侯新鳳，陳恒文，李文芳，呂 莉，何軒輝

肺源性心臟病是一種由支氣管-肺組織、胸廓或肺血管病變導致肺血管阻力增加、肺動脈高壓，進而引起右心室結構或功能損害的疾病，需排除先天性心臟病或左心疾病導致的右心障礙。根據(jù)病程長短，可分為急性肺源性心臟病和慢性肺源性心臟病，臨證以慢性肺源性心臟病較為多見[1-2]。20世紀70年代，流行病學數(shù)據(jù)顯示，我國肺源性心臟病的患病率為0.46%，20世紀90年代，對我國北京、遼寧、湖北3個地區(qū)超10萬戶居民的調查數(shù)據(jù)顯示，肺源性心臟病患病率為0.44%，與寒冷氣候、空氣污染等因素相關，男性患病率高于女性，這可能與較多男性暴露于吸煙這一致病因素有關，隨著年齡增加，肺源性心臟病的患病率也隨之上升[1-3]。近年來肺源性心臟病發(fā)病率有上升趨勢，如若未采取有效的治療，可引發(fā)心、肺功能衰竭，增加病死率。目前治療策略在于治療原發(fā)病，改善癥狀，降低病死率和住院率，主要以長期的藥物治療為主，常規(guī)的用藥療效較為局限，病情嚴重的病人使用呼吸機治療，技術難度較大，并發(fā)癥較多，嚴重影響了病人的生活質量[4-5]。

慢性肺源性心臟病發(fā)展緩慢，主要表現(xiàn)為呼吸困難、氣促、咳嗽、咯痰、心悸、乏力、勞動耐力下降等，中醫(yī)根據(jù)其癥狀、體征，將肺源性心臟病歸屬于“咳嗽”“肺脹”“心悸”“水腫”“痰飲”等范疇[6-7]。本病乃本虛標實之證，病情遷延難愈，可簡單概括為胸中陽氣不振，肺氣不足，氣血不足，痰飲內生，泛溢周身，治療以溫陽利水為主。真武湯是《傷寒論》中的經(jīng)典名方，具有溫陽利水的功效，已有的研究表明，真武湯及其拆方能明顯增加心力衰竭犬的尿量，改善心功能及泌尿功能，具有強心、利尿的作用，且原方使用效用最佳[8]。真武湯臨證運用廣泛，常用于治療心血管疾病，且可以明顯改善病人臨床癥狀[9]。已有的隨機對照試驗樣本量有限，缺乏真武湯治療肺源性心臟病療效及安全性的循證醫(yī)學證據(jù)，本研究擬借助于系統(tǒng)評價的方法，對真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥干預肺源性心臟病的臨床療效及證據(jù)等級進行客觀評價，以期為臨床決策提供一定的證據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 使用計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library。中文檢索詞：“肺源性心臟病”“肺心病”“真武湯”；英文檢索詞：“corpulmonale”“pulmonary heart disease”“Zhenwutang”“Zhenwu Decoction”。對納入文獻的參考文獻進行再檢索，并手工檢索加以補充，以盡可能檢索全面。檢索時限為建庫至2021年8月24日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究對象 診斷為肺源性心臟病的病人，以陽虛水泛證為主要證型，病人年齡、性別、病程、來源地不限。診斷標準參考全國第3次肺源性心臟病專業(yè)會議制訂的《慢性肺源性心臟病急性發(fā)作期診斷標準》[10]或《內科學》[11]等。

1.2.2 干預措施 對照組給予肺源性心臟病常規(guī)藥物治療，試驗組在對照組的基礎上聯(lián)用真武湯加減治療，劑型為湯劑，對西藥及中藥加減藥物及用藥時間不做限制，但干預時間明確。

1.2.3 研究類型 隨機對照試驗(randomized control trials，RCTs)，不限制隨機的方法及盲法的實施。

1.2.4 結局指標 主要結局指標為總有效率；次要結局指標包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、血氧分壓(PaO2)、血二氧化碳分壓(PaCO2)、左室射血分數(shù)(LVEF)、中醫(yī)證候積分、腦鈉肽(BNP)、一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)。

1.3 排除標準 無法獲取全文的文獻；明顯數(shù)據(jù)錯誤或重復的文獻；不包含主要結局指標(總有效率)的文獻；樣本來源相同的研究，取樣本量大或入組時間較長的研究。

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 確定檢索式，由2名研究人員獨立完成文獻檢索，建立真武湯治療肺源性心臟病數(shù)據(jù)庫，通過瀏覽標題和摘要完成初篩，下載全文進行復篩，標記剔除文獻的理由，將最終納入本次研究的文獻另存，制作統(tǒng)一的文獻特征表，單獨提取文獻基本發(fā)表信息、試驗方案及結局指標。完成篩選及數(shù)據(jù)提取后，在第三方的監(jiān)督下交叉核對，以便有分歧時仲裁解決。

1.5 偏倚風險評估及證據(jù)質量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊的評估工具中涉及的7個條目對納入的研究進行逐一評價，與手冊條目貼合，則判斷為低風險，反之則為高風險，如若研究未提及或無法獲取，則為未知風險，風險越低則研究相對越嚴謹，更為完善、可信。其后運用GRADE系統(tǒng)對部分研究量較大的結局指標進行證據(jù)等級評價[12]。默認為最高等級，從偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面進行降級處理，分為高質量、中質量、低質量、極低質量4個等級。

1.6 統(tǒng)計學處理 借助RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，定性資料采用相對危險度(RR)統(tǒng)計，定量資料采用均方差(MD)或者標準均方差(SMD)統(tǒng)計，采用χ2檢驗評價異質性，P≥0.10且I2≤50%，采用固定效應模型，反之，P<0.10和(或)I2>50%，則采用隨機效應模型，并繪制漏斗圖觀察研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選的流程及納入文獻的基本特征 檢索獲得可能與本研究相關的文獻共計409篇，其中3篇英文文獻，利用文獻管理軟件去除重復文獻，初篩剔除明顯不符合的文獻，81篇文獻進入全文篩查，最終納入19篇[13-31]文獻，共涉及1 373例病人，文獻篩選流程見圖 1。納入文獻的基本特征詳見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

(續(xù)表)

2.2 納入文獻偏倚風險評估 納入的研究均為隨機分組，但僅有7項研究明確說明使用隨機數(shù)字表完成分組，判定為低風險，或有根據(jù)抽簽、就診順序決定分組，無法判斷隨機分組方式的，判定為未知風險。對于盲法、分配隱藏，所有的研究均未描述，研究結果較為完整，數(shù)據(jù)清晰。納入研究整體質量較低，未知風險較多，直接影響了文獻質量的判定。偏倚風險評估詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究偏倚風險總結圖

圖3 納入研究偏倚風險評估圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 19篇[13-31]文獻都報道了總有效率。各項研究間無異質性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.23，95%CI(1.17，1.29)，P<0.000 01]，提示真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺源性心臟病的總有效率高于單獨運用常規(guī)西藥治療。詳見圖4。

2.3.2 FEV1 有9項[15，17，19-23，25，29]研究報道了FEV1，各項研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后FEV1比較差異有統(tǒng)計學意義[SMD=2.32，95%CI(1.64，3.01)，P<0.000 01]，提示真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺源性心臟病較單獨運用常規(guī)西藥可以更好地提升FEV1值。詳見圖5。

圖5 兩組治療后FEV1比較的森林圖

2.3.3 FVC 有8項[15，17，20-23，25，29]研究報道了FVC。各項研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后FVC比較差異有統(tǒng)計學意義[SMD=3.02，95%CI(2.06，3.98)，P<0.000 01]，提示真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺源性心臟病較單獨運用常規(guī)西藥可以更好地提升FVC值。詳見圖6。

圖6 兩組治療后FVC比較的森林圖

2.3.4 FEV1/FVC 有9項[15，17，19-23，25，29]研究報道了FEV1/FVC。各項研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后FEV1/FVC比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=12.31，95%CI(5.36，19.25)，P=0.000 5]，提示真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺源性心臟病較單獨運用常規(guī)西藥可以改善病人FEV1/FVC值。詳見圖7。

圖7 兩組治療后FEV1/FVC比較的森林圖

2.3.5 PaO2有9項[14-15，17-19，21，27，29-30]研究報道了PaO2。各項研究間異質性較小(P=0.11，I2=38%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后PaO2比較差異有統(tǒng)計學意義[SMD=1.05，95%CI(0.89，1.20)，P<0.000 01]，提示真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺源性心臟病較單獨運用常規(guī)西藥可以提高PaO2值。詳見圖8。

圖8 兩組治療后PaO2比較的森林圖

2.3.6 PaCO2有9項[14-15，17-19，21，27，29-30]研究報道了PaCO2。各項研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=91%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后PaCO2比較差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.21，95%CI(-1.75，-0.68)，P<0.000 01]，提示真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺源性心臟病較單獨運用常規(guī)西藥可以降低PaCO2值。詳見圖9。

圖9 兩組治療后PaCO2比較的森林圖

2.3.7 LVEF 有7項[13，15，17，19-20，24，29]研究報道了LVEF值。各項研究間異質性較大(P=0.000 1，I2=78%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后LVEF比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=8.31，95%CI(6.40，10.23)，P<0.000 01]，提示真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺源性心臟病較單獨運用常規(guī)西藥可以提高病人LVEF值。詳見圖10。

圖10 兩組治療后LVEF比較的森林圖

2.3.8 中醫(yī)證候積分 有4項[15，17，19-20]研究報道了中醫(yī)證候積分。各項研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后中醫(yī)證候積分比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=-9.61，95%CI(-13.36，-5.86)，P<0.000 01]，提示真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺源性心臟病較單獨運用常規(guī)西藥可以降低中醫(yī)證候積分。詳見圖11。

圖11 兩組治療后中醫(yī)證候積分比較的森林圖

2.3.9 BNP 有3項[17，24，27]研究報道了BNP，異質性結果顯示，P=0.09，I2=59%，存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后BNP比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=-109.21，95%CI(-122.62，-95.80)，P<0.000 01]，提示真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺源性心臟病較單獨運用常規(guī)西藥可以降低BNP水平。

2.3.10 NO和ET-1 有3項[15，19，29]研究報道了NO水平，異質性結果顯示，P=0.01，I2=55%，存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后NO水平比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=9.53，95%CI(6.66，12.40)，P<0.000 01]。有3項[15，19，29]研究報道了ET-1水平，異質性結果顯示，P=0.36，I2=3%，統(tǒng)計學異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后ET-1水平比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=-12.66，95%CI(-16.08，-9.23)，P<0.000 01]。提示真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺源性心臟病較單獨運用常規(guī)西藥治療可以改善NO和ET-1水平。

2.3.11 不良反應發(fā)生率 有7項[14-15，18-19，27-29]研究對病人不良反應進行了觀察，對比用藥后試驗組和對照組的情況發(fā)現(xiàn)，兩組均未出現(xiàn)不良反應，提示真武湯干預肺源性心臟病安全性較好。

2.4 發(fā)表偏倚 以真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥干預肺源性心臟病的總有效率作為指標，觀察研究的發(fā)表偏倚，如漏斗圖12所示，散點不均勻分布在軸線兩側，對稱性較差，表明發(fā)表的研究一定程度上存在偏移。納入研究的樣本量較小，剔除單獨某項研究的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，結果無明顯改變。將隨機/固定效應模型進行替換，對研究結果也沒有影響，提示結果穩(wěn)定。

圖12 總有效率漏斗圖

2.5 證據(jù)質量評價 采用GRADE系統(tǒng)對納入研究數(shù)量大于5項的結局指標進行證據(jù)質量評價。原始研究關于試驗設計如隨機分類的方法、盲法等的實施等不足，導致研究均存在一定的局限性。納入研究中，可知證據(jù)質量均是低/極低質量，局限性及發(fā)表偏倚是導致證據(jù)質量降低的主要原因，根本原因在于納入研究的原始文獻存在試驗設計等問題。詳見表2。

表2 納入研究的GRADE 質量分級

3 討 論

肺源性心臟病是臨床常見病、疑難病，對病人生活造成了極大的影響，死亡率高，預后較差。中醫(yī)藥干預肺源性心臟病有一定的療效，可以有效改善病人臨床癥狀，提高生活質量，降低病死率和再入院率[32-33]。真武湯作為經(jīng)典方劑，由茯苓、芍藥、生姜、附子、白術5味藥物組成。多項臨床及試驗研究均證實了真武湯具有強心、利尿、降脂、抗動脈硬化的作用，廣泛運用于心血管及腎臟疾病的治療[34-35]。藥理學研究也證實了相關作用，并表明其機制可能與調節(jié)炎癥反應，作用于腎小管、集合管等有關[36]。

本研究借助于系統(tǒng)評價的方法，對真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥干預肺源性心臟病的臨床療效及證據(jù)等級進行了客觀評價，結果發(fā)現(xiàn)真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥療效確切，可以改善病人肺功能，提高射血分數(shù)，降低BNP水平，改善血氣分析、NO、ET-1水平，表明其可能通過改善心肺功能、機體氧合及血液狀態(tài)來達到干預肺源性心臟病的目的，也為真武湯的血流動力學研究提供了思路。本研究為真武湯的臨床應用提供了一定的證據(jù)支撐，但由于目前的臨床原始研究中存在設計方法不完善、樣本量較小、缺乏長期隨訪研究等問題，導致已有的研究證據(jù)等級較低，對研究可信度造成一定的影響，今后，各研究者應開展嚴格規(guī)范的隨機雙盲安慰劑對照研究，并開展隨訪，為真武湯治療肺源性心臟病的臨床應用提供更完善真實可信的循證依據(jù)。