楚立園 姜苗 董青 黃杏 王佩佩 李爽 于航

藥物相關性頜骨壞死(medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ)作為雙膦酸鹽類藥物的嚴重不良反應，其實質(zhì)為頜骨骨質(zhì)進展性的破壞和壞死，近年來發(fā)病率不斷增高[1]，因其發(fā)病隱匿，臨床易被忽視而產(chǎn)生嚴重后果。由于MRONJ發(fā)病機制尚不明確，西醫(yī)治療該病多采取對癥治療，包括給予抗生素、抗菌藥局部沖洗、控制疼痛、手術清創(chuàng)或根除壞死骨、頜骨部分或擴大切除術等。本病可歸屬于中醫(yī)“骨槽風”范疇，《醫(yī)宗金鑒》骨槽風條下曰“此證一名牙叉發(fā)，一名穿腮發(fā)。起于耳前，連及腮頰……此證屬在筋骨陰分，故初起腫硬難消，潰后瘡口難合，多致不救”，可見其頑固難治，預后較差。在治療上需重視辨別寒熱虛實，古今醫(yī)家多以清熱解毒或散寒通滯、活血止痛、消腫潰堅為治則，若潰后膿泄不止、日久失治者，尤當重視托毒扶正。本文分享中醫(yī)藥治療藥物相關性頜骨壞死驗案一則，現(xiàn)報告如下。

1 病案摘要

患者，女，64歲，山東籍。2019年1月8日主因“下頜骨處滲膿血液，紅腫疼痛1年半余”就診于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院血液腫瘤科門診?？滔掳Y見：左下頜骨骨髓炎處大面積紅腫，疼痛明顯，溢膿血性分泌物、量多、口內(nèi)腐臭味，傷口不愈合形成竇道，下唇麻木感，周身乏力，時有發(fā)熱，納差，眠差，輕度便秘，舌淡胖、舌苔微膩，脈沉弦細。專科檢查見頜面部左右不對稱，左側(cè)頜面部竇道外口大小約5 mm×5 mm，與口腔內(nèi)相通，經(jīng)口可探及骨面，下頜關節(jié)活動度及開口稍受限，頸部淋巴結(jié)腫大。

患者訴2012年8月于山東大學齊魯醫(yī)院確診為(左乳)浸潤性導管癌，2013年1月發(fā)現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位為胸、腰椎，靜脈滴注唑來膦酸注射液抗骨轉(zhuǎn)移，用量為4 mg/次，每28天一次，持續(xù)治療4年余，期間配合口服內(nèi)分泌治療藥物。2017年4月末拔牙后出現(xiàn)創(chuàng)口久不愈合，局部溢膿不止，于當?shù)蒯t(yī)院行頜面部X線檢查，見牙缺失，牙槽骨及左下頜骨質(zhì)破環(huán)，伴死骨形成及軟組織腫脹(圖1A)。結(jié)合其臨床癥狀，既往病史及用藥史，確診為藥物相關性頜骨壞死。隨即停用唑來膦酸，行頜骨病灶搔刮及清創(chuàng)手術，并予抗感染、漱口液殺菌等治療。術后癥狀僅緩解1月余便復發(fā)，癥見左下頜面部紅腫疼痛，潰液不止，患者輾轉(zhuǎn)于當?shù)匦兄形麽t(yī)結(jié)合治療1年半余，病情逐漸加重。2018年12月復查頜面部X線，與前片對比見牙槽及下頜骨骨質(zhì)進一步侵蝕破壞，范圍較前明顯擴大(圖1B)，遂就診于我科。

現(xiàn)代醫(yī)學診斷：1.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移 2.藥物相關性頜骨壞死；中醫(yī)診斷：1.乳巖 2.骨槽風；證型：氣虛血瘀，熱毒壅聚。治以托里透膿、清熱解毒、活血止痛，處方以仙方活命飲為主加減，具體藥物：生黃芪60 g、金銀花60 g、浙貝母10 g、當歸15 g、天花粉12 g、白芷10 g、陳皮6 g、防風10 g、制乳香6 g、制沒藥6 g、皂角刺6 g、赤芍30 g、生薏苡仁30 g、清半夏8 g、桔梗10 g。7劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。配合梅花點舌丸(山西雙人藥業(yè))3丸，每日1次含服、云南白藥膠囊適量，打開后取內(nèi)容藥粉局部外用。

2019年1月22日二診：服藥后下頜骨竇道口排膿增多、惡臭，仍覺局部疼痛，精神好轉(zhuǎn)，時有乏力，納可，大便較前改善，眠欠安，舌淡胖、苔白，脈沉。調(diào)整處方：原方去桔梗、生薏苡仁、清半夏、生黃芪加量至100 g增強益氣托毒之效；加白花蛇舌草30 g清熱解毒散結(jié)、加法半夏6 g燥濕而不傷脾胃；加延胡索15 g、土鱉蟲1 g，行氣活血、軟堅散結(jié)、加生甘草10 g調(diào)和諸藥，7劑，煎服法同上。

2019年2月19日三診：下頜骨處紅腫熱痛癥狀較前減輕，分泌物進一步排出，偶有發(fā)麻發(fā)癢，大便不成形，小便調(diào)，舌淡紅、苔薄白，脈沉。調(diào)整處方：原方去法半夏、延胡索、陳皮，重用生黃芪150 g托毒生肌、去腐生新，加玄參10 g清熱涼血滋陰，加川芎15 g活血止痛。14劑，煎服法同上。

后守方辨證加減，該患者在門診規(guī)律服藥調(diào)理5個月后，局部癥狀消失，復查頜面部X線片見死骨與周圍軟組織松離，邊緣骨組織修復再生(圖1C)。2019年7月初患者左下頜壞死骨脫落，大小約3×1×1 cm3，呈黃白色(圖1D)，竇道愈合，已無膿水流出。后患者間斷有牙床少量泛膿，繼以益氣養(yǎng)血、托毒排膿、活血止痛之法調(diào)理之，重在顧護脾胃，間以仙方活命飲方為主加減化裁，繼服湯藥半年后，已無口腔內(nèi)溢膿、溢液，隨診至今未復發(fā)，潰破外口已收，唯局部留一凹陷疤痕(圖1E)。

2 分析與討論

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學對本病的認識

雙膦酸鹽相關性頜骨壞死2003年在美國口腔頜面外科雜志上被首次報道[2]。雙膦酸鹽類藥物(bisphosphonates，BPs)作為骨吸收抑制劑，被廣泛應用于乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨質(zhì)疏松癥的治療。其中唑來膦酸作為第三代BPs，可以通過甲羥戊酸途徑誘導破骨細胞凋亡，抑制破骨細胞的骨吸收活性，是指南中乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的1A類推薦用藥。晚期乳腺癌患者中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率可高達65%～75%[3]，伴隨的骨相關事件如骨痛、高鈣血癥、病理性骨折、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量并危及生命。

后來發(fā)現(xiàn)除了BPs，還有地舒單抗以及腫瘤治療中的抗血管生成藥物如貝伐珠單抗、酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼等也可以引起類似的頜骨壞死，2014年正式將該病更名為藥物相關性頜骨壞死[4]，使用相關藥物的惡性腫瘤患者MRONJ發(fā)病率高達15%[5]。MRONJ被定義為難以治愈的骨暴露，關于其發(fā)病機制主要有骨重建抑制、血管生成抑制、口腔微生物感染、免疫抑制、細胞毒性等幾種主流假說[6-9]，抑制破骨細胞活性、干擾骨吸收、局部缺血缺氧及微循環(huán)衰竭在其中起到了重要作用。據(jù)調(diào)查，MRONJ發(fā)病的平均年齡為(66.5±4.7)歲，病變部位多位于下頜骨(約65.1%)、其次是上頜骨(約28.5%)或累及雙頜(約6.4%)，侵入性牙科操作如拔牙(約占61.7%)是最重要的誘發(fā)因素[10]。此外，MRONJ的發(fā)生與藥物劑量、持續(xù)使用時間呈正相關，惡性腫瘤患者靜脈注射唑來膦酸而導致的頜骨壞死占主要部分[11]。

注：A 術前口腔全景片(見溶骨性骨質(zhì)破壞，團塊狀死骨形成)；B 2018-12復查頜面部X線(見左下頜骨大面積侵蝕破壞，累及范圍較前增大)；C 2019-06治療后復查頜面部X線(壞死骨脫落前，骨密度較前增高，骨質(zhì)破壞未進一步擴展累及其他部位。藍箭頭：見死骨漸漸松離脫出，紅箭頭：邊緣骨組織修復再生)；D 脫落的左下頜壞死骨；E 治療后左側(cè)頜面部照片(軟組織愈合良好，唯局部留一凹陷疤痕)圖1 MRONJ患者治療前后影像對比

2.2 中醫(yī)古籍中對本病的認識

藥物相關性頜骨壞死為典型的現(xiàn)代藥物相關不良反應，在中醫(yī)典籍中自然無從記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，似乎可以與“骨槽風”“牙槽風”“穿腮發(fā)”等疾病相對應?！锻饪迫吩弧肮遣埏L生于牙關開合處，名頰車穴”，是牙槽骨腐壞之證，局部多有明顯的紅腫疼痛、潰口流膿，病程較長，日久難愈，可見膿中帶有腐骨。臨床上以下頜骨為好發(fā)部位，下頜骨骨質(zhì)堅硬致密，氣血周流不如上頜骨之通利，因此易壅塞凝滯為病。本病屬外科頑疾之一，罹患后或長治不愈，或愈后易致面部殘損。

該例患者病因明確為藥物所致，但古籍中的發(fā)病機理同樣可資借鑒。骨槽風的治病之因大致可分為以下兩種[12]，其一多由七情郁結(jié)，肝脾受傷所致，如陳實功云“郁怒傷肝，致筋骨緊急；思慮傷脾，致肌肉腐爛；膏粱濃味，致膿多臭穢”；或風寒侵入，筋骨邪毒交生，此為原發(fā)病因。其二為牙齒齲蝕、牙齦癰腫等感染擴大所致，風火邪毒循經(jīng)上灼，痛引筋骨，結(jié)聚在牙槽骨中，腐壞成膿，穿腮而出，此為感染傳變的病因。

在治療上根據(jù)病情的急緩、病程的長短、邪正的偏勝，首先分辨寒熱虛實，若發(fā)病緩慢、初起覺腮頰筋骨之間隱隱作痛或不疼、繼而腫硬如饅、皮色不變、牙關拘緊、經(jīng)久不潰、無明顯全身癥狀、精神倦怠、納差、潰后病程纏綿、舌淡苔白、脈遲緩者，屬寒屬虛,治宜溫補氣血、活血化瘀、消腫散結(jié)。若來勢迅速、初起即見下頜骨處紅腫焮疼、疼痛劇烈、穿潰流膿、不堪咀嚼、全身憎寒壯熱、頭痛、寢臥難眠、口臭、便秘、舌紅苔黃膩、脈洪數(shù)，多屬熱屬實,治宜清熱解毒、活血止痛、排膿生肌[13-14]。

2.3 本案中醫(yī)辨治思路

本病例為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者長期應用唑來膦酸所致的一種特殊骨槽風?；颊邽橹欣夏昱?，既往惡性腫瘤病史5年，慢性病程，多程抗癌治療后耗傷氣血，正氣虧虛，平素多憂愁思慮悲傷，食少眠差，脾虛無力運化，常感乏力倦怠?；颊咦?013年發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后開始靜脈滴注唑來膦酸治療，累積劑量達208 mg。唑來膦酸代謝緩慢，半衰期長，具有高度骨親和性，優(yōu)先與轉(zhuǎn)化率高的骨骼結(jié)合，而頜骨骨改建較其他骨質(zhì)更為活躍，成骨和破骨代謝率高，故藥物多沉積在頜骨處[15]，日久致局部骨骼受損。

頜骨受損折斷，瘀血不行，氣血運行不暢，筋骨失養(yǎng)，侵蝕范圍逐漸增大?；颊咂剿貙ρ例X保護不周，拔牙后處理不當，風火邪毒乘齲齒牙癰之勢乘機侵入，循少陽陽明之經(jīng)上灼，致瘀熱毒搏結(jié)，氣滯血瘀，聚而成形，故見局部紅腫熱痛；積熱于中，蓄毒不流，致肌敗骨腐、內(nèi)潰釀膿，膿潰后穿透骨板，外達皮膚，形成瘺管；患者癌毒未清，正氣虛弱，人體正常的排異反應無力推動腐骨排出，致使閉門留寇、長期為患，病灶久不愈合。竇道口流膿滲液，點滴不盡，膿液皆為氣血化生，久病耗傷陰血，氣隨膿液外脫，則氣血陰陽俱虛，皆由正氣無力托毒外出，敗骨內(nèi)留所致?；谥嗅t(yī)理論，治以托毒扶正促進死骨排出，清熱解毒直折其勢，活血通經(jīng)消其腫痛，佐祛風、化痰、散結(jié)之品，令血氣融和，腫消肉活，待敗骨排出后則竇道終得愈合。

2.4 病證結(jié)合，方用仙方活命飲

仙方活命飲出自《校注婦人良方》，乃瘍門開手攻毒第一方[16]。在原方的基礎上加生黃芪一味為君藥，用量60～150 g，《神農(nóng)本草經(jīng)》言黃芪“味甘，微溫，主癰疽久敗瘡，排膿止痛”，能入脾解肌肉，退陰火，疏衛(wèi)氣之熱。黃芪以其補益之力生肌潰膿，促進死骨排出，是必用之藥?，F(xiàn)代藥理學認為黃芪能抗炎、擴血管、調(diào)節(jié)免疫功能，亦與本病缺血缺氧、微循環(huán)障礙和炎癥擴散的病理特性相符[17-18]。金銀花，為瘡科圣藥，擅清熱解毒療瘡。當歸、赤芍、乳香、沒藥為行血之藥，活血化瘀、消腫止痛，張錫純謂乳香、沒藥“凡心胃、脅腹、肢體、關節(jié)諸痛皆能治之”，且不耗傷氣血。然血無氣不行，加入陳皮、桔梗辛香理氣、疏其郁滯，生苡仁健脾利濕，清熱排膿，加快上皮和肉芽組織良好生長。加風藥逐邪，防風遍行周身，為治風之仙藥，白芷擅治牙齦面頰腫痛，根據(jù)“風藥壯氣”理論，二藥配伍可以鼓舞氣血，使正氣旺盛，隨風藥之鼓蕩，以托邪外出。清半夏燥濕化痰，浙貝母、天花粉清熱化痰散結(jié)，促進頑痰膿液排出。皂角刺，別名懸刀，以代刀切，有消腫托毒、排膿之功，可做開導之先鋒也。一診時配合梅花點舌丸含服加強清熱解毒、消腫止痛之力，但其藥性寒涼，不宜久服。同時予云南白藥膠囊局部外敷化瘀止血、活血止痛。

《瘍證心得集》曰“夫骨槽風之證，固有傳變而成者矣，亦有非傳變而成者”，若邪毒壅盛，化熱化火，腐蝕肌骨，治宜清熱解毒、消腫潰堅、活血止痛，方選仙方活命飲加減。正如《類證治裁》曰“骨槽風名穿腮毒，生耳下及項，由小核漸大如胡桃，齒齦腫痛，牙關緊急，用鵝翎探吐風痰，內(nèi)服黃連解毒湯、仙方活命飲”，黃連解毒湯同理意在瀉火解毒；若初起熱不盛者，可選清陽散火湯祛風散火治之。若陽氣不足，寒凝痰滯，或過服寒涼而凝結(jié)者，證在筋骨陰分，腫塊堅硬難消，治宜溫陽補血、散寒通滯，方選骨槽風湯(出自《春腳集》)加減，即陽和湯原方的藥物組成。病久而深者，其病多虛，《醫(yī)宗金鑒》言“有硬腫日久失治，不能盡消者，膿勢將成，宜用中和湯托之”，方選中和湯益氣補血、補虛托毒。

綜上，本文通過舉例分析中醫(yī)藥治愈藥物相關性頜骨壞死驗案，力求為治療該病提供臨床思路。隨著抗骨吸收及抗血管生成藥物使用的增多，未來該病的發(fā)病趨勢可能進一步增加，而中醫(yī)藥在這方面將大有作為。中醫(yī)藥的治療旨在培其正氣，敗其邪毒，使正氣足則鼓邪外出，促進壞死骨排出及骨質(zhì)修復，改善局部紅腫疼痛、膿潰不斂等癥狀，讓使用BPs等藥物的患者在獲得治療增益的前提下預防或減少藥物毒副反應。此外，在使用該類藥物前應進行常規(guī)的口腔檢查，用藥期間應進行每6或12個月定期的口腔隨訪，用藥超過3年的患者，在牙槽手術前應停用該類藥物至少3個月[1,19]，同時應重視臨床宣教，在藥物治療過程中應盡量避免有創(chuàng)的口腔治療操作，有助于預防骨壞死的發(fā)生。