李艷杰，褚瑜光，倪 青

糖尿病正成為全球性的慢性流行性疾病，而具有高致死率、高致殘率的微血管病變作為糖尿病最常見的合并癥之一，使病人年直接醫(yī)療費(fèi)用增加了3.8倍[1]，因此，降低微血管并發(fā)癥發(fā)生率對生活質(zhì)量、預(yù)期壽命的不良影響成為糖尿病管理的重點(diǎn)目標(biāo)，也是減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的必然需求。調(diào)查發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)疾病占2型糖尿病病人總死亡率的70%～80%[2]，與糖尿病相關(guān)的冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙是其關(guān)鍵的病理機(jī)制，即高血糖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎性因子等因素導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管受損，引起心臟相應(yīng)局部血氧供需失衡，甚至可導(dǎo)致心肌損傷甚至壞死。此時(shí)冠狀動(dòng)脈造影可不伴有大血管的嚴(yán)重阻塞，與臨床癥狀不相符，病人可因反復(fù)不適而多次就診，使經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重或醫(yī)生對冠狀動(dòng)脈微血管的評估認(rèn)識不足易影響疾病治療及預(yù)后。本研究報(bào)道1 例冠狀動(dòng)脈大血管未見嚴(yán)重狹窄的糖尿病性冠狀動(dòng)脈微血管病變導(dǎo)致心肌梗死病人，并結(jié)合文獻(xiàn)探討糖尿病在冠狀動(dòng)脈微血管障礙中的致病機(jī)制，以及中西醫(yī)結(jié)合防治糖尿病性冠狀動(dòng)脈微血管病變思路，以期為臨床降低病人重復(fù)住院率和改善遠(yuǎn)期預(yù)后提供參考。

1 資 料

病人，男，56歲，主因“間斷胸悶2年，加重2周”入院，2年前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶，劇烈活動(dòng)明顯，未予重視，2周前間斷胸悶頻繁發(fā)作，伴心慌、頭暈，于房山第一醫(yī)院行心臟冠狀動(dòng)脈CT血管成像(CTA)顯示：右冠狀動(dòng)脈(RCA)近段、中段管腔狹窄20%～30%，遠(yuǎn)段腔狹窄10%～20%；左主干(LM)可見混合斑塊，管腔狹窄約10%；左前降支(LAD)近段、中段管腔狹窄50%～60%，遠(yuǎn)段形態(tài)如常，管腔未見明顯狹窄；左回旋支(LCX)近段管腔狹窄30%～50%，遠(yuǎn)段形態(tài)如常，管腔未見明顯狹窄。診斷為冠心病，給予擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、控制心率等治療后效果欠佳。入院時(shí)癥見：間斷胸悶，活動(dòng)后明顯，持續(xù)約十幾分鐘，休息后可稍減輕，伴心慌、頭暈，心前區(qū)無壓榨感。既往糖尿病病史20年，現(xiàn)應(yīng)用精蛋白合成人胰島素預(yù)混50R(早餐前20 U，晚餐前16 U)皮下注射，平素空腹血糖控制在9.4～10.4 mmol/L，餐后血糖控制在11.0～19.6 mmol/L，糖化血紅蛋白11.1%。糖尿病視網(wǎng)膜病變7年；高血壓病史5年，現(xiàn)口服坎地沙坦酯片 4 mg，每日1次，平素血壓波動(dòng)在(140～160)/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，出現(xiàn)高脂血癥1周，未規(guī)律服藥治療。查體：脈搏81次/min，血壓150/92 mmHg，心前區(qū)無異常隆起，未觸及抬舉感、震顫及心包摩擦感；心界不大，心音有力、律齊，未聞及病理性雜音。血常規(guī)檢查未見明顯異常；尿常規(guī)檢查：尿葡萄糖1 500 mg/L，酮體(KET)100 mg/L，尿蛋白(PRO) 300 mg/L；血生化急診：血糖13.57 mmol/L，血鈉 135.7 mmol/L，全血肌鈣蛋白I(cTnI)0.009 μg/L，糖化血紅蛋白10.7%；入院查心電圖：竇性心律，心率73次/min；非特異性ST段抬高(見圖1)。心臟彩超顯示：左室射血分?jǐn)?shù)60%，左室舒張功能降低。眼底彩超顯示：雙眼視網(wǎng)膜散在出血點(diǎn)和微血管瘤。入院后給予抗血小板、控制心率、降壓、控制血糖等西醫(yī)對癥治療，中醫(yī)以活血通絡(luò)法，予中藥口服聯(lián)合穴位貼敷治療。2020年12月10日后病人血壓控制較為平穩(wěn)[(120～130)/(75～80)mmHg]，頭暈癥狀明顯減輕，但仍有胸悶心慌發(fā)作，為進(jìn)一步評估冠狀動(dòng)脈血管情況擇期行冠狀動(dòng)脈造影，結(jié)果顯示：冠狀動(dòng)脈供血右優(yōu)勢型，左主干未見狹窄，前降支近中段彌漫性病變，狹窄50%～60%，前向血流心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)3級；回旋支開口40%狹窄，中段40%狹窄，前向血流TIMI 3級；右冠狀動(dòng)脈近段50%～60%狹窄，中段40%～50%狹窄，前向血流TIMI 3級。冠狀動(dòng)脈造影顯示：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，主要累及前降支、右冠狀動(dòng)脈(見圖2)。由于病人頻繁勞力性胸悶發(fā)作與冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果不符，且導(dǎo)管室行冠狀動(dòng)脈造影時(shí)于造影劑注射瞬間出現(xiàn)明顯V5導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，同時(shí)病人訴胸悶嚴(yán)重，故繼續(xù)完善心肌核素檢查。病人行負(fù)荷狀態(tài)心肌核素檢查時(shí)再次出現(xiàn)胸悶，持續(xù)約10 min后自行緩解，對比門控負(fù)荷、靜息心肌灌注斷層顯像顯示：左心室心尖段、前壁心尖段、下壁心尖段可見固定性放射性攝取明顯稀疏-缺損區(qū)(見圖3)，首先考慮心肌梗死可能。進(jìn)一步行氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)心肌代謝顯示：左心室心尖段、下壁心尖段心肌考慮為梗死心肌，左心室前壁心尖段心肌考慮為存活心肌(冬眠心肌，見圖4)，繼續(xù)予中西醫(yī)結(jié)合治療，2周后病人胸悶發(fā)作較前減少，病情較為平穩(wěn)后出院，1周后門診隨訪訴胸悶仍時(shí)有發(fā)作，持續(xù)時(shí)間縮短，1個(gè)月后電話隨訪，病人訴胸悶發(fā)作次數(shù)明顯減少，可正常生活與工作。

圖1 入院時(shí)心電圖檢查結(jié)果

圖2 冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果(A為左主干未見狹窄，左前降支近中段50%～60%狹窄，左回旋支中段40%狹窄；B為回旋支開口40%狹窄；C為右冠狀動(dòng)脈近段50%～60%狹窄，中段40%～50%狹窄)

圖3 負(fù)荷、靜息心肌顯像對比

圖4 心肌代謝、靜息心肌顯像對比

2 病情討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

根據(jù)第4版“全球心肌梗死定義”標(biāo)準(zhǔn)[3]，心肌梗死病人應(yīng)具有持續(xù)性心肌缺血癥狀，以及心肌酶、心電圖等心肌缺血損傷證據(jù)，冠狀動(dòng)脈造影?？砂l(fā)現(xiàn)與心外膜血管的明顯狹窄相關(guān)。但本例病人僅以頻繁發(fā)作的胸悶為主要癥狀，肌鈣蛋白、心電圖未見明顯異常，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影雖然可確診為冠心病，但同時(shí)亦明確心外膜冠狀動(dòng)脈無功能相關(guān)性病變(任何一支冠狀動(dòng)脈狹窄>20%且<70%)[4]，這提示臨床中胸悶日益增多的現(xiàn)象，即冠狀動(dòng)脈微血管的病變亦可以引起臨床癥狀不典型的心肌梗死。本例病人為56歲，男性，既往糖尿病病史20年，現(xiàn)血糖控制差，合并糖尿病性眼底微血管并發(fā)癥，因糖尿病為冠心病等危癥且眼底微血管病變可作為冠狀動(dòng)脈微血管病變的預(yù)測因素之一[5-6]，故考慮病人胸悶反復(fù)發(fā)作、造影劑輸注時(shí)出現(xiàn)心肌缺血癥狀與高糖水平下冠狀動(dòng)脈微血管功能受損高度相關(guān)，進(jìn)一步對比負(fù)荷、靜息心肌核素及存活心肌明確左心室、下壁心尖段心肌梗死。另外，高血壓、高血脂、冠狀動(dòng)脈大血管痙攣等因素亦可加重冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙促進(jìn)局部梗死[7]。研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙使心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高2～4倍，并可能是糖尿病病人心功能障礙和死亡的直接原因[8-9]，因此，與糖尿病相關(guān)的冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙作為糖尿病病人心力衰竭發(fā)生率、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在機(jī)制而應(yīng)受到關(guān)注[10]。

2.1 糖尿病性冠狀動(dòng)脈微血管障礙的發(fā)生機(jī)制 冠狀動(dòng)脈微血管作為維持心肌灌注的重要結(jié)構(gòu)，與代謝性疾病密切相關(guān)[11]。糖尿病是以糖穩(wěn)態(tài)受損為特征的代謝紊亂性疾病，高血糖水平、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等特點(diǎn)[12]，能夠推動(dòng)微血管內(nèi)皮功能障礙、血管重構(gòu)的發(fā)展，目前研究發(fā)現(xiàn)可能與以下機(jī)制相關(guān)：①高血糖水平導(dǎo)致精氨酸酶活性增加、內(nèi)皮細(xì)胞線粒體的能量代謝受損，以及促炎通路激活等可間接引起血管舒張因子一氧化氮(nitric oxide，NO)降低、活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加，從而使內(nèi)皮功能障礙[13-15]；②胰島素抵抗時(shí)胰島素激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)途徑刺激一氧化氮合成酶表達(dá)及NO分泌的機(jī)制選擇性缺陷，但胰島素激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶促進(jìn)血管緊張因子內(nèi)皮素-1(ET-1)表達(dá)的機(jī)制卻不受影響[16]，導(dǎo)致血管舒張收縮功能失衡；③糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGE)與其受體結(jié)合可誘導(dǎo)p21Ras、MAPK等多通路的而引發(fā)炎癥介質(zhì)激活從和活性氧的產(chǎn)生以及細(xì)胞功能的改變[17]。冠狀動(dòng)脈微血管重構(gòu)被稱為冠狀動(dòng)脈微血管疾病的“罪魁禍?zhǔn)住?，糖尿病病人中以活性氧增加為核心的氧化?yīng)激、炎癥反應(yīng)的激活以及生長因子、細(xì)胞因子的表達(dá)增加亦可引起血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，最終導(dǎo)致血管重塑的發(fā)生。但與冠狀動(dòng)脈大血管粥樣硬化相關(guān)的重構(gòu)不同，糖尿病病人的微血管重塑以特異性向內(nèi)肥厚為主，故在疾病早期即可發(fā)生微血管的狹窄、閉塞[11]。

2.2 糖尿病性冠狀動(dòng)脈微血管障礙的防治 西醫(yī)再血管化對微血管狹窄的治療效果欠佳，預(yù)后并無明顯改善[18]，目前臨床多根據(jù)原發(fā)病、危險(xiǎn)因素對癥治療，部分藥物如鉀通道開放劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑以及抗血小板類藥物應(yīng)用較為廣泛[19]，但由于副作用、依從性等因素長期獲益未知。中醫(yī)著眼于糖尿病性冠狀動(dòng)脈微血管疾病的整體致病特點(diǎn)，提出以絡(luò)病學(xué)說為核心的“微型癥積”“孫絡(luò)瘀阻”等理論[20-21]，擅長病證結(jié)合下分型、分期論治，并且可根據(jù)臟腑、氣血虛實(shí)的不同，整體調(diào)治、攻補(bǔ)兼施，從而彌補(bǔ)西藥治療的不足。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，中藥能夠通過恢復(fù)血管舒縮物質(zhì)平衡、抑制炎癥反應(yīng)等，增加局部微循環(huán)血流灌注，減少梗死面積[22]。因此，對于糖尿病相關(guān)的冠狀動(dòng)脈微血管性疾病，應(yīng)重視心肌核素在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)評估中的應(yīng)用，并在強(qiáng)化血糖管理的基礎(chǔ)治療上，發(fā)揮中西醫(yī)并重綜合防治的優(yōu)勢，結(jié)合穴位貼敷、八段錦等中醫(yī)特色療法幫助病人改善臨床癥狀，促進(jìn)心功能的恢復(fù)，有利于降低糖尿病性冠狀動(dòng)脈微血管病變病人的重復(fù)住院率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。