程強，何蓮芝

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 蕪湖 241001）

宮頸癌是發(fā)病率較高的婦科惡性腫瘤疾病之一，嚴(yán)重危害女性健康。在全世界范圍內(nèi)，每年約有60.4 萬例新發(fā)病例和34.2 萬例死亡病例［1］。三階梯篩查方法是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，即脫落細(xì)胞學(xué)-陰道鏡-活檢病理［2］。宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查在宮頸癌篩查中應(yīng)用最為廣泛，結(jié)果以未明確意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）最為常見，在異常宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果中占50%以上［3］。本研究回顧性分析我院婦科門診經(jīng)宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASC-US的194例患者的臨床資料，分析其臨床特征及相關(guān)危險因素，并討論ASC-US患者的分流管理，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年9月至2021年1月在我院體檢或因白帶異常、異常子宮出血等原因就診的且宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASU-US共194 例患者的臨床資料。年齡21～79 歲，平均（47.00±11.03）歲，絕經(jīng)89例，未絕經(jīng)105例。患者均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整；（2）均有性生活史，液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASU-US；（3）均行HPV 和陰道鏡組織病理學(xué)檢查；（4）無宮頸手術(shù)史：如宮頸激光手術(shù)、宮頸錐切術(shù)、全子宮切除術(shù)等；（5）未合并其他生殖器腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）臨床資料不完整；（2）未進一步行HPV 和陰道鏡檢查；（3）有宮頸手術(shù)史；（4）合并其他生殖器腫瘤。

1.3 方法

1.3.1 宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查 患者經(jīng)期結(jié)束后3～7 d，采用專用的宮頸刷，刷取宮頸鱗柱狀上皮交界處的脫落細(xì)胞，刷頭置于保存液中。結(jié)果由2 名專業(yè)的病理科醫(yī)生判讀，細(xì)胞學(xué)診斷采用2001年國際癌癥協(xié)會The Bethesda System分級系統(tǒng)［4］。

1.3.2 HPV 分型檢測 采用華益美生物公司生產(chǎn)的HPV 分型試劑盒（批號：20163400768），進行熒光PCR 技術(shù)檢測HPV 分型，包括13 種高危型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68）、1種中危型和5種低危型。

1.3.3 陰道鏡檢查及宮頸組織活檢 經(jīng)宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果為ASC-US的患者，進一步行陰道鏡檢查，由具有資質(zhì)經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行操作，在病變或可疑病變部位進行活組織取樣和組織病理學(xué)檢測，病理學(xué)診斷為慢性宮頸炎、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）、宮頸癌（包括宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌）。將慢性宮頸炎、LSIL患者列為≤LSIL病變組，將HSIL和宮頸癌患者列為≥HSIL病變組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。先采用單因素分析，將有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行等級資料的Logistic 回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮頸組織活檢病理結(jié)果與年齡分布 194 例宮頸液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果為ASC-US患者，其中病理結(jié)果為132 例慢性宮頸炎，11 例LSIL，42 例HSIL，9 例宮頸癌。HSIL 和宮頸癌即≥HSIL 病變組高發(fā)年齡為≥50 歲，占39.22%（20/51）；依次為40～49歲占35.30%（18/51），30～39歲占23.53%（12/51），＜30 歲占1.96% （1/51）。慢性宮頸炎和LSIL 即≤LSIL 病變組各年齡段的占比分別為≥50歲占43.36%（62/143），40～49 歲占27.27%（39/143），30～39 歲占23.08%（33/143），＜30 歲占6.29%（9/143）。≤LSIL 病變組和≥HSIL 病變組比較，在年齡分組（χ2=0.509，P＞0.05）和是否絕經(jīng)（χ2=0.602，P＞0.05）方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 2 組患者生育史、HPV 感染情況的單因素分析 194 例宮頸液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果為ASC-US 患者，生育史分為孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)及避孕方式。將孕次分為≤2 和＞2 組，產(chǎn)次分為≤2 和＞2 組、流產(chǎn)次數(shù)分為＜2 和≥2 組、避孕方式分為是否使用避孕套。單因素分析顯示≤LSIL 病變組和≥HSIL病變組中，孕次、流產(chǎn)次數(shù)和是否使用避孕套比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），產(chǎn)次比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。將HPV 感染分為是否HPV 感染，具體分型分為16/18 高危型、除16/18其他高危型、其他非高危型及未感染，單因素分析顯示≤LSIL 組和≥HSIL 組中，HPV 感染及高危型HPV 感染情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組患者生育史、HPV感染情況的單因素分析

2.3 ASC-US 患者宮頸活組織病理診斷HSIL 及以上病變的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)，即孕次、流產(chǎn)次數(shù)、避孕方式、HPV 感染、HPV 感染分型納入多因素Logistic 回歸模型組。結(jié)果顯示孕次＞2 次、不使用避孕套避孕、有HPV感染及高危型HPV感染均是ASC-US 患者發(fā)生HSIL 及以上病變的危險因素，見表2。

表2 ASC-US患者宮頸組織活檢病理結(jié)果為HSIL及以上病變的多因素分析

3 討論

目前在我國，宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查仍然是宮頸癌篩查的主要方式，但當(dāng)結(jié)果提示ASC-US，臨床醫(yī)生很難對其明確分類。ASC-US患者的組織學(xué)病理檢查結(jié)果多樣，其中包含慢性宮頸炎、宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌。相關(guān)文獻報道：其原因可能與炎癥刺激、宮內(nèi)節(jié)育器放置、涂片固定不良、病理醫(yī)生的主觀判斷、宮頸病變或浸潤癌有關(guān)［5-6］。因此，分析ASC-US 患者病理及相關(guān)危險因素至關(guān)重要，旨在為ASC-US患者管理及個性化治療提供一定的參考。

本研究分析194例宮頸液基細(xì)胞學(xué)為ASC-US患者的病理結(jié)果，慢性宮頸炎68.04%（132/194），LSIL 5.67% （11/194），HSIL 21.65% （42/194），宮頸癌4.64%（9/194）。孟瑜等［7］研究報道的3 607例ASC-US患者中慢性宮頸炎79.60%、LSIL 16.14%、HSIL 4.14%、宮頸癌0.14%；O'Connor等［8］研究報道ASC-US 患者HSIL 檢出率16.82%、宮頸癌檢出率3.95%。提示ASC-US患者若不予處理，可能會遺漏高級別病變甚至宮頸癌。

本研究發(fā)現(xiàn)病理結(jié)果≥HSIL 病變組和≤LSIL病變組年齡和絕經(jīng)狀態(tài)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但≥HSIL 病變組高發(fā)年齡為≥50 歲，占39.22%（20/51），其次為40～49 歲，占35.30%（18/51），其差異性可能與樣本量較小，存在選擇偏倚有關(guān)。相關(guān)文獻報道，年齡增長，自身免疫機能降低，清除病毒感染的能力降低，且病毒持續(xù)性感染的機會增加，也使宮頸病變發(fā)生的概率上升，應(yīng)引起對各年齡段ASC-US 患者規(guī)范化管理的重視［9］。

對ASC-US患者生育史相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)，病理結(jié)果≥HSIL 病變組和≤LSIL 病變組孕次、流產(chǎn)次數(shù)和是否使用避孕套比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Logistic 回歸結(jié)果顯示只有孕次＞2 次、不使用避孕套避孕是ASC-US 患者發(fā)生HSIL 及以上病變的危險因素，流產(chǎn)≥2次可能因為研究中樣本量小與孕次存在共線性的問題導(dǎo)致回歸模型未發(fā)現(xiàn)其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)文獻報道，多次分娩會對宮頸上皮細(xì)胞造成損傷，同時懷孕期間激素水平增加以及流產(chǎn)、分娩術(shù)后感染，免疫性下降，導(dǎo)致慢性宮頸炎、宮頸鱗狀上皮外翻等，從而導(dǎo)致宮頸病變的發(fā)生［10-11］。在避孕方式上，使用避孕套避孕可以起到屏障作用，避免交叉感染以及降低HPV 感染的機會，朱長艷等［12］研究報道該方式有70%的保護效應(yīng)。因此，ASC-US 患者應(yīng)詳細(xì)詢問其生育史，當(dāng)有孕次＞2 次、流產(chǎn)≥2 次及不使用避孕套避孕應(yīng)綜合評估病變風(fēng)險，個體化處理。

在對HPV 感染情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，存在HPV 感染，特別是高危型HPV 感染的ASC-US 患者，病理結(jié)果≥HSIL 的危險性上升。這符合2019 年美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會（ASCCP）發(fā)布的基于風(fēng)險的宮頸病變的管理指南推薦，即使細(xì)胞學(xué)正常，高危型HPV感染或發(fā)生CIN Ⅲ和隱匿性癌的風(fēng)險較高時，有必要轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查［13］。

近年來，隨著國內(nèi)外學(xué)者對宮頸癌關(guān)鍵因素的深入研究，如抑癌基因P16、DNA 甲基化以及E6/E7mRNA 表達。陳奇民等［14］的研究結(jié)果提示，p16/Ki-67 雙染檢測可很好地分流宮頸液基細(xì)胞學(xué)為ASC-US和LSIL的患者，提高HSIL的檢出率。李碧軍等［15］的研究結(jié)果提示，PAX1基因的甲基化可有效分流宮頸液基細(xì)胞學(xué)為ASC-US的患者，具有較高的靈敏度和特異度。潘學(xué)景等［16］的研究結(jié)果提示，HPVE6/E7mRNA 檢測特異性高，避免過度治療，提高HSIL及以上病變的檢出率。這些都為ASC-US患者的分流提供新思路。

綜上所述，宮頸液基細(xì)胞學(xué)擬診ASC-US 患者，臨床醫(yī)生不應(yīng)視為模糊診斷，應(yīng)基于病變風(fēng)險個性化評估，同時考慮高危型HPV 感染、生育史以及年齡段等情況，制定個體化治療方案，以免誤診及延誤治療。