屈茹楠，毛峻琴，信如娟，張 賀，高 岸 （. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院, 上海 00080；. 上海市第一人民醫(yī)院嘉定分院, 上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院, 上海 0803）

化膿性血栓性靜脈炎(STP)是指伴有細(xì)菌或真菌感染的血管內(nèi)血栓形成[1]，屬于復(fù)雜性導(dǎo)管相關(guān)性血流感染并可引起局部或遠(yuǎn)處感染性并發(fā)癥，在其治療過(guò)程中抗菌藥物的選擇及使用具有關(guān)鍵作用[2]。此外，對(duì)于STP的抗凝治療目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，不同的醫(yī)生選擇也不盡相同[3]。STP雖不常見(jiàn)，但如果治療不及時(shí)，會(huì)導(dǎo)致極高死亡率。本文從1例STP繼發(fā)肺部感染患者的治療過(guò)程，探討合理抗感染及聯(lián)合抗凝的必要性，并分析臨床藥師在重癥醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的作用。

1 病例資料

患者，男，17歲，身高165cm，體重65kg。2天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右下腹痛，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，凌晨腹痛、嘔吐加重，不能耐受，急診至我院。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞(WBC) 6.41×109/L，中性粒細(xì)胞比率(N%) 84.1 %，C反應(yīng)蛋白(CRP) 222.8 mg/L，降鈣素原(PCT) 7.2 ng/ml，D-二聚體 9.17 mg/L，血肌酐(Scr) 114.1 μmol/L。影像學(xué)檢查：腹部CT見(jiàn)少量腹水，大網(wǎng)膜及腸系膜增厚腫脹，盲腸及闌尾區(qū)域混雜密度占位，周圍小淋巴結(jié)顯示需排除闌尾炎伴周圍膿腫。急診以“急性化膿性闌尾炎”收治入院?；颊呦忍煨蕴剖暇C合征，無(wú)其他特殊個(gè)人史及家族史?；颊呷朐汉蟛∏檫M(jìn)展迅速，出現(xiàn)呼吸、循環(huán)不穩(wěn)定，腎臟損傷，經(jīng)積極擴(kuò)容補(bǔ)液后血壓仍需大劑量去甲腎上腺素維持。急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE II)為14分，序貫器官衰竭檢測(cè)評(píng)分(SOFA)為12分。

入院檢查：腹膨隆，腹壁硬，全腹壓痛，有肌緊張及反跳痛。體溫38.2 ℃，心率160次/min，血壓110/67 mmHg(去甲腎上腺素1.09 μg/kg·min)，呼吸22次/min，血氧飽和度99%(呼吸機(jī)支持)。WBC 26.90×109/L，N% 94.60%，CRP 145.6 mg/L，PCT＞100.00 ng/ml，肌酐171.0 μmol/L，尿素 8.84 mmol/L，白介素-6 2850.00 pg/ml。

入院診斷：①膿毒性休克；②急性化膿性闌尾炎伴彌漫性腹膜炎；③唐氏綜合征。

2 住院期間主要抗感染治療經(jīng)過(guò)

患者入院急行開腹探查術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，呼吸機(jī)輔助通氣、腹腔閉式引流改善腹腔順應(yīng)性、右側(cè)頸內(nèi)放置中心靜脈導(dǎo)管(CVC)，同時(shí)，液體復(fù)蘇、血管活性藥物維持血壓并經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。入院第5 d，微生物學(xué)檢查：多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDRAB)及星座鏈球菌感染。遂改用頭孢曲松+舒巴坦，治療6 d后,患者腹腔感染好轉(zhuǎn)，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，拔除氣管插管。

入院第15 d，患者再次高熱，留置導(dǎo)管處出現(xiàn)膿性分泌物且頸部血管彩超提示附壁血栓形成，胸CT提示雙肺炎癥。立即拔除CVC送血培養(yǎng)，當(dāng)天CVC細(xì)菌涂片回報(bào)：少量革蘭陽(yáng)性球菌，升級(jí)抗感染方案，入院第18～21 d，分別從CVC、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)分離出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，肺泡灌洗液宏基因組測(cè)序(mNGS)：金黃色葡萄球菌。確診MRSA導(dǎo)致復(fù)雜導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，并繼發(fā)肺部感染。根據(jù)患者癥狀體征、藥敏試驗(yàn)結(jié)果及血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果等，調(diào)整抗感染治療方案，同時(shí)輔以那曲肝素鈣（0.4ml q12h ih）抗凝治療。第26 d病情好轉(zhuǎn)，患者及家屬要求出院。住ICU期間重要臨床信息及抗感染治療經(jīng)過(guò)見(jiàn)圖1。

圖1 患者在ICU期間重要臨床信息及主要抗感染治療時(shí)間軸

3 藥物治療方案分析與選擇

3.1 膿毒癥休克初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案分析

患者入院立即行腹腔引流及抗感染治療，并于抗感染治療之前，留送標(biāo)本，但初始抗感染選用了氨芐西林舒巴坦。臨床藥師認(rèn)為，社區(qū)獲得性腹腔感染常見(jiàn)病原菌主要為腸道菌群，其標(biāo)準(zhǔn)抗菌治療應(yīng)包括抗腸桿菌、需氧鏈球菌、專性厭氧菌感染的藥物[4]。目前全球革蘭陰性腸桿菌科對(duì)氨芐西林舒巴坦的耐藥性很強(qiáng)，從腹腔感染中最常分離出的10種細(xì)菌對(duì)氨芐西林舒巴坦均不敏感[5]?；谏鲜鲎C據(jù)，且患者為重癥感染，臨床藥師建議經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物更換為哌拉西拉他唑巴坦（4.5g q8h）或美羅培南（1g q8h），醫(yī)師采納。

3.2 化膿性血栓性靜脈炎合并轉(zhuǎn)移性肺部感染

3.2.1 抗感染治療方案調(diào)整

患者入院第15 d，再次高熱、膿毒癥再襲，感染來(lái)源首先考慮導(dǎo)管，其次肺部，另外原發(fā)病灶也未完全控制，故調(diào)整抗感染方案為：萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南。2 d后患者仍高熱、氣促、呼吸窘迫，臨床藥師分析抗感染療效不佳的可能原因，并給出相應(yīng)建議：①抗菌藥物劑量不足，萬(wàn)古霉素個(gè)體化差異較大，建議監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度以便及時(shí)調(diào)整[6]。②治療方案未覆蓋致病菌，根據(jù)念珠菌評(píng)分(CS)，該患者目前4分（膿毒癥2分、腹部手術(shù)1分、腸外營(yíng)養(yǎng)1分），念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn)較高，建議啟動(dòng)抗真菌搶先治療。③患者微生物培養(yǎng)結(jié)果為革蘭陽(yáng)性菌且PCT＜ 2ng/ml, 耐藥革蘭陰性菌感染可能較小，美羅培南降階梯為頭孢曲松，避免長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥導(dǎo)致二重感染。醫(yī)師采納臨床藥師建議。

入院第18～21 d，導(dǎo)管、血、痰培養(yǎng)均為MRSA，提示肺部感染繼發(fā)于STP，以往研究也證明繼發(fā)于STP的膿毒性栓子更常見(jiàn)于肺部[7]，治療應(yīng)以血流感染為主同時(shí)兼顧肺部。在病原菌明確的情況下，藥師建議停用氟康唑及頭孢曲松。萬(wàn)古霉素在肺泡上皮襯液（ELF）中濃度/血藥濃度為5%～50%，肺內(nèi)分布良好，表明在治療STP同時(shí)能在肺部達(dá)到有效治療濃度，療程需要延長(zhǎng)至4～6周[8]

3.2.2 萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)及給藥方案優(yōu)化

⑴萬(wàn)古霉素初始給藥方案制訂：患者初始給予萬(wàn)古霉素1g q12h，連續(xù)使用3 d療效不佳。臨床藥師評(píng)估治療方案后，發(fā)現(xiàn)未結(jié)合萬(wàn)古霉素的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特點(diǎn)及重癥患者的病、生理情況來(lái)設(shè)計(jì)給藥，導(dǎo)致萬(wàn)古霉素未達(dá)到PK/PD目標(biāo)靶值。根據(jù)《2020萬(wàn)古霉素治療嚴(yán)重MRSA感染的治療藥物監(jiān)測(cè)》共識(shí)指南[6]，≥12歲兒科患者初始治療劑量為60～70 mg/(kg·d)，不超過(guò)3.6g 為宜，患者體重65 kg，初始給藥劑量3～3.6 g/d較合適。指南同時(shí)推薦MRSA引起重癥感染的成人患者給予負(fù)荷劑量以助于快速達(dá)到目標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度，控制感染，而兒科患者缺乏大型前瞻性研究，但回顧性研究提示接受萬(wàn)古霉素負(fù)荷劑量(20～25 mg/kg)的兒童與未接受的相比，可能更快達(dá)到初始目標(biāo)谷濃度，且不增加腎毒性[9]。該患者近期高熱、心率偏快，處于高代謝狀態(tài)，且處于腎功能亢進(jìn)狀態(tài)（肌酐清除率220 ml/min），可能進(jìn)一步加快萬(wàn)古霉素代謝，故臨床藥師認(rèn)為該患者初始給藥方案：首劑1.5g+維持1g q8h，更利于快速達(dá)標(biāo)、控制感染，同時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，便于后續(xù)劑量調(diào)整。

⑵萬(wàn)古霉素劑量?jī)?yōu)化：第4 d萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果為Cmin8.43 mg/L，根據(jù)《中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》[10]，對(duì)于嚴(yán)重MRSA感染的患者，建議萬(wàn)古霉素目標(biāo)谷濃度維持在10～20 mg/L。因此，臨床藥師建議增加一個(gè)給藥間隔，以提高藥物血藥濃度，并持續(xù)監(jiān)測(cè)。治療第6 d，萬(wàn)古霉素血藥濃度：Cmax33.61 mg/L，Cmin5.64 mg/L，谷值依然未達(dá)標(biāo)，但患者體溫下降，癥狀及感染指標(biāo)均好轉(zhuǎn)，醫(yī)生考慮抗感染治療有效，詢問(wèn)臨床藥師是否需要調(diào)整萬(wàn)古霉素給藥方案。臨床藥師經(jīng)查閱最新共識(shí)指南[6]，建議通過(guò)監(jiān)測(cè)藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)來(lái)指導(dǎo)萬(wàn)古霉素的劑量調(diào)整，推薦個(gè)體化給藥AUC/MIC目標(biāo)值為400～600以達(dá)到最佳的臨床療效。同時(shí)文獻(xiàn)[11]指出谷濃度可能不是AUC最佳替代，在幾種不同劑量方案下AUC范圍很寬，但可產(chǎn)生相似谷值；同樣相似AUC，谷值也不盡相同。因此，臨床藥師根據(jù)所測(cè)峰谷濃度，依據(jù)線性梯形法則計(jì)算萬(wàn)古霉素AUC0-24為415 mg·h/L，故建議維持原劑量治療。經(jīng)密切監(jiān)測(cè)患者腎功能并觀察各項(xiàng)感染指標(biāo)、體溫情況，均持續(xù)好轉(zhuǎn)，提示治療有效且未發(fā)生腎功能損傷等不良反應(yīng)。為此，臨床藥師建議萬(wàn)古霉素根據(jù)AUC調(diào)整更精確，相比單點(diǎn)暴露的谷濃度，AUC為累積藥物暴露總量，以往是將谷濃度轉(zhuǎn)化為每日最小AUC，存在一定局限性，尤其在重癥患者中，藥物代謝受多方面因素影響，谷濃度可能不足以指導(dǎo)所有患者的劑量調(diào)整，而AUC0-24h則代表該時(shí)間段的平均濃度，可更好體現(xiàn)目標(biāo)實(shí)現(xiàn)率與療效的關(guān)系，指導(dǎo)劑量?jī)?yōu)化。

3.2.3 化膿性血栓性靜脈炎治療中抗凝管理

導(dǎo)管相關(guān)性血流感染和血栓形成互為因果，導(dǎo)管周圍出現(xiàn)血栓，亦增加了微生物定植和菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)[12]。關(guān)于化膿性血栓靜脈炎是否給予全身抗凝治療尚存在爭(zhēng)議，由于STP很少見(jiàn)，缺少臨床試驗(yàn)，無(wú)法研究可能的療效和安全性結(jié)果或獲益可能超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的亞群[13]。Uptodate[14]建議，STP采取抗凝治療情況包括：在適宜抗生素治療下血栓仍擴(kuò)散；膿毒癥在48～72 h的適宜抗菌藥物治療后仍不受控制；高凝狀態(tài)?！?018美國(guó)血液病學(xué)會(huì)兒童靜脈血栓栓塞癥管理指南》指出抗凝或不抗凝都是合理的[15]。臨床藥師經(jīng)查閱文獻(xiàn)，提示頸靜脈、門靜脈血栓一般推薦在血栓擴(kuò)大或經(jīng)抗生素治療后進(jìn)展才抗凝治療[13]。有學(xué)者[16]對(duì)28名STP住院兒科患者的抗凝治療時(shí)間及安全性進(jìn)行了為期10年的回顧性研究，其中25名患者接受抗凝治療，療程約12周，血栓清除率48%，盡管治療結(jié)束時(shí)血栓溶解率較低，但感染復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)抗凝的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)抗凝安全性良好。

臨床藥師綜合現(xiàn)有證據(jù)，建議僅在血栓擴(kuò)展或復(fù)發(fā)的情況下考慮抗凝，療程12周；抗凝的安全結(jié)局除出血，還應(yīng)考慮到血栓破裂引起感染灶擴(kuò)散及膿腫出血性轉(zhuǎn)化。結(jié)合本例患者情況，STP診斷明確，肺部感染繼發(fā)于STP，微生物培養(yǎng)得到證實(shí)，抗感染方案已優(yōu)化，為進(jìn)一步防止血栓擴(kuò)散，可考慮抗凝。同時(shí)復(fù)查D-二聚體、血栓彈力圖，評(píng)估患者出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)患者D-二聚體從入院開始持續(xù)升高至15.45mg/L，同時(shí)凝血因子活性升高，表明其血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高，出血風(fēng)險(xiǎn)低。故臨床藥師建議抗感染同時(shí)給予那曲肝素鈣0.4ml q12h。經(jīng)過(guò)抗凝及抗感染治療，患者右側(cè)頸靜脈附壁血栓縮小，未出現(xiàn)肺栓塞及感染性心內(nèi)膜炎。

4 小結(jié)

本病例患者初始因腹內(nèi)膿毒癥入院，經(jīng)過(guò)積極引流、抗感染治療后腹腔感染好轉(zhuǎn)，但后期繼發(fā)院內(nèi)感染，導(dǎo)致膿毒癥再襲。提示重癥患者病情多變，臨床藥師需要時(shí)刻關(guān)注患者癥狀、體征的改變，并根據(jù)感染部位、嚴(yán)重程度及時(shí)調(diào)整抗感染方向。同時(shí)，重癥感染患者治療成功的關(guān)鍵在于確保抗菌藥物給藥劑量能達(dá)到PK/PD目標(biāo)靶值，合理進(jìn)行個(gè)體化血藥濃度監(jiān)測(cè)是調(diào)整并優(yōu)化重癥患者給藥方案的基礎(chǔ)，臨床藥師借助TDM，對(duì)于監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確解讀及應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了重癥兒科患者的精準(zhǔn)化治療。化膿性血栓靜脈炎治療方案制訂過(guò)程檢索了國(guó)內(nèi)外指南及文獻(xiàn)，充分考慮了抗凝治療的時(shí)機(jī)及必要性，保障了患者用藥安全及療效。