劉洪娟，周雁榮，王 蘭，胡凱利，趙 婭，厲春林

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北430030

暴露性角膜炎(exposure keratitis，EK)是指由各種原因引起的眼瞼閉合不全，導(dǎo)致角膜暴露以及瞬目運(yùn)動(dòng)障礙，淚液不能正常濕潤(rùn)角膜所引發(fā)的角膜上皮損傷[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)病人暴露性角膜炎發(fā)生率為15%～60%，相比非ICU病人發(fā)病率明顯增加[2]，而且在ICU環(huán)境中病人的眼部問題容易因其他危及生命的病情而被忽視[3]。暴露部位的角結(jié)膜失去光澤、干燥，常表現(xiàn)為角膜下1/3處或瞼裂區(qū)水平帶狀干燥，點(diǎn)狀或片狀上皮糜爛或缺損，重者可累及全角膜，更嚴(yán)重者可發(fā)生角膜水腫、潰瘍、溶解、繼發(fā)感染和穿孔等，嚴(yán)重影響病人眼部功能[4-5]。因此，對(duì)ICU病人暴露性角膜炎的危險(xiǎn)因素的控制及疾病的預(yù)防尤為重要，目前國(guó)內(nèi)外多位學(xué)者針對(duì)ICU病人暴露性角膜炎發(fā)生的影響因素進(jìn)行了相關(guān)研究，但對(duì)因素種類以及一些相同因素探討的結(jié)果不同，如對(duì)鎮(zhèn)痛藥的使用[2，6]、住院時(shí)間的長(zhǎng)短[7-8]等因素的結(jié)論不一。基于此，本研究旨在對(duì)ICU住院病人發(fā)生暴露性角膜炎的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析，以期為預(yù)防病人暴露性角膜炎的發(fā)生以及改善ICU病人的眼部預(yù)后提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法，以“暴露性角膜炎”“角膜病變”“角膜損傷”“眼瞼閉合不全”“ICU”“重癥監(jiān)護(hù)”“昏迷”“預(yù)警”“指征”“因素”等為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Database)；以“exposure keratopathy”“exposure keratitis”“l(fā)agophthalmos”“eyelid closure”“critically ill”“severe condition”“comatose”“ICU”“risk factor”“indicator”“predictor”等為檢索詞，檢索PudMed、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library、Joanna Briggs Institute英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年9月25日。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象為ICU重癥病人；②研究結(jié)果至少包含一項(xiàng)暴露性角膜炎的危險(xiǎn)因素；③研究類型為觀察性研究；④納入文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是Logistic回歸模型并且提供比值比(odds ratio,OR)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)，或能夠轉(zhuǎn)化Logistic回歸系數(shù)的估計(jì)值和標(biāo)準(zhǔn)誤的文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②信息不完整、不清晰或出現(xiàn)錯(cuò)誤，設(shè)計(jì)有明顯缺陷，無法從文獻(xiàn)中提取出有效的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取

2名研究人員先根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)摘要進(jìn)行初篩，再查找全文閱讀后確定是否納入，2人如有不同意見，經(jīng)第3人共同商討決定。采用自行設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表，提取資料信息包括：①文獻(xiàn)的基本內(nèi)容，如標(biāo)題、作者、發(fā)表年份、研究類型；②研究對(duì)象的基本情況，如研究對(duì)象、樣本量、暴露性角膜炎的評(píng)估工具及評(píng)估時(shí)間；③危險(xiǎn)因素及其結(jié)局指標(biāo)，如OR及95%CI；④文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottwa Scale,NOS)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。該標(biāo)準(zhǔn)包括研究人群選擇、組間可比性和暴露或結(jié)果評(píng)價(jià)3個(gè)部分，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：暴露組的代表性(1分)、非暴露組的選擇方法(1分)、暴露因素的確定方法(1分)、確定研究起始時(shí)尚無要觀察的結(jié)局指標(biāo)(1分)、設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮暴露組和非暴露組的可比性(2分)、研究對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)是否充分(1分)、結(jié)果發(fā)生后隨訪是否足夠長(zhǎng)(1分)、暴露組和非暴露組的隨訪是否充分(1分)，總分9分，得分越高表示文獻(xiàn)質(zhì)量越好，得分≥6分說明文獻(xiàn)質(zhì)量較好[9-10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。通過一般逆方差法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合，計(jì)算合并效應(yīng)量OR值及95%置信區(qū)間(CI)。用于提取合并的數(shù)據(jù)為logOR和SE，若文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)為β和95%CI，則β=logOR，SE=(logupperCI—loglowCI)/3.92；若文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)只有OR、β或P值，則SE=(logOR)/ZP=β/Zp，此過程通過RevMan 5.3計(jì)算器計(jì)算得出。研究間異質(zhì)性的檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)判斷，根據(jù)Cochrane Handbook 5.3，異質(zhì)性的大小受Q值和研究數(shù)量的影響，I2的范圍有重合：00.1且I2<60%，則認(rèn)為異質(zhì)性可以接受，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P<0.1且I2≥60%，但臨床證據(jù)顯示各組間仍存在一致性時(shí)需進(jìn)行合并時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若P<0.1且無法判斷異質(zhì)性來源的情況下，則采用描述性分析。同一結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量若>10項(xiàng)，則發(fā)表偏倚的大小通過繪制漏斗圖進(jìn)行質(zhì)性評(píng)估[11]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索共獲得414篇文獻(xiàn),包括中文107篇、英文307篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)245篇，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后去除文獻(xiàn)225篇，獲取剩余文獻(xiàn)20篇，排除無法獲取全文2篇、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)1篇、數(shù)據(jù)不全9篇后，最終納入8篇文獻(xiàn)用于定量合成。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的8篇文獻(xiàn)[2，6-8，12-15]均為隊(duì)列研究。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：2篇文獻(xiàn)[8，12]得分為9分，4篇文獻(xiàn)[2，6，14-15]得分為8分，1篇文獻(xiàn)[7]得分為7分，1篇文獻(xiàn)[13]得分為6分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入研究的文獻(xiàn)基本特征及NOS評(píng)分結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 一般資料因素

2.3.1.1 年齡增加

分析年齡增加因素共2項(xiàng)研究[12-13]，研究間異質(zhì)性可接受(I2=12%，P=0.29)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，年齡增加是ICU病人暴露性角膜炎危險(xiǎn)因素[OR=1.02，95%CI(1.01，1.04)，P=0.010]。詳見圖2。

2.3.1.2 SOFA得分高

分析SOFA得分高因素共2項(xiàng)研究[6，12]，研究間異質(zhì)性可接受(I2=0%，P=0.37)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，SOFA得分高是ICU病人暴露性角膜炎危險(xiǎn)因素[OR=1.11，95%CI(1.06，1.16)，P<0.000 01]。詳見圖2。

2.3.1.3 APACHE Ⅱ得分高

分析APACHE Ⅱ得分高因素共3項(xiàng)研究[6，12-13]，研究間異質(zhì)性可接受(I2=0%，P=0.77)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ得分高是ICU病人暴露性角膜炎危險(xiǎn)因素[OR=1.03，95%CI(1.02，1.05)，P=0.000 2]。詳見圖2。

2.3.1.4 GCS得分低

分析GCS得分低因素共3項(xiàng)研究[2，6，8]，研究間異質(zhì)性可接受(I2=55%，P=0.11)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，GCS得分低是ICU病人暴露性角膜炎危險(xiǎn)因素[OR=1.20，95%CI(1.16，1.25)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 一般資料因素對(duì)ICU病人暴露性角膜炎影響的森林圖

2.3.2 眼部因素

2.3.2.1 球結(jié)膜水腫

分析球結(jié)膜水腫因素共3項(xiàng)研究[6，12，15]，研究間異質(zhì)性可接受(I2=57%，P=0.10)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，球結(jié)膜水腫是ICU病人暴露性角膜炎危險(xiǎn)因素[OR=2.00，95%CI(1.43，2.79)，P<0.000 1]。詳見圖3。

2.3.2.2 眼瞼閉合不全

分析眼瞼閉合不全因素共5項(xiàng)研究[2，12-15]，研究間異質(zhì)性可接受(I2=0%，P=0.43)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，眼瞼閉合不全是ICU病人暴露性角膜炎危險(xiǎn)因素[OR=19.15，95%CI(17.10，21.45)，P<0.000 01]。詳見圖3。

2.3.2.3 每分鐘眨眼<5次

分析每分鐘眨眼<5次因素共2項(xiàng)研究[2，6]，研究間異質(zhì)性可接受(I2=4%，P=0.31)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，每分鐘眨眼<5次是ICU病人暴露性角膜炎危險(xiǎn)因素[OR=5.65，95%CI(3.63，8.80)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 眼部因素對(duì)ICU病人暴露性角膜炎影響的森林圖

2.3.3 治療因素

分析機(jī)械通氣因素共納入3項(xiàng)研究[6，12-13]，研究間異質(zhì)性較大(I2=73%，P=0.01)，敏感性分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)排除Werli-Alvarenga等[8]研究后，研究間異質(zhì)性(I2=48%，P=0.14)降低，可能與該研究將不同類型角膜病變分組計(jì)算，得出結(jié)果出現(xiàn)偏倚有關(guān)。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，機(jī)械通氣是ICU病人暴露性角膜炎危險(xiǎn)因素[OR=6.77，95%CI(3.12,14.69)，P<0.000 01]。而機(jī)械通氣時(shí)間、使用神經(jīng)肌肉阻滯劑和使用鎮(zhèn)痛藥的合并效應(yīng)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖4。

圖4 治療因素對(duì)ICU病人暴露性角膜炎影響的森林圖

2.3.4 其他因素

本研究還發(fā)現(xiàn)有多項(xiàng)其他影響ICU病人暴露性角膜炎的影響因素，但由于只有單篇文獻(xiàn)報(bào)道或數(shù)據(jù)難以合并，無法制作森林圖，其中可能還存在的危險(xiǎn)因素包括血管疾病[6]、眼部分泌物增多[6]、平均通氣壓(MVP)[12]、膿毒癥[14]、行體外循環(huán)[16]、降鈣素原(PCT)>0.046 ng/mL[16]、白介素-6(IL-6)>7.0 pg/mL[16]、全身液體量失衡[17]、抗組胺類藥物[18]及阿托品[18]；保護(hù)性因素包括使用降壓藥[6]等。

3 討論

本研究納入的8篇文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)，NOS評(píng)分均在6分及以上，質(zhì)量較高。納入的文獻(xiàn)中關(guān)于對(duì)暴露性角膜炎的評(píng)估工具，7篇文獻(xiàn)[2，7-8，12-15]報(bào)道熒光素染色后采用鈷濾鏡觀察，1篇文獻(xiàn)[6]采用護(hù)士人工觀察診斷，在觀察方式上存在一些差異，而人工觀察容易忽略一些細(xì)小的角膜裂痕；同時(shí)，本次納入的研究中，7篇文獻(xiàn)[2，6-8，12-13，15]納入的研究對(duì)象為成人，1篇文獻(xiàn)[14]為患兒，研究對(duì)象的年齡差異較大，這都是可能導(dǎo)致Meta分析中產(chǎn)生異質(zhì)性的因素。

3.1 ICU病人病情越重越易發(fā)生暴露性角膜炎

一般資料因素中年齡增加、GCS評(píng)分低、SOFA得分高和APACHE Ⅱ得分高是ICU病人發(fā)生暴露性角膜炎的危險(xiǎn)因素。GCS評(píng)分反映病人的意識(shí)狀態(tài)，SOFA評(píng)分用以評(píng)估病人器官功能衰竭的程度[19]，APACHEⅡ評(píng)分是重癥醫(yī)學(xué)科廣泛使用的危重病病情評(píng)價(jià)系統(tǒng)之一，其得分反映病人病情的嚴(yán)重程度，可預(yù)測(cè)病人的預(yù)后[20]。年齡越大、病情越重、意識(shí)狀態(tài)越差、預(yù)后越差的病人越容易發(fā)生暴露性角膜炎，這與國(guó)外學(xué)者Sansomes等[21]研究的ICU重癥病人暴露性角膜炎的發(fā)生與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)的結(jié)論一致。因此，針對(duì)以上危險(xiǎn)因素，ICU醫(yī)護(hù)人員應(yīng)給予危重癥病人眼部更多的關(guān)注和照護(hù)。然而有研究發(fā)現(xiàn)，在危重病人的護(hù)理環(huán)境中，醫(yī)護(hù)人員的大部分精力集中在威脅生命的問題上，未能對(duì)眼部問題給予充分重視[22]。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員對(duì)重癥病人眼部問題及時(shí)、有效的預(yù)防、識(shí)別和管理至關(guān)重要。

3.2 眼部因素是ICU病人暴露性角膜炎發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素

重癥病人眼部因素中，眼瞼閉合不全、每分鐘眨眼次數(shù)<5次以及球結(jié)膜水腫是ICU病人發(fā)生暴露性角膜炎的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，ICU病人肌肉松弛可減少眼輪匝肌的緊張性收縮，進(jìn)而導(dǎo)致眼瞼閉合不全[17]；其中眼瞼不能完全閉合的病人中有70%患有角膜病變，這可能與角膜干燥、淚膜保護(hù)機(jī)制受限等原因，導(dǎo)致眼表面結(jié)構(gòu)被暴露且易受到損傷有關(guān)[22]。同時(shí)，危重病人意識(shí)水平降低等因素可降低眨眼頻率，抑制保護(hù)性眨眼反射，增加了角膜干燥及暴露性角膜炎的風(fēng)險(xiǎn)[23]。治療因素中機(jī)械通氣是ICU病人發(fā)生暴露性角膜炎的危險(xiǎn)因素，且本研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣時(shí)間與暴露性角膜炎的發(fā)生無明顯差異。有研究表明，正壓通氣能夠提高病人的靜脈壓力并減少眼組織血液的排出，從而引起結(jié)膜水腫，另氣管插管固定帶過緊，病人頭部未抬高等也會(huì)引起靜脈血流受阻引起結(jié)膜水腫，增加眼瞼閉合不全的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而增加暴露性角膜炎和細(xì)菌感染性角膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。因此，做好ICU病人的眼部護(hù)理對(duì)于預(yù)防暴露性角膜炎的發(fā)生至關(guān)重要。

針對(duì)ICU病人的眼部護(hù)理，當(dāng)前研究主要著力于眼部評(píng)估、眼部清潔、保持眼瞼閉合及角膜濕潤(rùn)4個(gè)方面[26]。ICU病人應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的眼部護(hù)理評(píng)估，包括醫(yī)源性眼科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、病人眼瞼閉合能力的評(píng)估以及是否存在疑似醫(yī)源性眼科并發(fā)癥的癥狀評(píng)估[27-28]。在清潔眼瞼時(shí)，應(yīng)按無菌操作原則應(yīng)用紗布或藥棉蘸取溶液拭去睫毛和眼瞼邊緣的分泌物，常用擦拭液為生理鹽水和滅菌水[29]。有研究提出,應(yīng)2 h清洗或擦拭1次眼瞼，尤其是針對(duì)眼瞼不能完全閉合以及昏迷或大量使用鎮(zhèn)靜劑的病人[30]。保持眼瞼閉合和角膜濕潤(rùn)的措施包括：用膠帶、紗布、潤(rùn)滑劑等覆蓋眼部，眼部沖洗，應(yīng)用人工淚液和眼藥水等，Rosenberg等[25,28]研究通過聚乙烯蓋或泳鏡等物質(zhì)將眼睛與環(huán)境完全隔離以保護(hù)病人眼部，結(jié)果顯示其具有一定的效果。

3.3 其他危險(xiǎn)因素仍有待研究

本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用，有2篇文獻(xiàn)提供數(shù)據(jù)探討其風(fēng)險(xiǎn)性，合并效應(yīng)值結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用神經(jīng)肌肉阻滯劑可能會(huì)減少眨眼反射，因?yàn)槠涫褂每赡芤鹧矍蛩沙?，從而?dǎo)致睜眼時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)眼球干燥和角膜磨損[31]。同時(shí)，不同研究中鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛藥的使用并未得到一致結(jié)論。平均通氣壓、膿毒癥等多個(gè)因素由于只有單篇文獻(xiàn)報(bào)道或數(shù)據(jù)難以合并，還需進(jìn)行更多研究進(jìn)行更深入的探討。

3.4 研究的優(yōu)點(diǎn)與不足

此次Meta分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)是第一次通過數(shù)據(jù)綜合對(duì)暴露性角膜炎的危險(xiǎn)因素和保護(hù)性因素進(jìn)行更為確切地分析、探討，可為臨床上對(duì)暴露性角膜炎高危風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查與防控提供循證證據(jù)。與此同時(shí)，本研究也存在一些不足，主要體現(xiàn)在：①對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素文獻(xiàn)的查找范圍主要為觀察性研究；②應(yīng)通過多種文獻(xiàn)類型對(duì)更多的保護(hù)性因素和危險(xiǎn)因素進(jìn)行深入研究；③一些指標(biāo)的結(jié)果存在輕中度的異質(zhì)性，在未來需進(jìn)一步優(yōu)化。

4 小結(jié)

綜上所述，ICU病人暴露性角膜炎的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中年齡增加、SOFA得分高、APACHE Ⅱ得分高、GCS評(píng)分低、球結(jié)膜水腫、眼瞼閉合不全、每分鐘眨眼<5次以及機(jī)械通氣可增加暴露性角膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注高齡、病情危重、機(jī)械通氣以及昏迷病人的眼部情況，尤其針對(duì)球結(jié)膜水腫、眼瞼閉合不全或每分鐘眨眼<5次的病人，做好眼部護(hù)理措施，預(yù)防暴露性角膜炎的發(fā)生。