chǎn)帶來苯殘留。

制劑的生產(chǎn)工藝，也可能帶來苯殘留的風險，苯在某些原輔料的合成步驟中還常以起始物料或中間產(chǎn)物的形式存在。同時，在原料藥和輔料的合成工藝中不可避免地用到一些苯系物作為原料，比如甲苯和二甲苯等，也會導致最終生產(chǎn)的藥物中有苯的殘留。美國食品藥品管理局（FDA）針對藥物的潛在苯殘留進行了分析，即苯殘留可能與使用的一些非活性成分有關，如作為增稠劑的卡波姆、作為噴霧推進劑的異丁烷及其他由碳氫化合物制成的藥物成分[8]。丙酮和甲醇是噴霧干燥分散體（SDD）制備工藝中噴霧溶液的主要溶劑，根據(jù)生產(chǎn)工藝的不同可能含有苯，存在苯殘留的潛在風險[9]。

此外，水作為溶劑大量用于滴眼液、注射劑、糖漿劑、溶液劑等液體制劑的生產(chǎn)中。若藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)的過程中使用了被苯污染的水源，也可能造成后續(xù)藥品的苯殘留問題。

1.3 原輔料降解

“ICH Q3B（R2）”中對降解產(chǎn)物的定義為制劑在生產(chǎn)和貯藏過程中，因光照、溫度、pH、水或與賦形劑和/或藥品包材互相反應而導致原料藥發(fā)生化學變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)[10]。藥物穩(wěn)定性的影響因素有很多，包括但不限于溫度、水分、濕度、光照、氧化等，在運輸、貯藏中因環(huán)境條件變化，可能導致降解產(chǎn)物的增多。若藥物處方中的原輔料在生產(chǎn)、運輸、貯藏等過程中降解生成了苯，也會造成苯殘留。如苯甲酸是食品和藥物中常見的抑菌劑，其在一定條件下可轉(zhuǎn)化為苯，導致產(chǎn)品中苯的含量可能超過5 ppb[11]。

1.4 包材

包材即直接接觸藥品的包裝材料或容器，其理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、安全性以及與藥品之間的相容性對藥品質(zhì)量有重要影響。包裝涉及的材料主要有聚乙烯、聚丙烯等，而直接接觸藥品的包材表面通常用油墨印刷了大量藥品信息。傳統(tǒng)的溶劑型油墨通常含有乙醇、異丙醇、甲苯、二甲苯等溶劑，印刷后殘留的溶劑可能會遷移至藥品內(nèi)，進而引入苯類物質(zhì)的殘留。包材使用傳統(tǒng)油墨、劣質(zhì)油墨，印刷工藝參數(shù)不合理導致未徹底干燥，以及材料質(zhì)量不合格都可能導致藥品的苯殘留[12]。

1.5 生產(chǎn)設施與環(huán)境

藥品生產(chǎn)企業(yè)所在的外部環(huán)境被污染，內(nèi)部的藥品生產(chǎn)環(huán)境構(gòu)建不合格或生產(chǎn)車間內(nèi)部不同產(chǎn)品有物料交叉污染情況，也會造成藥物的苯殘留。藥品生產(chǎn)企業(yè)在建造裝修時若使用了含苯類物質(zhì)的油漆、涂料等，不僅損害操作人員的健康，很可能會有苯類物質(zhì)殘留吸附于生產(chǎn)設施，待后續(xù)藥物生產(chǎn)時混入物料中帶來污染。

藥品生產(chǎn)環(huán)境包括兩部分：一是生產(chǎn)企業(yè)所在的環(huán)境；二是生產(chǎn)車間的環(huán)境。生產(chǎn)企業(yè)所在的地區(qū)應無水、土污染，盡量遠離排污排廢的工業(yè)區(qū)，而車間環(huán)境應當根據(jù) 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的要求設立合格的潔凈區(qū)，控制溫度、濕度、空氣流速、空氣中的微生物數(shù)以及塵埃顆粒數(shù)等，并且廠內(nèi)若有多個產(chǎn)品同時生產(chǎn)，彼此要有嚴格分區(qū)，不得交叉。若內(nèi)部分區(qū)不合理、廢料回收區(qū)與生產(chǎn)車間物料交叉，很可能引入污染，帶來質(zhì)量問題。

2 苯殘留檢測方法

2.1 氣相色譜法

氣相色譜法（GC）結(jié)合合適的檢測器是最為常用的對藥品中苯系物進行定性和定量測定的分析方法，多采用火焰離子化檢測器（FID）。主要分為采用頂空進樣（HS）和直接進樣兩種方式。例如，采用頂空進樣法對恩曲他濱、鹽酸萘甲唑啉等原料藥中的多種殘留溶劑進行同時檢測，獲得了較好的分離效果[13]。

2.2 液相色譜法

Nomura S 等[14]利用了苯在非極性有機溶劑中萃取效率高、地戈西替尼原料藥在水溶液中的高溶解度等優(yōu)點，進行了高效液相色譜檢測殘留苯的方法，提高了分離度和靈敏度。該方法的線性范圍為0.5～3 ppm，檢測限和定量限分別為0.1 ppm 和0.5 ppm，尤其適用于含有水溶性藥物中苯殘留的檢測。

2.3 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用

氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）較傳統(tǒng)GC-FID 法具更高的靈敏度。王文佳等[15]以丙酮為內(nèi)標物，采用氣相色譜-質(zhì)譜法，建立并驗證了一種同時測定工業(yè)己烷中正己烷、苯等12 種常見化合物的檢測方法；Pávon JLP 等[16]進行了針對1 類溶劑檢測方法的開發(fā)，采用程控溫度蒸發(fā)器（PTV）與GC-MS 進行聯(lián)用，并根據(jù)“ICH Q2（R1）”要求進行了驗證，苯的檢測限可低至4.9 ppt。

3 藥物中苯殘留控制策略

3.1 溶劑殘留

針對藥物開發(fā)階段，除迫于藥物有效性的要求只能使用苯類作為溶劑外，原料藥、輔料和制劑的生產(chǎn)均應避免苯類溶劑，以便從源頭上減少苯污染。由于苯的沸點較高，在制劑生產(chǎn)中鮮有使用；但苯作為優(yōu)良的合成原料、溶劑或反應體系，在很長一段時間內(nèi)廣泛應用于原料和輔料的生產(chǎn)，因此，對于此類原輔料，應在開發(fā)生產(chǎn)過程中盡量不使用苯的替代工藝路線。

對于尚無法避免在生產(chǎn)過程中使用苯的原輔料，應加強原輔料自身乃至其下游制劑產(chǎn)品中苯的限度控制。應根據(jù)“ICH Q3C”和《中國藥典》2020 年版的要求進行測定和控制，要求殘留的苯必須符合Ⅰ類溶劑規(guī)定的2 ppm 限度[6，17]。

3.2 生產(chǎn)工藝

對于化學原料藥，生產(chǎn)工藝涉及苯類物質(zhì)的使用或者生成，可考慮優(yōu)化合成工藝路線。生產(chǎn)工藝的優(yōu)化應從化學反應的選擇、起始物料與試劑用量、反應順序、合成步驟和回收率等方面作多角度考慮，必要時可以考慮收率適當降低而安全性更高的路線。若不得不使用有機溶劑，要優(yōu)先選擇乙醇、異丙醇、乙醚、乙酸丁酯等具有低潛在毒性的溶劑，即“ICH Q3C”中的3 類溶劑[6]。同時，還應考慮到后續(xù)溶劑殘留的問題，在工藝路線設計上多嘗試，不只追求收率，還應考慮后續(xù)精制的難度和安全性，遵循質(zhì)量源于設計（QbD）的原則，自研發(fā)階段起便對藥物進行質(zhì)量控制，從源頭降低苯殘留產(chǎn)生的可能。

原則上，制劑工藝中應盡可能減少苯系物的使用，若使用苯類或含苯類的物質(zhì)，應在制劑的質(zhì)量研究中對苯殘留進行研究和控制。若發(fā)現(xiàn)苯殘留已超出允許范圍，應分析原因、優(yōu)化制劑相關工藝以降低殘留量。應驗證優(yōu)化后工藝的去除效果，除非驗證結(jié)果提示工藝相關雜質(zhì)的殘留量遠低于規(guī)定要求，或有依據(jù)證明其殘留量在人體的可接受范圍內(nèi)，通常應在制劑檢定或適宜的中間階段設定該殘留物的檢定項[18]?？傊谥苿┑纳a(chǎn)中應明確原輔料可能的變化，在確保輔料與藥物主成分相容性良好的前提下、在處方設計與篩選時應慎重選擇由苯為原料生產(chǎn)得到的輔料，降低苯殘留的風險。丙酮、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚等是制劑中廣泛使用的有機溶劑，自身均可能含有苯，因此，如使用上述溶劑，有必要對制劑產(chǎn)品中苯的殘留量進行監(jiān)測。此外，為避免制藥用水中苯污染導致下游產(chǎn)品苯殘留超限，建議定期進行水質(zhì)檢驗[19]。

3.3 原輔料降解

降解產(chǎn)物需要經(jīng)過一系列試驗來確定，對于降解產(chǎn)物中含有苯類物質(zhì)的藥物需要重點關注，對于貯存運輸條件以及貨架期等應謹慎制定。針對原料藥或制劑的降解產(chǎn)物，可首先依照 “ICH 的Q1A（R2）”進行原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗，包括加速試驗、中間試驗、長期試驗、影響因素試驗等[20]。

3.4 包裝材料

在藥品包裝上的油墨中含有苯及苯系物，有可能污染產(chǎn)品，應采取適宜的方法進行測定和控制[21]，根據(jù)測定結(jié)果可調(diào)整印刷工藝參數(shù)，如干燥時間、溫度等，避免油墨未干而殘留大量苯類溶劑。同時，鼓勵環(huán)保油墨的開發(fā)創(chuàng)新，進一步改進現(xiàn)有的油墨材料，提升標準，提高包裝材料的安全性。針對含有油墨印刷包裝的制劑（如注射液），除關注包裝材料[22]和藥物[23]中的苯類物質(zhì)殘留外，經(jīng)化學遷移進入藥品的苯類物質(zhì)殘留也建議進行考察。

3.5 生產(chǎn)環(huán)境與設施

藥品生產(chǎn)企業(yè)既要遵守國家的規(guī)定，控制自身的排污排廢，保護周邊環(huán)境，也要嚴格遵守GMP 的管理要求，控制內(nèi)部生產(chǎn)環(huán)境合格、無交叉污染。

針對企業(yè)所在環(huán)境，苯污染的來源大致可分為工業(yè)、交通和生活，而工業(yè)排放為苯污染事故的主要根源[24]。相關生產(chǎn)企業(yè)應調(diào)整藥品的生產(chǎn)路線、工藝和提高廢氣廢液處理能力，使污染最小化。

針對企業(yè)內(nèi)部環(huán)境，應當嚴格按照現(xiàn)行GMP的要求，并參考“ICH Q7”等相關指導原則進行部門設置、人員培訓、廠房設施建設、物料質(zhì)量控制、污物和廢料處理等[25]。企業(yè)應保證內(nèi)部各分區(qū)無交叉污染，物流通道、人流通道無交叉，不合格或召回的物料及產(chǎn)品隔離存放。廠房室內(nèi)設施裝修不使用含苯的涂料、油漆等，以確保生產(chǎn)環(huán)境合格無污染。

4 小結(jié)

苯是一種常用于藥物生產(chǎn)過程中的有機化合物，且是一種致癌物和空氣污染物。在藥物的生產(chǎn)過程中，溶劑殘留、生產(chǎn)工藝、原輔料降解、包裝材料、生產(chǎn)設施及環(huán)境等均可能導致藥物中的苯殘留。因此，在生產(chǎn)過程中，應遵循相關指導原則的要求，對產(chǎn)品中苯殘留的風險進行充分評估并制定解決方案，嚴格控制藥物中苯殘留。