黃高廷，姚曉雯，楊靜，梁夢珊，黃婷

510095廣州，廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 婦瘤科(黃高廷、姚曉雯、楊靜);510630廣州，暨南大學附屬第一醫(yī)院 婦科(梁夢珊、黃婷)

子宮平滑肌肉瘤主要來源于子宮平滑肌細胞, 是子宮肉瘤最常見的類型，常表現(xiàn)為異常子宮出血、迅速增大的盆腔包塊或腹痛等，預(yù)后差，且易以良性子宮肌瘤誤診而誤治。全子宮聯(lián)合或不聯(lián)合雙附件切除手術(shù)是治療的標準術(shù)式，而術(shù)前以良性子宮肌瘤制定的腫瘤剔除或部分子宮部分切除等不全術(shù)式，是導(dǎo)致其復(fù)發(fā)率高、治療棘手的原因之一[1]?，F(xiàn)報道子宮平滑肌肉瘤次全切除術(shù)后病情控制不佳者的綜合治療一例。

1 臨床資料

患者女，40歲，因“子宮平滑肌肉瘤子宮次全切除術(shù)后4月”于2020年5月9日首次入院?；颊咭颉瓣幍啦灰?guī)則出血1+月”至當?shù)乜h中醫(yī)院查B超示多發(fā)性子宮肌瘤，于2020年1月10日行“腹式次全子宮切除+左側(cè)輸卵管切除術(shù)”，術(shù)中見：子宮明顯增大，(漿膜下)宮體多發(fā)肌瘤樣包塊凸起，剖視腫瘤內(nèi)見黃褐色液體流出。術(shù)后病理示：1)子宮平滑肌肉瘤;2)左側(cè)輸卵管化膿性炎。免疫組化：ER(2+), PR(2+), P16(+), Ki67(+,60%), p53(-),CK(-), CD10(-), Actin(+), Desmin(+), CK(-), H-caldesmon(+), CD34(血管+)。2月20日至外院復(fù)查，盆腔增強MRI示：陰道內(nèi)腫物(92×80 mm)，考慮復(fù)發(fā)，累及雙側(cè)卵巢、右側(cè)輸卵管，伴雙側(cè)髂總、髂內(nèi)靜脈多發(fā)癌栓，盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)?；颊咭蛐鹿谝咔樵?，未進一步治療。4月20日開始出現(xiàn)陰道持續(xù)性出血，量少，不可自止，4月28日復(fù)查B超示：盆腔巨大腫物(117 mm×89 mm)。5月8日至我院就診，查增強MRI示：盆腔腫物(113 mm×87 mm×109 mm)，考慮子宮肉瘤復(fù)發(fā)并侵犯陰道伴巨大癌灶空洞膿腔，多發(fā)腫大轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，左側(cè)腎盂及輸尿管擴張、積液，不除外右側(cè)輸尿管下段受侵(圖1)。會診外院病理示：中低分化子宮平滑肌肉瘤。入院診斷：1)子宮平滑肌肉瘤IB期次全子宮切除術(shù)后病情控制不佳； 2)重度盆腔炎性疾?。?3)中度貧血。既往史：高血壓2級3+年，口服拜新同緩釋片，自訴控制可。孕3產(chǎn)3，順產(chǎn)。查體：貧血貌。婦檢示：宮頸喪失原型，陰道內(nèi)見分塊狀腫物突出，大小約5 cm，局灶壞死呈膿絮須狀伴膿液流出，惡臭。三合診：盆底捫及實性腫塊鑲嵌，固定，壓迫直腸前壁，直腸黏膜光滑。入院查血常規(guī)示：WBC 13.08×109/L, Hb 78 g/L，腫瘤標記物未見異常，給予莫西沙星靜滴，阿奇霉素口服，高錳酸鉀盆浴等抗炎、靜脈營養(yǎng)及糾正貧血等治療后好轉(zhuǎn)，于5月13日、6月17日給予2程化療(方案：多柔比星脂質(zhì)體+順鉑)。7月9日盆腔增強MRI示：盆腔腫物未見明顯縮小，侵犯陰道較前稍好轉(zhuǎn)，其余如前。7月13日行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見盆腔包塊與膀胱致密廣泛粘連，并增生側(cè)枝血管交錯，局部粗隆，左側(cè)附件被腫物包裹，無法完整切除盆腔腫物，告知其家屬后同意行腹式右側(cè)附件腫物切除+腸粘連松解術(shù)(圖2)。術(shù)后病理示(圖3)：平滑肌肉瘤，侵及卵巢及輸卵管肌層，免疫組化：ER(+), PR(+), SMA(+), Ki67(60%), Caldesmon(+), Actin(+), Desmin(+), p53(-), CD117(-), CD10(-), Dog-1(-), CD34(血管+)。8月5日盆腔增強MRI示：盆腔巨大腫物，大小同前(圖4)，經(jīng)放療科醫(yī)師會診，考慮巨大實性腫物，伴癌膿腔，放療效果差，不宜放療，遂予繼續(xù)姑息性化療1程(方案同前)，建議后續(xù)增加內(nèi)分泌治療+抗血管生成治療(安羅替尼)，患者要求轉(zhuǎn)診至外院治療。

圖1 患者行次全子宮切除術(shù)后復(fù)發(fā)的盆腔增強MRI檢查(矢狀面)

圖2 右側(cè)附件腫物

圖3 右側(cè)附件腫物切除術(shù)后病理(HE×100)

圖4 患者行右側(cè)附件腫物切除術(shù)后的盆腔MRI增強檢查(水平面)

隨訪情況：9月12日患者至外院(廣州某民營醫(yī)院)行盆腔腫瘤氬氦刀冷凍消融術(shù)+右腎盂穿刺置管術(shù)，9月29日起行靶向治療聯(lián)合免疫治療(安羅替尼8 mg/d+卡瑞利珠單抗200 mg Q3W)共1程，11月5日出現(xiàn)前下腹壁正中皮膚破潰并感染，復(fù)查盆腔MRI增強示：盆腔腫瘤局部消融術(shù)后改變，較前增大(15.3 cm×10.0 cm)，侵犯鄰近周邊臟器受壓，盆腹腔多發(fā)淋巴結(jié)較前增大，下腔、髂總及髂內(nèi)外靜脈內(nèi)多發(fā)癌栓等；予抗炎治療后，繼續(xù)口服安羅替尼+卡瑞利珠單抗共2程，病情未見好轉(zhuǎn)，2021年1月患者放棄治療，于2021年2月24日死亡。

2 討 論

子宮肉瘤為女性生殖道惡性腫瘤之一，約占1%，其中平滑肌肉瘤約占63%，預(yù)后差，易被誤診為良性子宮肌瘤治療而誤治，而二者尚無特異性腫瘤指標或影像學檢查精準鑒別。子宮平滑肌肉瘤的臨床癥狀并不典型[1]，目前多通過陰道異常流血、生長速度或方式異常的盆腔包塊，或伴盆腔疼痛等病史來初步辨別。盡管超聲、CT或PET-CT等影像學可從血管增生數(shù)量、生長方式、血流阻力等方面輔助診斷，但缺乏特異性；術(shù)前增強MRI、術(shù)中剖視及冰凍病理有一定的臨床意義，尤其是直徑≥10 cm，實性腫物呈“魚肉狀”、合并囊內(nèi)液或液性壞死等特征。而子宮肌瘤在影像學檢查時大多界限清楚，實質(zhì)內(nèi)稀疏、分布規(guī)則或無血流信號，MRI檢查在顯示肌瘤數(shù)量、大小、位置及與宮腔的關(guān)系更具優(yōu)勢。對于局限于子宮的子宮平滑肌肉瘤，首選全子宮聯(lián)合或不聯(lián)合雙附件切除手術(shù)，因其為非激素依賴型腫瘤，對于ER/PR為陰性且病變處于早期的年輕患者可考慮保留卵巢；而對于以子宮良性疾病接受治療但術(shù)后確診為肉瘤的患者，首選再次手術(shù)切除殘留子宮、宮頸或附件等。盆腔淋巴是否需清掃仍存在爭議，對可疑轉(zhuǎn)移或術(shù)中探查腫大淋巴結(jié)可進行切除，存在宮外轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)切除干凈。對于Ⅰ期患者充分手術(shù)后亦可觀察，并不建議常規(guī)輔助放化療；Ⅱ～Ⅳ期患者術(shù)后輔助治療包括化療或放療，或增加內(nèi)分泌治療(ER/PR陽性者)、抗血管生成靶向治療或免疫治療等。FNCLCC/NCI分級系統(tǒng)可用于輔助評估預(yù)后，篩選適合化療的患者；對于病情控制不佳或復(fù)發(fā)的子宮平滑肌肉瘤，治療目的是緩解癥狀、延長生存期。對于孤立病灶，盡可能手術(shù)完整切除盆腹腔轉(zhuǎn)移灶，達到滿意減瘤。本文中，患者因良性子宮肌瘤行子宮次全切除術(shù)，術(shù)后快速進展、病情控制不佳而形成盆腔巨大包塊，且合并開放性癌灶膿腔，再次手術(shù)無法切除的病例，治療棘手，目前國內(nèi)外對其最佳治療方案更無定論，多為探索性臨床試驗。

在子宮平滑肌肉瘤術(shù)后的輔助治療方面，該病對放化療均不太敏感，其中放療僅有助于控制局部復(fù)發(fā)，不能改善總生存率。Pellanda等[2]對110例原發(fā)性子宮平滑肌肉瘤的治療預(yù)后分析顯示，輔助放療在局部控制(88%)或區(qū)域控制(72%)方面治療效果良好，但在遠處轉(zhuǎn)移率以及OS方面并未得到明顯的改善。運用SEER數(shù)據(jù)庫[3-4]的回顧性研究提示放療對早期平滑肌肉瘤并無生存益處，但對于II期及以上患者，與單純手術(shù)相比，聯(lián)合放療的患者生存率更高預(yù)后更好 (HR, 0.89; 95%CI, 0.83～0.95;P<0.001)。目前指南推薦適形或調(diào)強外照射放療+近距離放療以減少對正常組織的損傷，對于手術(shù)無法切除的腫瘤，宜評估、采用圖像引導(dǎo)的外照射或近距離放療。

化療方面，大多數(shù)研究使用異環(huán)磷酰胺、阿霉素、吉西他濱和多西紫杉醇單藥或聯(lián)合藥物治療，反應(yīng)率為17%～36%，但對于晚期患者，化療的益處并不明顯(5年生存率<30%)[5]。目前多推薦異環(huán)磷酰胺或多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑，吉西他濱加多西他賽等方案[1]。Hensley等[6]通過單臂SARC005研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱和多西他賽聯(lián)合阿霉素的方案有助于治療完全切除的高級別子宮平滑肌肉瘤患者，平均復(fù)發(fā)時間為27個月，2年及3年內(nèi)無進展生存率分別高達78%、57%。然而，多西他賽聯(lián)合吉西他濱化療聯(lián)合抗血管生成藥物如貝伐珠單抗并不能提高療效[5, 7]，ORR分別為35.8%、31.8%，PFS分別為4.2、6.2個月，OS分別為23.3、26.9個月，差異均無統(tǒng)計學意義。

子宮平滑肌肉瘤靶向治療是近年來的研究熱點，主要有曲貝替定(trabectedin)、帕唑帕尼、安羅替尼等藥物。2015年開始FDA批準曲貝替定用于不能手術(shù)切除或晚期(轉(zhuǎn)移性)的子宮平滑肌肉瘤[5,8]。2020年一項西班牙多中心研究顯示曲貝替定對晚期患者效果良好，中位PFS和OS分別為5.4月、18.5月，應(yīng)用于≤2線治療，患者中位OS達25.3個月，且安全性可控，而接受聯(lián)合輔助性放化療的患者的預(yù)期OS可達106.7個月[9]。但亦有研究認為其并無明顯優(yōu)勢[5]，例如2012年帕唑帕尼的Ⅲ期試驗[10]顯示與安慰劑相比，軟組織肉瘤患者無進展生存期有所延長(4.6個月vs1.6個月), 總生存期未增加。亞組分析[11]顯示帕唑帕尼在子宮肉瘤的效果(mPFS 3.0個月，mOS 17.5個月)與非子宮肉瘤類型無明顯差別(mPFS 4.5月，mOS 11.1月)。帕唑帕尼、安羅替尼可抑制生長因子受體和激酶受體(如VEGFR、PDGFR、FGFR和c-KIT)等多個靶點，抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖等，具有較好療效和耐受性，兩者分別經(jīng)FDA和CFDA批準用于子宮平滑肌肉瘤的靶向治療，而索拉非尼或舒尼替尼(酪氨酸激酶抑制劑)則在晚期和/或復(fù)發(fā)性子宮平滑肌肉瘤中的應(yīng)答率最低(分別為 2.7%和8.7%)，NCCN指南并未推薦其在此領(lǐng)域的應(yīng)用[1, 5]。其他VEGF信號通路抑制劑(如貝伐單抗、西地尼布等)雖有治療前景，然而目前循證醫(yī)學證據(jù)提示其緩解療效較低。另外，相比多柔比星，安那霉素在肺內(nèi)蓄積水平高6～34倍，提示其有助于軟組織肉瘤治療，尤其是肺轉(zhuǎn)移患者，2020年FDA授予其“孤兒藥”稱號，也為子宮肉瘤治療化療藥物的選擇帶來新的研究方向。本病例中，在剖腹探查手術(shù)前后，全身化療不敏感，未見明顯獲益，考慮患者巨大實性腫瘤合并開放性癌灶膿腔，不適宜近距離(腔內(nèi))或外照射放療，治療相當棘手。目前國內(nèi)外指南推薦對子宮平滑肌肉瘤ER、PR陽性的患者行內(nèi)分泌治療，期待其在緩解臨床癥狀,控制晚期進展或降低復(fù)發(fā)的療效。除此之外，應(yīng)積極探索靶向治療、免疫治療對此類患者可能帶來的獲益。

免疫治療應(yīng)用于子宮肉瘤治療具有巨大的潛力，目前多聚焦在抗PD-1免疫治療方面的探索性臨床試驗或個案報道。研究顯示[12-13]，平滑肌肉瘤可高表達PD-L1，約30%～70%，提示抗PD-L1抗體免疫治療可能帶來獲益，臨床亦有“抗PD-L1抗體聯(lián)合放療”治療方案促使平滑肌肉瘤消退的報道[14-15]，患者接受“化療聯(lián)合免疫治療”或許能取得更高的抗腫瘤反應(yīng)率同時延長生存期[16]。Monga等[17]通過回顧性分析對比多種免疫療法，認為抗PD-1治療在晚期、轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤的療效和安全性顯著，其中45%的患者(9/20)達到了PR，也有研究顯示部分抗PD-1抗體(如納武單抗)單藥對晚期子宮平滑肌肉瘤患者未見獲益[18]。奧拉單抗在治療包括子宮平滑肌肉瘤在內(nèi)的晚期軟組織肉瘤臨床試驗中，初期取得明顯的療效，而在Ⅲ期ANNOUNCE研究證實其對改善患者的總生存率并無獲益，也因此FDA取消其對軟組織肉瘤治療適應(yīng)癥的批準，該試驗仍在進行當中。目前國內(nèi)外對子宮平滑肌肉瘤的免疫治療仍在不斷探索，對于晚期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或難治性子宮平滑肌肉瘤，尤其是無法手術(shù)完整切除患者，應(yīng)鼓勵參加臨床試驗，以期改善癥狀，延長生存期。

影像學檢查(如超聲、CT、MRI等)引導(dǎo)下射頻消融或海扶刀等治療手段多在轉(zhuǎn)移性、直徑小的軟組織肉瘤或肌瘤、腺肌癥等疾病探索應(yīng)用，如腹膜后、肝肺轉(zhuǎn)移、骨肉瘤等，具有良好的應(yīng)用前景[19-20]，而在本病例中，盆腔巨大腫物合并膿腔的子宮平滑肌肉瘤方面的應(yīng)用仍缺乏有力的循證醫(yī)學證據(jù)，目前并不適用。另外，需強調(diào)的是，氬氦刀冷凍消融術(shù)在婦科腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用和療效尚無循證醫(yī)學證據(jù)，應(yīng)避免該治療方式。本病例中，患者初次手術(shù)前有可能為子宮肉瘤(IB期)，治療預(yù)后相對較好，但卻因術(shù)后控制不佳而病情發(fā)展迅速且綜合治療無效，于術(shù)后1年余死亡，值得我們婦科腫瘤醫(yī)師反思并積極探索更有效的治療方案。同時，該病例的經(jīng)驗再次提醒我們婦瘤醫(yī)師在治療考慮良性的子宮腫瘤時，應(yīng)術(shù)前充分評估是否能保留宮頸或子宮，并強調(diào)術(shù)中冰凍病理的重要臨床意義。鑒于本文患者的治療教訓(xùn)，筆者強烈呼吁在婦科腫瘤領(lǐng)域取消以“良性腫瘤”行“子宮次全切除”的術(shù)式,或嚴格把控其指征，尤其是在基層醫(yī)院。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應(yīng)責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)的學術(shù)不端檢測。

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。