王泰坤 黃可 劉佳* 唐毓金* 張智海

1. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000

2. 右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000

3. 中國中醫(yī)科學(xué)院北京廣安門醫(yī)院，北京 100053

近年來，老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者骨質(zhì)疏松性骨折和主要骨骼部位(髖部、膝部)骨折的高發(fā)生率及防治工作逐漸受到社會人群的高度重視。2型糖尿病患者發(fā)生骨折的風(fēng)險相對于非糖尿病人群的風(fēng)險更高，引起2型糖尿病患者成骨分化和破骨吸收之間的轉(zhuǎn)換異常導(dǎo)致骨折風(fēng)險更高的作用機制主要包括血糖水平升高、體內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物增多、胰島素水平下降或作用效果缺陷、胰島素樣生長因子1水平降低、氧化應(yīng)激反應(yīng)和促炎細胞因子增加等，從而可以誘發(fā)成骨細胞和破骨細胞的表達和功能異常、繼而骨折的風(fēng)險加大。另外，部分降低血糖藥物的臨床應(yīng)用也可使得骨折風(fēng)險增加，如胰島素、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors, SGLT-2i)[1]。此外，2型糖尿病患者由于低血糖發(fā)作、糖尿病慢性并發(fā)癥或者髖部肌肉關(guān)節(jié)功能明顯下降，且耐力減退所引起的跌倒發(fā)生風(fēng)險的明顯增加也可導(dǎo)致骨折的發(fā)生。張堯等[2]、宋曉飛等[3]研究表明2型糖尿病增加患者骨質(zhì)疏松的患病率、會降低患者骨密度、增加患者發(fā)生骨折的風(fēng)險，所以準確評估其骨折風(fēng)險并進行早期臨床干預(yù)對于預(yù)防骨折極為重要。然而對于WHO所推薦使用的骨折風(fēng)險評估工具(FRAX)在評估2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險中的應(yīng)用也是一直存在某些爭議：辛瑩等[4]研究顯示FRAX軟件可能低估了老年男性2型糖尿病患者的骨折發(fā)生風(fēng)險；張娟等[5]研究表明FRAX可以較為準確地評估和預(yù)測新疆地區(qū)T2DM患者的骨折風(fēng)險概率并可以推廣使用；王東巖等[6]研究發(fā)現(xiàn)在40歲以上2型糖尿病患者中，采用骨折風(fēng)險評估工具對患者髖部骨折風(fēng)險的預(yù)測準確性較高，尤其是年齡較小、骨密度值較大、男性等患者；俞海燕等[7]和焦培林等[8]研究均表示應(yīng)該將糖尿病單獨作為危險因素并納入FRAX評分軟件中。故現(xiàn)有的FRAX軟件中所涵蓋的骨折危險因素對于這類患者的針對性應(yīng)用價值不太明確，或其他危險因素未納入評分表中使得FRAX評估2型糖尿病患者骨折風(fēng)險不太準確，還需進一步完善。本Meta分析在現(xiàn)有的隨機對照性研究基礎(chǔ)上納入近期文獻，僅比較、分析和探討FRAX所涵蓋的年齡、體質(zhì)指數(shù)、股骨頸BMD在2型糖尿病患者和非糖尿病患者人群中的差異顯著性，從而評定這三個危險因素在骨折風(fēng)險評分表中的針對性應(yīng)用價值。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索

通過使用計算機檢索PubMed、FMRS、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫自建庫以來到2020年10月關(guān)于應(yīng)用FRAX評估2型糖尿病患者骨折風(fēng)險的病例對照研究，檢索主題/關(guān)鍵詞：FRAX、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)、骨折(fracture)，檢索式用AND連接。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究對象為2型糖尿病患者與同期體檢的非糖尿病人群；②研究類型為病例對照試驗；③試驗方法為應(yīng)用FRAX軟件評估兩類人群的骨折風(fēng)險；④可以提取所需指標的文獻。排除標準：①重復(fù)發(fā)表的、非病例中進行對照性研究的學(xué)術(shù)文獻；②未提供所需研究數(shù)據(jù)的文獻；③動物實驗。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價

根據(jù)本Meta分析的主題或關(guān)鍵詞檢索文獻，依次按照閱讀題目、摘要、全文的步驟仔細閱讀篩選并排除文獻，剔除不符合納入標準的學(xué)術(shù)文獻，文獻篩選流程見圖1。經(jīng)檢索并挑選后所納入文獻均為病例對照性研究，故按照NOS量表分析評價所有納入研究的偏倚風(fēng)險。所納入的12篇文獻中，2篇學(xué)術(shù)文獻得分為6顆星，4篇學(xué)術(shù)文獻得分為7顆星，5篇學(xué)術(shù)文獻得分為8顆星，1篇學(xué)術(shù)文獻得分為9顆星。評分結(jié)果均為6顆星以上，納入的學(xué)術(shù)研究質(zhì)量較高。具體評分如表1所示。

表1 NOS量表質(zhì)量評價Table 1 NOS scale quality assessment

1.4 文獻研究相關(guān)數(shù)據(jù)提取

詳細閱讀全文，提取研究基本信息(作者、年限)、研究類型、研究調(diào)查范圍、研究調(diào)查對象的資料來源、觀察指標。數(shù)據(jù)提取的指標包括：2型糖尿病患者和非糖尿病人群的年齡、體質(zhì)指數(shù)、股骨頸BMD。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

運用RevMan 5.3軟件對提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析。對于計量資料以加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應(yīng)指標進行分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在合并研究時異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，當研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時(P>0.05,I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。若出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≤0.05,I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型，并盡可能找出異質(zhì)性來源，敏感性分析處理判斷Meta結(jié)果的穩(wěn)健性。Meta分析結(jié)果以森林圖展示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索納入及數(shù)據(jù)提取結(jié)果

文獻檢索納入及數(shù)據(jù)提取結(jié)果見表2。

表2 納入文獻的基本信息Table 2 The characteristics of included

2.2 年齡

與年齡有關(guān)共有8篇文獻，3 106例2型糖尿病患者與3 042例非糖尿病人群納入研究，各研究之間存在顯著異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機效應(yīng)模型，效應(yīng)量合并分析指標選用SMD。結(jié)果顯示年齡這一危險因素在兩組研究對象中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.11，95%CI(-0.05～0.28)，P=0.18]，見圖2。

2.3 股骨頸BMD

與股骨頸BMD有關(guān)共有7篇文獻，1 227例2型糖尿病患者和1 929例非糖尿病人群納入研究，各研究之間存在顯著異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，效應(yīng)量合并分析指標選用SMD。結(jié)果顯示股骨頸BMD這一差異在兩組研究對象中無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.14，95%CI(-0.18～0.46)，P=0.40]，見圖3。

2.4 體質(zhì)指數(shù)

與體質(zhì)指數(shù)有關(guān)共有9篇文獻，4 674例2型糖尿病患者和48 858例非糖尿病人群納入研究，各研究之間存在顯著異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=93%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，效應(yīng)量合并分析指標選用SMD。結(jié)果顯示體質(zhì)指數(shù)BMI在2型糖尿病患者中較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.37，95%CI(0.22～0.53)，P<0.000 01]，見圖4。

2.5 敏感性分析

在各個研究分析指標所納入的幾篇文獻中剔除1個樣本量較少的研究，得出OR、95 %CI、P值結(jié)果與剔除文獻前的數(shù)值結(jié)果基本一致。

2.6 發(fā)表偏倚

體質(zhì)指數(shù)(BMI)是所有分析指標中納入文獻量最多的，所以用該指標的漏斗圖分析發(fā)表偏倚，結(jié)果發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對稱，無明顯發(fā)表偏倚。見圖5。

3 討論

2 型糖尿病是一種臨床常見的慢性代謝性疾病之一，以高血糖為主要特征，由于其病程漫長，病情無法根治，往往需要接受長期甚至終身治療。由于2型糖尿病患者的血糖持續(xù)處于高水平狀態(tài)，其機體內(nèi)分泌激素水平和物質(zhì)代謝過程發(fā)生紊亂，加上2型糖尿病患者多為中老年人群(近年來該疾病也有年輕化趨勢)，其對營養(yǎng)元素鈣的吸收利用能力減弱，容易伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生骨折的概率約為正常骨密度人群的4倍[6]，骨折發(fā)生后會對患者的病情控制(依從性下降)和生活質(zhì)量帶來嚴重不良影響。因此有必要做好2型糖尿病患者骨折發(fā)生風(fēng)險的評估和監(jiān)控工作，從而預(yù)防其骨折的發(fā)生。

目前我國社會人群中2型糖尿病患者數(shù)量龐大，但由于我國醫(yī)療資源分配公平性較差(地區(qū)醫(yī)療水平差異明顯)，所以人體骨密度的檢查無法做到人群普及，繼而我們亟需尋求簡潔合理的評估方法來指導(dǎo)臨床早期的干預(yù)措施。自2008年FRAX評分系統(tǒng)被世衛(wèi)組織推薦使用以來，F(xiàn)RAX軟件已經(jīng)收錄了被評估對象的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)這三個基本因素及其他7個獨立的臨床危險因素(暫未涉及糖尿病相關(guān)影響因素)。據(jù)報道，該系統(tǒng)已在歐美等國家的骨質(zhì)疏松防控工作中得到廣泛應(yīng)用，并且根據(jù)本國國情制定相應(yīng)的FRAX干預(yù)閾值以指導(dǎo)臨床工作。盡管如此，在將FRAX應(yīng)用于評估2型糖尿病患者骨折風(fēng)險的適用性一直存在爭議，極少數(shù)研究顯示現(xiàn)有的FRAX可以較為準確地應(yīng)用于限定某些條件下的2型糖尿病患者，但多數(shù)研究表明FRAX軟件在這一慢病患者骨折發(fā)生概率的評估上具有局限性，據(jù)臨床數(shù)據(jù)觀察發(fā)現(xiàn)糖尿病病程長的患者發(fā)生骨折的可能性較大，所以糖尿病的自身疾病特點及其對人體多組織器官功能指標的明顯影響也造成評估工作難度加大。因此我們認為疾病本身就是骨折發(fā)生的一大危險因素，并且差異性顯著的疾病相關(guān)危險因素(異常指標)也可納入評分系統(tǒng)，此工作還需大量的研究證據(jù)支持。

本次錄入的文獻數(shù)據(jù)研究分析結(jié)果顯示FRAX評分系統(tǒng)中的股骨頸骨密度和年齡兩個指標在T2DM患者中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。并且目前已有一些相關(guān)的文獻研究顯示FRAX和FRAX/BMD對T2DM患者骨折風(fēng)險的估計和預(yù)測價值基本相同，所以也能夠在未獲得骨密度指標的情況下對其骨折風(fēng)險進行評估。然而目前有關(guān)2型糖尿病患者BMD變化的研究結(jié)果不一，可能因試驗設(shè)計、病例選擇以及骨密度的測定方法和部位不一所導(dǎo)致，本研究所提取的數(shù)據(jù)是股骨頸部位的骨密度數(shù)值，但也有研究表明T2DM腰椎BMD的變化差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，在臨床上老年患者的骨密度本身也存在較為明顯的下降趨勢，這也是評估骨折風(fēng)險增加的重要指標，所以在應(yīng)用FRAX預(yù)測T2DM患者骨折風(fēng)險時是否納入骨密度指標及具體到人體某一重要部位骨密度數(shù)值仍亟需進一步探索研究。而年齡應(yīng)體現(xiàn)在病程長短這一因素上，僅年齡關(guān)聯(lián)性不大，可與患病時間及老齡人群骨骼基礎(chǔ)狀態(tài)有關(guān)。而BMI過高即肥胖與骨質(zhì)疏松的關(guān)系密切，主要表現(xiàn)為骨骼細胞與脂肪細胞都來源于骨髓間充質(zhì)干細胞，而在老年患者體內(nèi)骨髓細胞分化為脂肪細胞比例增加，成骨-破骨細胞功能平衡倒向破骨細胞一側(cè)，從而引起骨細胞生成減少且吸收增多，進而發(fā)生骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折。且本研究的體質(zhì)指數(shù)BMI的差異性具有一定的臨床統(tǒng)計學(xué)研究價值(P<0.05)，表明T2DM患者的BMI指標在臨床應(yīng)用FRAX評估其骨折風(fēng)險中有著明顯的應(yīng)用價值。

此外，F(xiàn)RAX系統(tǒng)對于確定2型糖尿病患者骨折發(fā)生風(fēng)險的干預(yù)閾值還受糖尿病病程長短、地域、性別等其他因素的影響，目前仍然還處于一個探索和完善的進程中。由于本文獻研究所納入的研究對象范圍分布比較廣，且性別等其余有關(guān)危險因素數(shù)據(jù)不完善或比較少，文獻之間的樣本數(shù)量差距較大，納入的文獻也存在較大異質(zhì)性，納入的文獻較少等多種客觀因素，因此無法對其進行更多相關(guān)危險因素的整體分析及單個因素的亞組分析，這都將構(gòu)成本研究的一個局限性。因此FRAX評分系統(tǒng)現(xiàn)涵蓋的危險因素是否有效用于T2DM患者評估、是否還需納入其他差異性顯著的危險因素以及具體應(yīng)該加入哪些危險因素等這些問題，在未來研究中還需廣泛的病例對照研究和分析總結(jié)，方可使FRAX工具真正廣泛有效地應(yīng)用于評估2型糖尿病患者的骨折發(fā)生風(fēng)險，這對于保證數(shù)量龐大的糖尿病患者的生活質(zhì)量和身心健康極為重要。