楊志強(qiáng)，李生偉

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010)

肝癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，在癌癥死亡率中居第3位[1]。手術(shù)切除是肝癌的主要治療方法，然而其惡性程度高，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大。原發(fā)性肝切除術(shù)后患者5年復(fù)發(fā)率達(dá)70%，其中的80%為肝內(nèi)復(fù)發(fā)[1-2]。高復(fù)發(fā)率極大影響患者預(yù)后，目前手術(shù)切除仍是復(fù)發(fā)性肝癌的重要治療方法。復(fù)發(fā)性肝癌患者再次切除術(shù)后中位生存時(shí)間為21.0～61.5個(gè)月，5年生存率為25%～87%[3]。因首次手術(shù)會(huì)引起解剖結(jié)構(gòu)改變和腹膜粘連，增加了第2次手術(shù)的難度，復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的治療方式仍有待研究。有研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組患者術(shù)后MHCⅡ、INF、IL-6、TNF值高于開腹組，提示微創(chuàng)手術(shù)可能通過炎癥因子等影響機(jī)體免疫環(huán)境[4-6]。隨著腹腔鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)已被用于治療復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌[7]，但腹腔鏡切除術(shù)能否完全替代開腹手術(shù)仍存在爭(zhēng)議。因此，本研究通過meta分析比較腹腔鏡和開腹肝切除術(shù)治療復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌的術(shù)中和術(shù)后情況，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源 在 Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science 和 CNKI 數(shù)據(jù)庫中搜索截至 2021 年 3 月 31 日發(fā)表的符合條件的文獻(xiàn)。

1.1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入患者均為可切除的復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者；(2)治療方法為開腹肝切除術(shù)或腹腔鏡肝切除術(shù)；(3)結(jié)局指標(biāo)必須至少報(bào)告以下一項(xiàng)：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、肛門首次排氣時(shí)間、術(shù)后活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間(PHS)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)信件、社論、專家意見、技術(shù)說明、評(píng)論、單一病例報(bào)告；(2)手術(shù)方法不是肝切除術(shù)或統(tǒng)計(jì)方法有缺陷；(3)沒有可用數(shù)據(jù)的研究。

1.2方法

1.2.1搜索策略 根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析(PRISMA)優(yōu)先報(bào)告條目進(jìn)行meta分析[8]。2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)搜索。使用的檢索詞為“復(fù)發(fā)性肝癌”“腹腔鏡”“腹腔鏡輔助”“微創(chuàng)”“開腹肝切除術(shù)”“肝臟手術(shù)”，并手動(dòng)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，以獲得更多研究。

1.2.2數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估 2名研究人員從每一篇符合條件的文獻(xiàn)中獨(dú)立提取信息，如遇分歧通過與第3位研究人員討論解決。提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、每組患者數(shù)量、年齡、性別、結(jié)局指標(biāo)。采用改良的Jadad量表評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量，包括隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法、隨訪。根據(jù)上述參數(shù)，每項(xiàng)研究的得分為0～7分，并且每項(xiàng)研究的得分大于或等于4分被定義為高質(zhì)量[9]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 連續(xù)數(shù)據(jù)使用標(biāo)準(zhǔn)均方差(SMD)和95%可信區(qū)間(95%CI)進(jìn)行計(jì)算。納入研究的異質(zhì)性通過χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)進(jìn)行評(píng)估。I2≤ 50%、P>0.05定義為低異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。統(tǒng)計(jì)分析通過Review Manager 5.3軟件執(zhí)行，當(dāng)P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程 從數(shù)據(jù)庫中共搜索617篇文獻(xiàn)。在刪除重復(fù)項(xiàng)、篩選標(biāo)題和摘要并閱讀全文后，8篇文獻(xiàn)[10-17]最終被納入meta分析，共655例患者，腹腔鏡組313例，開腹組342例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2研究特征 納入研究的基本特征和方法質(zhì)量學(xué)評(píng)分分別見表1、2。納入研究發(fā)表于2016-2019年。納入研究中一半評(píng)分大于或等于5分，8項(xiàng)研究總分為40分，表明納入研究的質(zhì)量不錯(cuò)。

表1 納入研究基本特征

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1手術(shù)時(shí)間 有7項(xiàng)研究報(bào)道了腹腔鏡組和開腹組的手術(shù)時(shí)間比較[10-11，13-17]，共445例患者。7項(xiàng)研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.39，I2=5%)，使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，腹腔鏡組的手術(shù)持續(xù)時(shí)間低于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.71,95%CI(-0.91，-0.52),P<0.000 01]，見表3。

續(xù)表1 納入研究基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)估(分)

2.3.2術(shù)中出血 所有研究(共655例患者)進(jìn)行了腹腔鏡組和開腹組術(shù)中失血量的比較[10-17]。8項(xiàng)研究中有較明顯的異質(zhì)性(P=0.000 4，I2=74%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，腹腔鏡組的出血量要比開腹組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.62,95%CI(-1.99，-1.25),P<0.000 01]，見表3。

2.3.3術(shù)后肛門首次通氣時(shí)間 有5項(xiàng)研究(共343例患者)觀察了腹腔鏡組和開腹組患者術(shù)后首次肛門排氣的情況[10，13，15-17]。5項(xiàng)研究有顯著的異質(zhì)性(P=0.000 3，I2=75%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，腹腔鏡組肛門首次排氣時(shí)間低于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.89,95%CI(-1.35，-0.43),P=0.000 2]，見表3。

2.3.4術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間 有6項(xiàng)研究(共377例患者)對(duì)腹腔鏡組及開腹組進(jìn)行了術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間比較[10，13-17]。6項(xiàng)研究有明顯的異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，腹腔鏡組術(shù)后活動(dòng)時(shí)間早于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.44,95%CI(-2.08，-0.79),P<0.000 1]，見表3。

2.3.5PHS 有6項(xiàng)研究(共555例患者)進(jìn)行了腹腔鏡組和開腹組PHS的比較[10-12，15-17]。6項(xiàng)研究有顯著的異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，腹腔鏡組PHS低于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.54,95%CI(-2.18，-0.89),P<0.000 01]，見表3。

表3 納入研究meta分析

2.3.6發(fā)表偏倚與敏感性分析 手術(shù)持續(xù)時(shí)間的漏斗圖用于評(píng)估發(fā)表偏倚(圖2)，對(duì)稱性不佳的漏斗圖提示腹腔鏡組和開腹組可能存在發(fā)表偏倚，故進(jìn)行了敏感性分析，每次刪除一項(xiàng)研究，以評(píng)估單一研究是否對(duì)中度和高度異質(zhì)性匯集數(shù)據(jù)的結(jié)果產(chǎn)生重大影響。敏感性分析顯示，除術(shù)后排氣時(shí)間外，本meta分析結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)比較兩組術(shù)后腸道排氣時(shí)間時(shí)，剔除張中祥[15]的研究后I2從75%變?yōu)?，腹腔鏡組的術(shù)后肛門排氣時(shí)間明顯短于開腹組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.08,95%CI(-1.33，0.83)，P<0.000 01]，但異質(zhì)性的變化并不影響得出的結(jié)論。

圖2 手術(shù)時(shí)間的漏斗圖

3 討 論

再次外科根治性手術(shù)切除是治療復(fù)發(fā)性肝癌的最有效方法之一，此外，還有導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、高強(qiáng)度聚焦超聲、免疫治療等療法[18-19]。YAGI等[18]提出了一種基于3個(gè)自變量的預(yù)測(cè)得分方法：年齡大于或等于75歲、腫瘤大小大于或等于3.0 cm、多發(fā)性腫瘤，每符合一項(xiàng)得1分，對(duì)于評(píng)分為0的復(fù)發(fā)性肝癌患者，建議將肝切除作為一線治療，而評(píng)分為2、3分的患者應(yīng)考慮經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞等其他療法。復(fù)發(fā)性肝癌患者通常腫瘤較大，且常有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)于有完整手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者，外科切除仍然是臨床治療復(fù)發(fā)性肝癌的常用方法。傳統(tǒng)的開腹手術(shù)對(duì)患者造成的創(chuàng)傷較大，相比腹腔鏡手術(shù)更容易導(dǎo)致更多的并發(fā)癥發(fā)生且術(shù)后恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)。腹腔鏡手術(shù)精準(zhǔn)的視野減少了對(duì)周圍組織的損傷發(fā)生，有利于患者術(shù)后早期康復(fù)[20-23]。

術(shù)后腹腔粘連被認(rèn)為是復(fù)發(fā)性肝癌患者再次手術(shù)的巨大挑戰(zhàn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大約1/3的復(fù)發(fā)性肝癌患者有腹部粘連。本meta分析結(jié)果顯示，腹腔鏡組的手術(shù)時(shí)間明顯短于開腹組，可能是因?yàn)楦骨荤R手術(shù)建立氣腹后，顯微鏡下視野變寬，有利于粘連分離，避免非手術(shù)區(qū)損傷，減少不必要的手術(shù)操作，縮短手術(shù)時(shí)間[10，22，24]。在此次納入的研究中，NODA等[11]的數(shù)據(jù)顯示，兩組的手術(shù)時(shí)間幾乎相同，這可能是因?yàn)橥饪漆t(yī)生處于腹腔鏡手術(shù)的學(xué)習(xí)曲線早期，因而增加了手術(shù)時(shí)間。6項(xiàng)納入研究中開腹手術(shù)的平均手術(shù)時(shí)間遠(yuǎn)長(zhǎng)于腹腔鏡手術(shù)平均手術(shù)時(shí)間[10，11，13-17]，結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了以上觀點(diǎn)。此外，使用內(nèi)鏡切割閉合器(ENDO-GIA)切除部分肝臟可避免對(duì)肝血管進(jìn)行結(jié)扎，從而減少出血的可能，縮短手術(shù)時(shí)間，且腹腔鏡手術(shù)是一種小切口手術(shù)，切口縫合時(shí)間明顯縮短。

本meta分析發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組患者的出血量明顯少于開腹組，這也是腹腔鏡手術(shù)的巨大優(yōu)勢(shì)。在開放手術(shù)過程中，為了充分暴露視野，損傷血管和腸道的可能性會(huì)增加，這會(huì)增加出血和腸瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25-26]，許多復(fù)發(fā)性肝癌合并肝硬化和門靜脈高壓癥患者容易在腹壁和大網(wǎng)膜之間形成側(cè)支循環(huán)，因此新血管的形成進(jìn)一步增加了手術(shù)難度。由于近年來高分辨率光學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡提供的高分辨率視野大大提高了識(shí)別重要結(jié)構(gòu)的視覺準(zhǔn)確性，這在分離高度血管化粘連阻塞的區(qū)域時(shí)尤為重要[27]。在本meta分析中，術(shù)中出血和PHS的異質(zhì)性較大可能與不同醫(yī)院的設(shè)備和醫(yī)療水平差異有關(guān)。

肝切除術(shù)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，術(shù)后營(yíng)養(yǎng)對(duì)恢復(fù)至關(guān)重要?；颊吣c道功能的早期恢復(fù)有助于早期喂養(yǎng)，有利于切口的愈合和康復(fù)[28]。開腹手術(shù)過程中，紗布和手術(shù)器械容易反復(fù)與腸道摩擦，可能導(dǎo)致術(shù)后腸梗阻和肛門排氣時(shí)間延遲。張中祥[15]的研究中，腹腔鏡組和開腹組術(shù)后排氣時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在其他研究中[10,13,16-17]，腹腔鏡組的排氣時(shí)間明顯短于開腹組(P>0.05)。在敏感性分析中發(fā)現(xiàn)張中祥[15]的研究具有很大的異質(zhì)性，為了找出異質(zhì)性的原因，仔細(xì)檢查了該研究，發(fā)現(xiàn)在本meta分析中，兩組患者術(shù)后起床的時(shí)間相似，這可能是近年來快速康復(fù)外科的興起，通過加強(qiáng)患者早期下床活動(dòng)促進(jìn)了腸蠕動(dòng)，縮短了肛門排氣時(shí)間。

術(shù)后早期運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，降低下肢靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。南安普敦腹腔鏡手術(shù)指南指出，外科醫(yī)生經(jīng)過腹腔鏡手術(shù)學(xué)習(xí)曲線后再開展腹腔鏡肝切除術(shù)可使患者受益，建議小手術(shù)的學(xué)習(xí)曲線為60例，在積累小手術(shù)經(jīng)驗(yàn)后，大手術(shù)學(xué)習(xí)曲線為55例，而處于腹腔鏡學(xué)習(xí)曲線早期的醫(yī)生應(yīng)避免開展復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌切除手術(shù)[31-32]。腹腔鏡手術(shù)具有愈合快、切口感染率低、疼痛小等優(yōu)點(diǎn)，且PHS短于開腹組，可節(jié)省患者的醫(yī)療費(fèi)用。

綜上所述，本meta分析比較了腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)治療復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的安全性和有效性，表明腹腔鏡肝切除術(shù)相比開腹手術(shù)是一種安全可行的治療方案，具有手術(shù)時(shí)間短，出血少，術(shù)后肛門首次排氣快，術(shù)后活動(dòng)時(shí)間和PHS短等優(yōu)點(diǎn)，但還需要進(jìn)一步開展更大規(guī)模和高質(zhì)量的試驗(yàn)來驗(yàn)證此結(jié)果。