方志娥,李 強(qiáng),李艷艷,李云逸,黃明春,楊雅淋*
(1.重慶市中醫(yī)院 藥劑科,重慶 400021;2.福建中醫(yī)藥大學(xué),福建 福州 350122)
藥物警戒(Pharmacovigilance)由法國(guó)科學(xué)家 Begaud于1974 年首次提出,是指與發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問(wèn)題的科學(xué)研究與活動(dòng)。中藥藥物警戒是指與中藥安全性相關(guān)的一切科學(xué)與活動(dòng)[1],對(duì)比現(xiàn)代藥物警戒的理論,結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)藥理論發(fā)展體系,由于中藥的特殊性、復(fù)雜性和可調(diào)適性,使得中藥藥物警戒科學(xué)研究與一般藥物警戒具有顯著的區(qū)別。臨床中藥師是中藥藥物警戒在醫(yī)院工作開(kāi)展及實(shí)踐中的重要載體和媒介,通過(guò)提供科學(xué)合理有效的臨床藥學(xué)服務(wù),及時(shí)發(fā)出中藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警信號(hào),可有效減少或避免中藥不當(dāng)應(yīng)用及不良反應(yīng)事件,保證中藥臨床藥物安全合理使用。筆者結(jié)合自身多年臨床實(shí)踐經(jīng)歷,切實(shí)探討并闡釋中藥藥物警戒臨床建設(shè)及應(yīng)用的問(wèn)題,為推動(dòng)基于中藥藥物警戒指導(dǎo)下的中藥臨床藥物安全觀(guān)的普及與開(kāi)展提供參考,見(jiàn)圖1。
圖1 中藥藥物警戒安全預(yù)警模式
“不以規(guī)矩,不成方圓”,完善制度才有利于指導(dǎo)中藥藥物警戒工作具體實(shí)施與開(kāi)展。2018年,我國(guó)擴(kuò)大了藥物警戒監(jiān)管范圍,涉及藥品上市后研究、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、藥物不良反應(yīng)信息收集和反饋、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)定期分析,針對(duì)上市前藥物研發(fā)和臨床實(shí)驗(yàn)以及公眾健康缺乏監(jiān)管;特別是2010年歐盟將藥物不良反應(yīng)擴(kuò)大為用藥后出現(xiàn)的有害和非預(yù)期反應(yīng),而我國(guó)的不良反應(yīng)的非預(yù)期反應(yīng)未提及。除了加強(qiáng)立法,還需細(xì)化具體操作實(shí)施內(nèi)容,為藥物警戒工作開(kāi)展提供詳細(xì)依據(jù),明確工作責(zé)任主體,加強(qiáng)對(duì)相關(guān)工作人員的培訓(xùn)。
強(qiáng)化中藥藥物警戒工作必須有法可依,首先應(yīng)明確中藥藥物警戒制度中對(duì)中藥藥物警戒相關(guān)活動(dòng)和程序進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定,還要對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)第一線(xiàn)各責(zé)任主體的職責(zé)、法律義務(wù)和法律責(zé)任進(jìn)行明確。在醫(yī)院藥事管理體系中,設(shè)立藥物警戒的相關(guān)部門(mén),設(shè)置專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的臨床藥師,有助于對(duì)藥物不良反應(yīng)報(bào)告及時(shí)有效地上報(bào)。2008年,北京市藥品監(jiān)督管理部門(mén)建立了“北京市十家藥物警戒站”,開(kāi)發(fā)了“北京市藥物警戒監(jiān)測(cè)平臺(tái)”,建立各自藥物警戒監(jiān)管體系,即包括醫(yī)院藥事管理委員會(huì)、專(zhuān)家委員會(huì)、藥物警戒站、臨床警戒監(jiān)測(cè)點(diǎn)等四位一體的監(jiān)管體系,并制定了相關(guān)的管理制度和工作指南。這種建立藥物警戒的長(zhǎng)效機(jī)制體系和平臺(tái)值得在全國(guó)范圍內(nèi)借鑒和推廣[2]。
藥物警戒的定義為:ADR監(jiān)測(cè)的結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的藥物治療錯(cuò)誤與治療失??;報(bào)告這些錯(cuò)誤與失敗,以盡量減少醫(yī)源性問(wèn)題,并促使合理、安全用藥,報(bào)告這些錯(cuò)誤與失敗,以發(fā)現(xiàn)藥品的質(zhì)量問(wèn)題,并促使藥物生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)的合理性。我國(guó)雖已把藥物治療錯(cuò)誤納入藥物警戒范圍,缺乏理性認(rèn)識(shí),往往把西藥選用藥品名稱(chēng)或規(guī)格錯(cuò)誤的觀(guān)念等同于中藥選用藥品錯(cuò)誤。在臨床實(shí)際應(yīng)用工作中,選用正確藥品是藥物安全使用的基本前提。一方面由于中藥品種繁多,常出現(xiàn)易混淆品種,如附子與白附子,浙貝母與川貝母等,或同名異藥或異藥同名,例如重樓與拳參的別名均為草河車(chē),中藥臨床藥師均可借助信息化平臺(tái),規(guī)范中藥處方用名,正確選擇處方時(shí)中藥品種,避免臨床選藥錯(cuò)誤。另一方面,由于中藥基源品種繁雜,常出現(xiàn)一藥多基源。如2005年版《中國(guó)藥典》開(kāi)分列了“金銀花”與“山銀花”,但兩者“用法用量”“功效”及“臨床應(yīng)用”完全一致,表明二者具備相同的藥效,并可以在中醫(yī)臨床應(yīng)用中相互替代,故在2005年以前《中國(guó)藥典》中雖然未收載山銀花,但臨床上中醫(yī)師處方山銀花,最終使用金銀花也不能算用藥錯(cuò)誤??傊兴幱盟庡e(cuò)誤需要理性對(duì)待,勿采用“一刀切”方式來(lái)處理。
醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏設(shè)置專(zhuān)職負(fù)責(zé)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的臨床藥師,而臨床醫(yī)師和護(hù)士又擔(dān)心藥物不良反應(yīng)涉及醫(yī)療糾紛,一般不愿主動(dòng)上報(bào)甚至隱瞞藥物不良反應(yīng),導(dǎo)致報(bào)告質(zhì)量不高,甚至出現(xiàn)漏報(bào)的情況,使報(bào)告的后期分析和評(píng)價(jià)失去有效性、科學(xué)性和真實(shí)性。又由于中成藥或中藥注射液說(shuō)明書(shū)對(duì)于不良反應(yīng)常提示“尚不明確”,或者缺乏相應(yīng)的理論依據(jù)判定,建議設(shè)定專(zhuān)職中藥臨床藥師,通過(guò)繼續(xù)教育方式,定期對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行用藥安全政策法規(guī)等培訓(xùn),特別是新進(jìn)藥品,掌握常見(jiàn)藥品不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)和處理,提高不良反應(yīng)鑒別能力;并在不良反應(yīng)過(guò)程描述中模式化“3個(gè)時(shí)間、3個(gè)項(xiàng)目、2個(gè)盡可能”,并跟蹤分析,在醫(yī)院《藥訊》上定期反饋,既增加了報(bào)告數(shù)量,也提高藥物警戒數(shù)據(jù)分析質(zhì)量。
隨著中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告不斷增多,表明藥品上市后的監(jiān)測(cè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,而這正是藥物警戒所涵蓋的內(nèi)容。中藥研發(fā)過(guò)程評(píng)價(jià)包括對(duì)藥物處方組成、劑型、制備工藝、原料藥材及輔料、制劑質(zhì)量、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥物的相互作用、藥物的安全性試驗(yàn)等[3]。震驚中藥界的“龍膽瀉肝丸”事件,因未重視原料藥材鑒定,組方中木通誤用為關(guān)木通,導(dǎo)致嚴(yán)重腎損害事件;如2006年魚(yú)腥草注射液,因制備工藝輔料添加不當(dāng),使用輔料吐溫80導(dǎo)致溶血現(xiàn)象,造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件;英國(guó)“復(fù)方蘆薈膠囊”,因外源物污染控制不嚴(yán)格,發(fā)現(xiàn)該藥物中的汞含量超過(guò)英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)11.7萬(wàn)倍。中藥臨床藥師應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)中藥注射液臨床使用動(dòng)態(tài),統(tǒng)一管理并分析相關(guān)數(shù)據(jù),定期發(fā)布相關(guān)數(shù)據(jù),針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)程度采取相適宜的恰當(dāng)?shù)目刂拼胧?,?duì)一般不良反應(yīng),通過(guò)向醫(yī)院藥事管理機(jī)構(gòu)發(fā)布通報(bào),積極防范風(fēng)險(xiǎn);對(duì)比較嚴(yán)重的不良反應(yīng),加速特定不良事件的報(bào)告,主動(dòng)應(yīng)對(duì)中藥安全性突發(fā)事件。
臨床藥學(xué)服務(wù)其核心思想是通過(guò)協(xié)助醫(yī)護(hù)人員工作,并與患者密切溝通,參與藥物治療方案的制定、實(shí)施和監(jiān)測(cè)等藥學(xué)服務(wù),能夠有效減少用藥錯(cuò)誤、減少藥物不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量。臨床藥學(xué)服務(wù)與藥物警戒是不同背景條件下提出的藥學(xué)理念,但在工作服務(wù)目標(biāo)上相互交融,因此于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中實(shí)施中藥藥物警戒,臨床中藥師承擔(dān)著藥物警戒第一線(xiàn)的重要職責(zé),基于藥物警戒的基礎(chǔ)理論內(nèi)涵,開(kāi)展協(xié)助臨床合理用藥、審核處方合理性、臨床用藥監(jiān)護(hù)和用藥教育與科普宣教,為中藥藥物警戒的具體實(shí)施策略提供了思路。
《傷寒論》《太平惠民和劑局方》等醫(yī)籍中的經(jīng)典名方是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐反復(fù)驗(yàn)證的,療效獲得普遍認(rèn)可。經(jīng)典名方在中醫(yī)治療體系中發(fā)揮著不可替代的作用,歷代醫(yī)家均強(qiáng)調(diào)中藥炮制的重要性,如明代陳嘉謨?cè)凇侗静菝审堋诽岢觯骸胺菜幹圃欤F在適中?!币蛑兴幗?jīng)炮制后以達(dá)去粗存精,去偽存真,降低毒性,緩和藥性,提高療效的目的,故中藥炮制品選擇是臨床實(shí)踐的重要環(huán)節(jié)?,F(xiàn)年輕醫(yī)師對(duì)經(jīng)典方劑缺乏深刻領(lǐng)悟,臨床應(yīng)用中不注意選用合適藥材,臨床中藥師可協(xié)助提出合理建議,比如藥品基源不同功效有異,葶藶子來(lái)源于十字花科播娘蒿或獨(dú)行菜種子,前者稱(chēng)“南葶藶子”,為播娘蒿的種子,功偏瀉肺平喘,后者稱(chēng)“北葶藶子”,功偏逐飲行水;商品規(guī)格不同功效有異:黃芩分枯芩和子芩,枯芩為生長(zhǎng)年久的老根,中空而枯,善清上焦肺熱;子芩為生長(zhǎng)年少的子根,體實(shí)而堅(jiān),善泄大腸濕熱。醫(yī)靠藥治,藥為醫(yī)用,臨床選擇合適的中藥炮制品,可提高中藥療效,降低藥物不良反應(yīng)。
中成藥的使用在綜合醫(yī)院非常普遍,有研究調(diào)查顯示西醫(yī)師開(kāi)具了臨床近80%以上中成藥處方,因缺乏中醫(yī)藥理論基礎(chǔ),難以區(qū)分各類(lèi)中成藥之間的特點(diǎn),臨床處方用藥時(shí)容易造成藥證不符、超劑量使用等問(wèn)題。臨床中藥師可針對(duì)方、證、治則矛盾,藥物配伍禁忌、超劑量用藥、無(wú)依據(jù)超說(shuō)明書(shū)用藥等問(wèn)題進(jìn)行干預(yù),并探索在醫(yī)院HIS系統(tǒng)中建立一套基于大數(shù)據(jù)的中藥處方點(diǎn)評(píng)工作模式,通過(guò)對(duì)含有毒性藥材或西藥成分的中成藥、中藥注射液和毒性中藥飲片等處方進(jìn)行用藥審核,在軟件的幫助下,既提高處方審核效率,又保障臨床安全用藥。通過(guò)用藥處方審核,及時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),并設(shè)置預(yù)警機(jī)制,為中藥藥物警戒實(shí)施提供了依據(jù)和具體內(nèi)容。
在患者用藥期間,需要對(duì)用藥療效、安全性開(kāi)展相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù),針對(duì)中藥警戒中的服藥禁忌、用藥禁忌和配伍禁忌(十八反,十九畏),大部分臨床醫(yī)師依靠經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù),且臨床研究證據(jù)不足,判斷發(fā)生毒副作用的經(jīng)驗(yàn)缺乏,臨床實(shí)踐應(yīng)用困難。特別是傳統(tǒng)“有毒”中藥,其毒性往往為具有明顯的“量-時(shí)-毒”固有毒性關(guān)系,一般可預(yù)測(cè)、可防控,如附子、生半夏;而傳統(tǒng)“無(wú)毒”中藥,也可具有特異質(zhì)毒性,與用藥劑量和時(shí)間無(wú)關(guān),如何首烏及其相關(guān)制劑,肝毒性與服用劑量、時(shí)間等無(wú)明顯關(guān)聯(lián),而與患者易感基因相關(guān),具有隱匿性、偶發(fā)性,往往難預(yù)測(cè)、難防控[4]。臨床中藥師可以真實(shí)、準(zhǔn)確記錄患者現(xiàn)病史、既往史、用藥詳細(xì)情況,完善藥品名稱(chēng)、規(guī)格、用法與用量等,建立患者安全用藥信息數(shù)據(jù)庫(kù),監(jiān)測(cè)用藥后風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo);同時(shí)利用自身專(zhuān)業(yè)知識(shí),與臨床醫(yī)護(hù)人員制定用藥方案,詳細(xì)指導(dǎo)患者用藥,加強(qiáng)患者規(guī)范用藥意識(shí),重點(diǎn)監(jiān)護(hù)患者用藥情況,防范藥源性疾病的發(fā)生[5]。
在患者用藥期間,為提高患者依從性,需告知患者目前接受的治療方案和治療目標(biāo),并對(duì)患者的全部藥品進(jìn)行用藥指導(dǎo)和用藥教育。中成藥說(shuō)明書(shū)中“注意事項(xiàng)”“用藥療程”等信息不完善,“用藥禁忌”信息過(guò)于簡(jiǎn)單籠統(tǒng),臨床中藥師需在專(zhuān)業(yè)理論指導(dǎo)下,用正確規(guī)范、通俗易懂的語(yǔ)言進(jìn)行用藥教育,讓患者了解中醫(yī)的“中病即止”,轉(zhuǎn)變“中藥安全無(wú)毒”的舊觀(guān)念,正確認(rèn)識(shí)中藥的治療作用與不良反應(yīng),同時(shí)指導(dǎo)患者識(shí)別不良反應(yīng)的早期癥狀,及早預(yù)防,減少不良反應(yīng)的發(fā)生;為提高全民用藥安全意識(shí),臨床中藥師要不斷擴(kuò)大宣傳教育工作,為提高公眾對(duì)中藥安全性的認(rèn)識(shí)。重慶市中醫(yī)院從實(shí)踐出發(fā)組建中藥安全用藥科普?qǐng)F(tuán)隊(duì),目前已加入中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)“合理用藥科普資源總庫(kù)”項(xiàng)目工程建設(shè),創(chuàng)辦中藥合理用藥微信公眾號(hào),發(fā)布視頻101部,音頻68部,文章60篇,漫畫(huà)6部,動(dòng)畫(huà)4部,微電影1部,粉絲已達(dá)7.5萬(wàn)人次,累積閱讀量約105萬(wàn)人次。充分發(fā)揮媒體的宣傳作用,使中藥安全用藥觀(guān)念深入人心。通過(guò)創(chuàng)作多種形式的科普作品,利用互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)面向大眾進(jìn)行宣教,使中藥用藥安全觀(guān)念深入人心[6]。
2019年新《藥品管理法》正式將藥物警戒制度立法,規(guī)定“國(guó)家建立藥物警戒制度,對(duì)藥品不良反應(yīng)即其他用藥有關(guān)的有害法則進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制”,國(guó)家進(jìn)一步提升對(duì)藥物警戒工作的重視度,藥物警戒制度的建設(shè)與發(fā)展進(jìn)入新篇章。故立足于臨床,服務(wù)于患者的臨床中藥師[7],在開(kāi)展中藥藥物警戒工作中,以中藥臨床安全使用為切入點(diǎn),以患者為中心,充分利用中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論和現(xiàn)代藥物警戒的知識(shí)背景,從中藥安全性和有效性角度開(kāi)展合理用藥指導(dǎo)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)等臨床藥學(xué)服務(wù),充分發(fā)揮臨床中藥師在實(shí)踐中藥藥物警戒工作中的實(shí)際價(jià)值,為整體提高我國(guó)醫(yī)療質(zhì)量,構(gòu)建文明和諧的醫(yī)療環(huán)境,推動(dòng)健康中國(guó)戰(zhàn)略提供一定的參考。