徐文俊，溫小亞，孫家艷，朱 華**

1 江蘇省蘇北人民醫(yī)院、揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)部，揚(yáng)州，225001；2 大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧大連， 116044

替加環(huán)素為首個(gè)甘氨酰四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，抗菌譜廣，對(duì)大多數(shù)G+菌、G-菌、厭氧菌、不典型病原體及多重耐藥菌等均高度敏感[1]，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐和腹瀉[2]，而纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）降低在臨床試驗(yàn)中并不是常見(jiàn)的不良反應(yīng)[3]。隨著高劑量及長(zhǎng)療程的替加環(huán)素方案越來(lái)越多地應(yīng)用于耐碳青霉烯的腸桿菌科細(xì)菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等多重耐藥菌的治療中[4]，近年來(lái)，因替加環(huán)素而致低纖維蛋白原血癥的案例及臨床研究也屢見(jiàn)報(bào)道[5，6]。為了解替加環(huán)素引起低纖維蛋白原血癥不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、發(fā)生規(guī)律、危險(xiǎn)因素及轉(zhuǎn)歸，本研究利用藥品不良反應(yīng)智能監(jiān)測(cè)系統(tǒng)篩查2020 年6 月～2022 年6 月本院重癥感染患者使用替加環(huán)素而引起低纖維蛋白原血癥的病例資料并作回顧性分析，為該藥的臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用PASS 藥品不良反應(yīng)智能監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（四川美康醫(yī)藥軟件公司，版本V202009）篩選2020 年6月～2022 年6 月住院期間使用替加環(huán)素的重癥感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②使用替加環(huán)素前血漿FIB ≥2.0 g·L-1；③用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)血漿FIB ≥2 次。排除標(biāo)準(zhǔn)：①替加環(huán)素使用時(shí)間＜3 天；②血液系統(tǒng)疾病患者；③妊娠或哺乳期患者。

1.2 研究方法

在設(shè)定時(shí)段內(nèi)從藥品不良反應(yīng)智能監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中調(diào)取使用以FIB ＜2.0 g·L-1替加環(huán)素的重癥患者，根據(jù)患者FIB 是否＜2.0 g·L-1分為降低組和正常組。記錄患者性別、年齡、身高、體重、感染部位、微生物檢查結(jié)果、用藥目的、用藥方案、聯(lián)合用藥、治療前后FIB 值、C-反應(yīng)蛋白、低纖維蛋白原血癥發(fā)生時(shí)間、肝腎功能、處理和轉(zhuǎn)歸等信息。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法[7]評(píng)價(jià)因果關(guān)系，評(píng)價(jià)為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)；納入肯定、很可能及可能有關(guān)作為替加環(huán)素所致的低纖維蛋白原血癥不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位間距[M（Q1，Q3）]表示，組間比較用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)資料t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，多因素用二元Logistic 回歸分析。P ＜0.05 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料統(tǒng)計(jì)分析

本研究共納入104 例重癥患者，其中降低組79例（75.96%），對(duì)照組25 例（24.04%）。降低組男性58 例，年齡（66.99±13.74）歲，體重（64.67±11.88）kg；對(duì)照組男性20 例，年齡（66.96±16.06）歲，體重（67.56±13.67）kg。降低組替加環(huán)素用藥療程（8.11±2.81）d，高于對(duì)照組的（6.24±3.02）d，P=0.005；降低組腹腔感染比例高于對(duì)照組（P=0.022）；降低組住院時(shí)長(zhǎng)（37.62±37.66）d，高于正常組的（25.28±15.38）d，P=0.020；兩組FIB 基線(xiàn)值相比，降低組（4.06±1.48）g·L-1，低于對(duì)照組的（5.33±1.66）g·L-1，P=0.000。兩組在性別、年齡、體重、BMI、替加環(huán)素維持治療方案、聯(lián)用抗菌藥物、感染病原體、肝腎功能等資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），有可比性。

2.2 替加環(huán)素致低FIB 血癥的危險(xiǎn)因素分析

納入P ＜0.1 的重要變量及文獻(xiàn)報(bào)道的有意義的影響因素進(jìn)行多因素回歸分析，納入年齡、聯(lián)用頭孢哌酮舒巴坦、替加環(huán)素用藥療程、腹腔感染、住院時(shí)長(zhǎng)、FIB 基線(xiàn)值、肝腎疾病。結(jié)果得出：替加環(huán)素致低FIB 血癥的危險(xiǎn)因素是腹腔感染（OR=0.108，95% CI 0.012～0.994，P=0.049）、替加環(huán)素療程（OR=1.555，95% CI 1.167～2.073，P=0.003）和FIB 的基線(xiàn)值（OR=0.519，95% CI 0.344～0.784，P=0.002）。見(jiàn)表1。

表1 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析

2.3 降低組替加環(huán)素使用前后FIB 水平和肝腎功能比較

79 例患者使用替加環(huán)素治療后FIB 較治療前下降，治療后FIB 值選擇替加環(huán)素治療期間的最小值。總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶在替加環(huán)素治療后較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜0.05）。白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)激酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮、肌酐等在治療前后比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 79 例患者應(yīng)用替加環(huán)素前后FIB 水平及肝腎功能檢測(cè)結(jié)果比較（）

表2 79 例患者應(yīng)用替加環(huán)素前后FIB 水平及肝腎功能檢測(cè)結(jié)果比較（）

2.4 低FIB 血癥的發(fā)生時(shí)機(jī)及不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況

FIB 降低組替加環(huán)素用藥療程為3～16 天，平均療程（8.11±2.81）d，F(xiàn)IB 下降的中位數(shù)時(shí)間為5 天。34 例在替加環(huán)素使用4～6 天后發(fā)生低FIB 血癥，占比43.04%。43 例在發(fā)生低FIB 血癥時(shí)未停藥，其中36 例在替加環(huán)素使用4～9 天后FIB 檢測(cè)值最低，占比83.72%。見(jiàn)表3。

表3 替加環(huán)素用藥后FIB 降低發(fā)生時(shí)間分布情況[n（%）]

20 例患者在發(fā)生低FIB 血癥后立即停藥，其中13 例停藥后未對(duì)癥處理，7 例予輸注冰凍血漿處理，13 例在停藥后1～8 天恢復(fù)正常。37 例在FIB 值最低時(shí)停藥，其中21 例停藥后未對(duì)癥處理，16 例予輸注冰凍血漿，18 例在FIB 停藥后2～10 天恢復(fù)正常。

3 討論

替加環(huán)素主要用于泛耐藥G-菌的治療，臨床常以高劑量來(lái)增強(qiáng)重癥感染及難治性感染的療效[8]，替加環(huán)素致低FIB 血癥可能的影響因素包括年齡、聯(lián)用頭孢哌酮舒巴坦、腎功能損傷、替加環(huán)素用藥劑量、療程、FIB 基數(shù)值、感染部位等[5，6，9，10]。本研究旨在探索重癥患者使用替加環(huán)素導(dǎo)致低FIB 血癥的危險(xiǎn)因素，79 例重癥患者使用替加環(huán)素，發(fā)生低FIB 血癥占75.96%。降低組與正常組在性別、年齡、體重、BMI、替加環(huán)素維持治療方案、聯(lián)用抗菌藥物、感染病原體、基礎(chǔ)疾病、肝腎功能等方面比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；降低組患者住院時(shí)長(zhǎng)、替加環(huán)素用藥療程、腹腔感染比例高于正常組，F(xiàn)IB 基線(xiàn)值低于正常組。經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素致低FIB 血癥的相關(guān)因素包括腹腔感染（P=0.049）、替加環(huán)素用藥療程（P=0.003）和FIB 基線(xiàn)值（P=0.002）。

孫露等[11]研究得出年齡是替加環(huán)素使用后出現(xiàn)FIB＜1.8 g·L-1的危險(xiǎn)因素，Liu J 等[12]對(duì)148 例使用替加環(huán)素患者回顧性分析得出，年齡≥82 歲的老年患者使用替加環(huán)素后更易出現(xiàn)低FIB 血癥。本研究降低組與正常組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與Zhang Q 等[6]研究結(jié)果一致?！稄V泛耐藥革蘭陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》建議對(duì)廣泛耐藥的革蘭陰性桿菌的治療方案以替加環(huán)素、多粘菌素、碳青霉烯類(lèi)、頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合方案為主[8]。其中，以頭孢哌酮舒巴坦對(duì)凝血功能的影響較為顯著，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用該藥可引起維生素K 缺乏，致維生素K 依賴(lài)性凝血因子水平降低，從而導(dǎo)致凝血障礙[9]。本研究中兩組間聯(lián)用頭孢哌酮舒巴坦并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與多個(gè)研究結(jié)果一致[5，9]。在本研究中，腹腔感染、替加環(huán)素用藥療程及FIB 基線(xiàn)值是替加環(huán)素致低FIB 血癥的危險(xiǎn)因素，而腹腔感染與低FIB 血癥的相關(guān)性存在爭(zhēng)議。替加環(huán)素具有抗菌譜廣，可覆蓋厭氧菌，約59%經(jīng)膽汁和糞便排泄，維生素K 主要由腸道細(xì)菌擬桿菌屬和雙歧桿菌屬合成[13]，替加環(huán)素使用后改變結(jié)腸和末端回腸的微生物菌群，可能致維生素K 的合成減少，而腹腔感染可能進(jìn)一步減少腸道菌群，這與張青貴等[5]和Hu J 等[9]研究結(jié)論一致。替加環(huán)素的代謝途徑主要經(jīng)過(guò)肝代謝，對(duì)腎功能的影響較小。本研究降低組和正常組的肝腎功能比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但Zhang Q 等[10]發(fā)現(xiàn)，腎功能損傷是導(dǎo)致低FIB 血癥的影響因素。臨床需重視患者在使用替加環(huán)素后所致的肝功能異常的問(wèn)題。有研究表明，替加環(huán)素長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致肝功能異常[14]。因FIB 主要經(jīng)肝細(xì)胞合成，肝功能損傷時(shí)FIB 合成減少。本研究替加環(huán)素用藥后出現(xiàn)肝功能損傷，主要體現(xiàn)在總膽紅素、直接膽紅素和堿性磷酸酶的升高為主，但Logistic回歸分析肝臟基礎(chǔ)疾病并非替加環(huán)素致FIB 下降的危險(xiǎn)因素。也有研究表明[15]，替加環(huán)素所致的低FIB 血癥與肝功能無(wú)關(guān)。白介素（IL）-6 會(huì)增強(qiáng)FIB 合成；但I(xiàn)L-1、IL-4、IL-10、IL-13 和腫瘤壞死因子（TNF）-α 抑制FIB 產(chǎn)生。替加環(huán)素可降低IL-6 和TNF-α 的水平，對(duì)這兩種細(xì)胞因子不同程度的抑制會(huì)干擾FIB的合成[16]。本研究降低組79 例替加環(huán)素用藥療程為3～16 天，平均療程（8.11±2.81）天。在不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)機(jī)方面，34 例（43.04%）在替加環(huán)素使用4～6 天后出現(xiàn)低FIB 血癥，與文獻(xiàn)報(bào)道4～7 天開(kāi)始FIB 值降低較接近[9，17]。43 例出現(xiàn)低FIB 血癥后未立即停藥，其中36 例（83.72%）在替加環(huán)素使用4～9 天后FIB值降至最低，這提示臨床在應(yīng)用替加環(huán)素抗感染時(shí)，用藥4～6 天后需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)FIB 水平，若出現(xiàn)低FIB 血癥時(shí)，可予輸注冰凍血漿處理。

綜上所述，采用藥品不良反應(yīng)智能監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的回顧性監(jiān)測(cè)功能，對(duì)重癥感染患者使用替加環(huán)素治療并致低FIB 血癥的發(fā)生規(guī)律進(jìn)行分析，該不良反應(yīng)在重癥感染患者中常見(jiàn)，與用藥療程、FIB 基線(xiàn)值及腹腔感染有關(guān)。不良反應(yīng)一般在用藥4～6 天后發(fā)生，臨床可給予的有效措施包括輸注冰凍血漿或停藥處理。本研究存在一定的局限性：①回顧性研究可能存在選擇偏差而影響結(jié)果；②聯(lián)合用藥分析抗菌藥物對(duì)FIB 的影響，未納入影響凝血功能的其他藥物；③研究未能監(jiān)測(cè)IL-6 和TNF-α，無(wú)法評(píng)價(jià)這兩種細(xì)胞因子與替加環(huán)素致低FIB 血癥的關(guān)系。以后可進(jìn)一步通過(guò)前瞻性研究來(lái)探索替加環(huán)素致低FIB 血癥的機(jī)制。