魏秀秀 張北華 尹曉嵐 衛(wèi)裕晨 劉佳麗 唐旭東

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京,100029; 2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京,100091; 3 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院,北京,100700)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是一種非常普遍的消化系統(tǒng)疾病,其患病率在不同地區(qū)之間存在顯著差異,北美GERD患病率最高達(dá)18.1%～27.8%,是美國(guó)門診就診最常見的胃腸道疾病,其次是歐洲為8.8%～25.9%[1-2]。GERD在中國(guó)的患病率相對(duì)較低,為12.5%,但隨著生活節(jié)奏的加快、西化生活方式的轉(zhuǎn)變及人口老齡化,近年來GERD患病率呈上升趨勢(shì)[3-4]。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,具有慢性、持續(xù)性的特點(diǎn),嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量,并造成大量醫(yī)療保健和社會(huì)資源的消耗,已成為全球重視的醫(yī)療問題[5-6]。目前用于GERD的治療方法多樣,各有其特色與不足,如何科學(xué)合理地根據(jù)GERD不同類型不同階段優(yōu)化選擇治療方案是當(dāng)前的關(guān)鍵。本文將總結(jié)歸納當(dāng)前GERD中西醫(yī)治療的現(xiàn)狀,分析其優(yōu)勢(shì)及局限,展望GERD臨床治療策略的趨勢(shì),以期為今后GERD不同分型的優(yōu)化治療模式提供借鑒。

1 GERD分型及其發(fā)病機(jī)制

GERD是指胃十二指腸內(nèi)容物從胃反流入食管、咽喉、口腔引起的相關(guān)不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病。其臨床表現(xiàn)形式多樣,癥狀譜分為食管癥狀和食管外癥狀兩大類,食管癥狀包括以反流和燒心為常見表現(xiàn)的典型癥狀以及以胸痛、上腹痛、上腹燒灼感、噯氣、反食等在內(nèi)的不典型癥狀,食管外癥狀包括咽喉不適、咽部異物感、聲音嘶啞、慢性咳嗽、咽喉炎或哮喘等[7-8]。70%以上的GERD患者內(nèi)鏡下食管黏膜無明顯損傷等異常表現(xiàn),被稱為非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive Reflux Disease,NERD),又稱為內(nèi)鏡陰性GERD或癥狀性GERD。少數(shù)GERD患者內(nèi)鏡下食管黏膜有明顯糜爛表現(xiàn),被稱為反流性食管炎(Reflux Esophagitis,RE),臨床診療進(jìn)一步關(guān)注其洛杉磯分類,根據(jù)其黏膜損傷的不同程度范圍分為輕度RE(洛杉磯A級(jí)和B級(jí))和重度RE(洛杉磯C級(jí)和D級(jí))。根據(jù)反流物性質(zhì)不同又可分為酸性GERD和非酸性GERD[9]。胃食管反流反復(fù)發(fā)作會(huì)增加患者食管狹窄、巴雷特食管及食管腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。最新報(bào)道GERD影響了全球15%～20%的人口[10],呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)。

GERD是一種多因素參與的上消化道動(dòng)力障礙相關(guān)的疾病,本質(zhì)是防御因素與侵襲因素之間的不平衡。重度RE的病理生理重點(diǎn)在食管胃交界區(qū)(Esophagogastric Junction,EGJ)的嚴(yán)重結(jié)構(gòu)和功能障礙,表現(xiàn)為食管下括約肌功能受損、食管裂孔疝、仰臥位反流和胃酸清除延遲,導(dǎo)致遠(yuǎn)端食管酸暴露量過多及時(shí)間延長(zhǎng),造成黏膜損傷[11]。輕度RE酸暴露時(shí)間及EGJ損傷嚴(yán)重程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于重度RE[12]。NERD的病理生理側(cè)重關(guān)注反流物暴露攻擊上皮屏障,影響?zhàn)つの⒂^結(jié)構(gòu)完整和介導(dǎo)疼痛的神經(jīng)通路[11]。此外,內(nèi)臟高敏感及心理情緒因素在本病的發(fā)生發(fā)展也不容忽視,許多NERD患者重疊功能性燒心(Functional Heartburn,FH)和反流高敏感(Reflux Hypersensitivity,RH),諸多方面的因素給現(xiàn)有治療手段患者臨床癥狀控制不能達(dá)到滿意的管理方案帶來巨大挑戰(zhàn)。

2 GERD治療目標(biāo)因分型而異

臨床治療旨在最大限度地減少反流物對(duì)食管的有害影響。緩解癥狀,治愈食管炎,預(yù)防復(fù)發(fā)與并發(fā)癥,進(jìn)而提高與健康相關(guān)的生命質(zhì)量是GERD治療的主要目標(biāo)[4]。生活方式、西藥物及外科介入治療,中醫(yī)藥內(nèi)服及外治療法可用于GERD的治療。其中調(diào)整生活方式是基礎(chǔ),貫穿治療始終,旨在最大限度避免反流情況的發(fā)生,絕大多數(shù)患者獲益于藥物和(或)非藥物療法。GERD具有復(fù)雜的病理生理學(xué)基礎(chǔ),治療目標(biāo)的偏重因疾病分型而異,癥狀改善通常是NERD治療的主要終點(diǎn)目標(biāo);而在RE治療中,尤其是重度RE,黏膜愈合較癥狀改善更為重要[13]。如果不認(rèn)識(shí)到這一細(xì)微差別,未明晰側(cè)重的治療目標(biāo)將導(dǎo)致療法選擇的偏差,特別是抑酸劑質(zhì)子泵抑制劑的不當(dāng)使用。

3 西醫(yī)治療

3.1 抑酸劑對(duì)RE促進(jìn)黏膜愈合療效優(yōu)勢(shì)確切 治療GERD的西藥仍以減少胃酸分泌為主流,抑酸劑質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors,PPI)、鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(Potassium-competitive Acid Blocker,P-CAB)是治療GERD患者誘導(dǎo)癥狀緩解和維持治療的首選藥物,一般推薦療程為4～8周,視緩解情況調(diào)整用藥,單劑量治療無效可改為雙倍劑量,一種抑酸劑無效可嘗試換用另一種[14]。PPI自20世紀(jì)80年代末起是全球范圍內(nèi)用于治療包含GERD在內(nèi)的酸相關(guān)疾病的一線選擇,被用于具有典型反流癥狀患者GERD的初步診斷。其通過與胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶不可逆性共價(jià)結(jié)合使酶失活而抑制胃酸分泌,通過減少酸反流的量發(fā)揮作用,對(duì)于緩解具有典型表現(xiàn)的GERD患者的癥狀及促進(jìn)食管黏膜愈合療效確切,但其存在半衰期短,起效緩慢,夜間抑酸效力不足以及受CYP2C19代謝多態(tài)性影響療效等多種局限性[15]。新型抑酸藥P-CAB的問世為食管炎的治療帶來新篇章,其通過和K+競(jìng)爭(zhēng)的方式可逆性結(jié)合,抑制H+-K+-ATP酶活性,與PPI比較具有更快速更長(zhǎng)期地抑制胃酸分泌的作用。研究顯示P-CAB在促進(jìn)RE黏膜愈合及反流癥狀緩解的療效不劣于常規(guī)PPI,而且對(duì)于重度RE患者黏膜愈合率方面優(yōu)于PPI[16-18]。抑酸劑從根源最大限度地減少酸反流對(duì)食管黏膜的侵襲性,是以促進(jìn)黏膜愈合為主導(dǎo)治療目標(biāo)及緩解酸相關(guān)癥狀的標(biāo)準(zhǔn)選擇,尤其適用于重度RE患者,且PPI在臨床較為普遍選用。

3.2 抑酸劑對(duì)NERD癥狀緩解療效局限 在大多數(shù)情況下,PPI可有效治愈食管黏膜病變和改善癥狀,但仍有高達(dá)40%的患者癥狀持續(xù)存在或僅部分緩解[19],也有部分患者需要長(zhǎng)期維持治療或按需治療,面臨停藥難,停藥后易復(fù)發(fā)的困境。此類頑固難治性GERD(Refractory Gastroesophageal Reflux Disease,rGERD)與多因素參與的發(fā)病機(jī)制、弱酸或非酸反流、重疊FH和RH、合并焦慮和抑郁心理狀態(tài)以及患者服藥依從性差等諸多方面的影響密切相關(guān)[20],使用PPI獲益甚微。此外,NERD患者膽汁反流異常的存在與更嚴(yán)重的反流癥狀及PPI治療的緩解較少有關(guān)[21]。60%未經(jīng)pH值測(cè)量檢查的NERD中重疊FH和RH,使占比GERD分型最多的NERD人群對(duì)抑酸治療的反應(yīng)較差[22]。而且與RE患者比較,NERD重疊FH患者對(duì)PPI治療的癥狀緩解率降低約20%[15]。因此,GERD的臨床管理因分型而異,一刀切的抑酸療法并不適用所有GERD患者的初始治療選擇,對(duì)于以緩解癥狀為導(dǎo)向的NERD、輕度RE(尤其是洛杉磯A級(jí))及非酸反流的患者可考慮弱化PPI地位。循證臨床實(shí)踐指南建議將對(duì)使用PPI后燒心癥狀緩解的NERD或輕度RE且癥狀消退的患者改為PPI減量、使用H2受體阻斷劑降級(jí)或停用PPI的方案轉(zhuǎn)變[23]。對(duì)于重度RE、巴雷特食管及pH阻抗明確酸反流的NERD患者,PPI仍是優(yōu)先主導(dǎo)。

3.3 聯(lián)合用藥并未達(dá)到增效預(yù)期 H2受體阻斷劑、促動(dòng)力劑、黏膜保護(hù)劑、抗酸劑、抗反流藥物及調(diào)節(jié)心理情緒類藥物在協(xié)助緩解GERD患者某些癥狀中發(fā)揮作用,對(duì)促進(jìn)黏膜愈合效果不大,臨床中多視情況必要時(shí)短暫聯(lián)合使用PPI。H2受體阻斷劑選擇性阻斷壁細(xì)胞H2受體以阻斷胃酸分泌,可有效阻斷夜間基礎(chǔ)酸分泌,對(duì)于有持續(xù)性夜間癥狀的GERD患者短期使用有優(yōu)勢(shì)[24]。但因其作用時(shí)間短,快速耐藥,對(duì)日間膳食刺激的酸分泌抑制作用有限等缺點(diǎn)使得在緩解GERD癥狀上功效不足。在亞洲國(guó)家應(yīng)用促動(dòng)力劑治療GERD較為普遍,已達(dá)成共識(shí),而在歐美國(guó)家較少推薦使用[14]。促動(dòng)力劑包括5-羥色胺4受體激動(dòng)劑、多巴胺D2拮抗劑以及胃動(dòng)素和胃促生長(zhǎng)素受體激動(dòng)劑,通過增強(qiáng)食管胃動(dòng)力以促進(jìn)反流物清除改善GERD癥狀。薈萃分析顯示PPI聯(lián)合促動(dòng)力劑治療GERD在減少反流次數(shù),改善患者生命質(zhì)量方面優(yōu)于單獨(dú)使用PPI,但對(duì)酸暴露時(shí)間沒有顯著影響,且不良反應(yīng)發(fā)生率高[25]。促動(dòng)力劑不具有高選擇性,可能是今后GERD重疊功能性消化不良或慢性便秘的患者短期治療選擇。黏膜保護(hù)劑與抗酸劑可與PPI聯(lián)合使用,實(shí)現(xiàn)一定程度的癥狀緩解,達(dá)到令人滿意的治療效果,但藥效持續(xù)時(shí)間短,無法修復(fù)食管糜爛黏膜及預(yù)防GERD并發(fā)癥,必要時(shí)多用于GERD的對(duì)癥治療。巴氯芬是一種γ-氨基丁酸B類受體激動(dòng)劑,最初被批準(zhǔn)用于治療骨骼肌痙攣,惡心、頭暈頭痛、嗜睡、疲勞等是其常見不良反應(yīng)。研究顯示巴氯芬能減少一過性食管下括約肌松弛,增加食管下括約肌壓力,減少餐后胃酸反流發(fā)作及反流相關(guān)癥狀,但其在GERD中的長(zhǎng)期療效及耐受性仍需要進(jìn)一步評(píng)估[26]。現(xiàn)有研究顯示GERD患者焦慮抑郁患病率呈高發(fā)趨勢(shì),且焦慮和抑郁負(fù)面心理情緒是殘余反流癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27-28],對(duì)于久治遷延或反復(fù)發(fā)作患者,可考慮加用調(diào)節(jié)心理情緒類藥物。但臨床中患者對(duì)精神調(diào)節(jié)劑接受度不高,存在抵觸心理,依從性不高,給治療帶來困難。

3.4 抑酸劑濫用遠(yuǎn)期危害備受關(guān)注 PPI種類不斷更新優(yōu)化,經(jīng)驗(yàn)性PPI試驗(yàn)被認(rèn)為是診斷和管理無報(bào)警癥狀GERD患者有效且具有成本效益的初始選擇,這導(dǎo)致臨床中PPI濫用現(xiàn)象普遍,即在無任何明確適應(yīng)證下而不恰當(dāng)使用,甚至長(zhǎng)期或過度使用[29]。一項(xiàng)納入280例患者PPI使用情況的觀察性隊(duì)列研究顯示,1/3的患者PPI處方使用不當(dāng),以過量使用多見[30]。此外,長(zhǎng)期使用PPI后內(nèi)鏡下胃黏膜表現(xiàn)出胃底腺息肉、增生性息肉、多發(fā)性白色扁平隆起病變等特征性組織病理學(xué)改變的臨床意義受到關(guān)注[31]。一項(xiàng)基于11 741例患者的隊(duì)列研究顯示,在4.3年的中位隨訪期中,與未使用PPI比較,使用PPI≥30 d,胃癌發(fā)病率增加了2.37倍,且隨著PPI使用年限的延長(zhǎng),胃癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[32]。而且長(zhǎng)期使用PPI不僅可加重老年患者消化不良癥狀,導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群過度生長(zhǎng),還會(huì)帶來罹患社區(qū)獲得性肺炎,維生素B12缺乏癥,胃腸道腫瘤,癡呆和腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[33-34]。抑酸劑P-CAB強(qiáng)效抑酸,其對(duì)胃黏膜組織病理學(xué)影響,對(duì)NERD或重疊FH和RH患者的遠(yuǎn)期獲益以及其強(qiáng)效抑酸后對(duì)不同年齡層次患者胃內(nèi)消化節(jié)律影響的利弊關(guān)系尚未可知,仍需要進(jìn)一步評(píng)估。

4 西醫(yī)介入治療

4.1 內(nèi)鏡下治療短期療效尚可,遠(yuǎn)期療效尚不明確 內(nèi)鏡下治療包括射頻消融術(shù)、經(jīng)口無切口胃底折疊術(shù)、抗反流黏膜切除術(shù),其作用以抗反流屏障——食管下括約肌為切入點(diǎn),縮小反流物通道,減少反流刺激。操作指征包括具有典型GERD癥狀,洛杉磯A級(jí)和B級(jí)的輕度RE,酸暴露異常的NERD以及無食管裂孔疝的患者,填補(bǔ)了內(nèi)科治療缺口[35-36]。關(guān)于內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)的臨床研究最多,長(zhǎng)期療效較好,薈萃分析顯示射頻消融治療可顯著改善GERD患者燒心癥狀、降低食管酸暴露時(shí)間、降低RE發(fā)病率、減少PPI使用以及提高患者生命質(zhì)量[37]。對(duì)于rGERD患者,經(jīng)口無切口胃底折疊術(shù)可顯著改善胃食管反流癥狀評(píng)分及提高患者生命質(zhì)量,89%的患者術(shù)后停用PPI,但其不良事件數(shù)量近年來有所增加,程度從輕度到重度不等,也無法實(shí)現(xiàn)反流的長(zhǎng)期控制,在減少患者食管酸暴露方面,與服用PPI相似[38-40]。因?qū)φ諗?shù)據(jù)及潛在并發(fā)癥研究缺乏,歐洲指南暫不建議在常規(guī)實(shí)踐中使用抗反流黏膜切除術(shù)治療GERD[40]。內(nèi)鏡下治療為患者提供了可替代的治療選擇。

4.2 手術(shù)治療接受度不高 抗反流手術(shù)是GERD管理的最后一步,腹腔鏡胃底折疊術(shù)是目前認(rèn)為最好的抗反流手術(shù)方式,其可以固定食管下括約肌、增加食管腹內(nèi)節(jié)段長(zhǎng)度、升高食管下括約肌底壓力及修復(fù)食管裂孔,在控制反流方面有較好的療效,但術(shù)后吞咽困難及腹脹發(fā)生率較高,臨床接受度有限[41]。在現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,與PPI的治療比較,胃底折疊術(shù)遠(yuǎn)期利弊平衡存在相當(dāng)大的不確定性[42]。磁環(huán)括約肌增強(qiáng)術(shù)是通過腹腔鏡將磁珠環(huán)置于胃食管交界處,可根據(jù)食管下段不同阻力的外力自我調(diào)節(jié),防止病理性反流,與胃底折疊術(shù)具有類似的良好控制GERD患者癥狀,且侵入性更小,腹脹發(fā)生率更低,大多數(shù)情況下不會(huì)引起吞咽困難[43]。手術(shù)治療需要外科醫(yī)師評(píng)估與患者主觀意愿共同決策,許多患者術(shù)后癥狀緩解的持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，再次恢復(fù)藥物治療[44],具有創(chuàng)傷侵入性及不良事件的可能性,其在臨床應(yīng)用中并不受歡迎。

5 中醫(yī)治療

5.1 GERD中醫(yī)理論認(rèn)識(shí)成熟并達(dá)成共識(shí) GERD根據(jù)其典型臨床表現(xiàn),可歸屬為中醫(yī)“吐酸”“吞酸”“嘈雜”“食管癉”等范疇。經(jīng)言“諸逆沖上,皆屬于火……諸嘔吐酸……皆屬于熱”,《壽世保元》曰：“夫酸者肝木之味也,右火盛制金,不能平木,則肝木自甚,故為酸也。”其病機(jī)要點(diǎn)在于肝膽失疏泄,胃失和降,胃氣上逆,上犯食管,以逆、熱、郁為病機(jī)特點(diǎn)[45]?！段甘彻芊戳鞑≈形麽t(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017)》及《胃食管反流病中醫(yī)診療共識(shí)意見(2017)》均提到柴胡疏肝散、左金丸、柴胡湯類、溫膽湯、六君子湯、半夏厚樸湯、旋覆代赭湯、血府逐瘀湯用于治療GERD的辨證基礎(chǔ)方[45-46]。肝胃郁熱、肝胃不和是GERD最常見證型[47],臨床醫(yī)家多從肝胃立論,強(qiáng)調(diào)肝氣失和是胃失通降的前提,治療當(dāng)從肝論治并調(diào)節(jié)中焦氣機(jī),其中疏肝、清熱、行氣、和胃是臨證中極為常見的治法[48],也是目前開展中藥復(fù)方臨床與基礎(chǔ)研究的聚集點(diǎn)。

5.2 中藥復(fù)方具有多維度發(fā)揮療效的優(yōu)勢(shì),但高級(jí)別循證證據(jù)有限 整體觀念與辨證論治是中醫(yī)的精髓,中醫(yī)藥治療本病具有標(biāo)本兼治、個(gè)體化的特色,具有優(yōu)越的令人滿意的臨床療效和安全性。一項(xiàng)薈萃分析顯示,與單純PPIs或促動(dòng)力劑比較,單純中醫(yī)藥治療NERD能更好地提高臨床總有效率和癥狀緩解率,降低復(fù)發(fā)率和不良事件的優(yōu)勢(shì),因納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)質(zhì)量偏低及存在發(fā)表偏倚,結(jié)果可靠性及穩(wěn)健性存在局限,中藥復(fù)方有望成為未來NERD患者的替代療法,但缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[49]。一項(xiàng)納入204例NERD脾虛濕熱證患者的多中心隨機(jī)雙盲雙模擬非劣效的臨床研究顯示,經(jīng)4周治療后,中藥健脾清化顆粒聯(lián)合半劑量PPI較標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI在改善患者癥狀方面更優(yōu),且耐受性好及安全性高,并且聯(lián)合組腸道微生物群豐度和多樣性顯著增加,其中厚壁菌門豐度明顯升高,類桿菌門豐度明顯降低,可糾正谷氨酸代謝途徑[50]。有研究顯示中藥能有效幫助減少GERD患者PPI用量,同時(shí)能促進(jìn)并維持食管黏膜愈合狀態(tài)[51]。近年來臨床與實(shí)驗(yàn)研究探索了中藥復(fù)方治療GERD的可能機(jī)制,通過調(diào)節(jié)防御因素與侵襲因素間的失衡多維度發(fā)揮作用,具體表現(xiàn)為可降低胃酸水平及膽汁反流、調(diào)節(jié)胃腸激素釋放、調(diào)節(jié)食管及胃平滑肌收縮力、調(diào)節(jié)食管下括約肌功能、控制炎癥介質(zhì)以保護(hù)黏膜抵抗力以及降低內(nèi)臟敏感性等[52-54],豐富了中藥復(fù)方通過多組分、多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮療效優(yōu)勢(shì)的認(rèn)識(shí),但具體成分及分子機(jī)制有待進(jìn)一步探索。此外,近年來,基于辨證論治的名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)治療GERD層出不窮,在緩解癥狀及促進(jìn)黏膜愈合具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì),但處方群體化弱而個(gè)體化強(qiáng),大范圍推廣使用受限,且遠(yuǎn)期療效也有待進(jìn)一步評(píng)估。

5.3 中醫(yī)外治法簡(jiǎn)易有效 《理瀹駢文》言“外治之理,即內(nèi)治之理,外治之藥,即內(nèi)治之藥,所異者法耳,醫(yī)理藥性無二,而法則神奇變化”。用于治療GERD的中醫(yī)外治療法種類繁多,包括針刺、灸法、推拿、穴位貼敷、穴位埋線等。黎麗群等[55]對(duì)7種中醫(yī)外治法的網(wǎng)狀Meta分析顯示中醫(yī)外治法在改善反流癥狀、提高臨床療效以及降低復(fù)發(fā)率方面具有優(yōu)勢(shì)。針刺對(duì)噯氣這一高發(fā)不典型癥狀具有較大緩解作用[56]。此外,針灸聯(lián)合PPI在改善GERD患者癥狀及提高生命質(zhì)量的同時(shí),還可促進(jìn)胃食管動(dòng)力恢復(fù)、減輕炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)相關(guān)腦腸肽水平,無明顯不良反應(yīng),復(fù)發(fā)率低[57-58]。目前,對(duì)中醫(yī)外治法對(duì)促進(jìn)黏膜愈合情況及停用后遠(yuǎn)期癥狀維持的高質(zhì)量研究較少。

5.4 針對(duì)GERD上市中成藥缺乏 左金丸出自《丹溪心法》,具有清肝平肝,瀉火降逆,廣泛用于肝胃不和、肝郁化火犯胃引起的嘈雜吞酸、嘔吐脅痛等癥,是目前最貼合針對(duì)GERD的中成藥。在臨床實(shí)踐時(shí)多根據(jù)其重疊癥狀,辨證選用較為契合的上市中成藥,如合并以早飽、餐后飽脹不適為主的消化不良加用香砂平胃顆粒,但其臨床療效及經(jīng)濟(jì)學(xué)仍需要進(jìn)一步評(píng)估。我們團(tuán)隊(duì)前期開展的隨機(jī)對(duì)照研究顯示通降顆粒治療NERD肝胃不和證的總有效率和改善患者生命質(zhì)量方面優(yōu)于莫沙必利,與奧美拉唑腸溶片比較總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[59-60]。通降顆粒是唐旭東教授繼承董建華院士“通降理論”結(jié)合長(zhǎng)期臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的有效處方,具有降低胃酸水平、調(diào)節(jié)食管及胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)胃腸激素釋放及控制炎癥介質(zhì)等多方面作用[52-53,61],已被制成院內(nèi)制劑在臨床中使用。因院內(nèi)制劑為非上市藥品,在市面大范圍廣泛流通使用受到很大限制。

6 中西醫(yī)結(jié)合——突破PPI依賴性或難治性GERD治療難點(diǎn)

發(fā)揮中醫(yī)藥在GERD治療中的優(yōu)勢(shì)是國(guó)民健康與社會(huì)醫(yī)療資源優(yōu)化配置的趨勢(shì)。GERD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,PPI靶點(diǎn)單一,臨床中面臨rGERD及長(zhǎng)期使用PPI治療有效但停藥難、停藥后易復(fù)發(fā)的難題,尚存在驟然停藥后機(jī)體對(duì)生理泌酸反跳的不耐受現(xiàn)象,這為中醫(yī)藥帶來契機(jī)。臨床研究顯示中西醫(yī)結(jié)合治療GERD在改善反流癥狀、中醫(yī)證候積分、焦慮抑郁癥狀以及提高生命質(zhì)量方面療效顯著,且具有安全性高及復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)[62-63]。Meta分析表明中西結(jié)合治療GERD較單純西醫(yī)治療的復(fù)發(fā)率低[64]。已有學(xué)者理論與實(shí)踐探索中西醫(yī)結(jié)合分級(jí)降階梯治療RE,提示該方案具有快速緩解癥狀,減少PPI用量以及降低復(fù)發(fā)率的優(yōu)勢(shì),但仍需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)評(píng)估遠(yuǎn)期獲益[65-66]。這為以癥狀占主導(dǎo)困擾的NERD、輕度RE及PPI依賴性或難治性GERD患者降階梯適度抑酸的治療策略提供思考與借鑒。目前我們團(tuán)隊(duì)正在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持下進(jìn)行中藥配合PPI降階梯治療停藥后易復(fù)發(fā)NERD患者的多中心隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn),通過調(diào)整PPI服用時(shí)間及劑量,以晚睡前服用H2阻滯劑為過渡,最后停用抑酸藥的降階梯治療方案,評(píng)估其臨床有效率、復(fù)發(fā)率及PPI停藥率,以期取得高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。有學(xué)者探討中西醫(yī)結(jié)合可通過參與增強(qiáng)抗反流屏障功能,提高食管廓清能力,改善胃排空延遲、食管黏膜損傷、內(nèi)臟高敏感以及維持胃內(nèi)高pH值等多方面環(huán)節(jié),在治療頑固難治性GERD中具有客觀優(yōu)勢(shì)[20]。由此看來,中藥復(fù)方在助力減停抑酸藥的使用,療效優(yōu)勢(shì)明確,中西醫(yī)結(jié)合有望成為PPI依賴性或難治性GERD更優(yōu)化的治療方案選擇。

7 總結(jié)與展望

GERD是一種常見的慢性消化系統(tǒng)疾病,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,雖不至于損害生命,但其反復(fù)持續(xù)的癥狀嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療仍以PPI為首位選擇,其抑酸機(jī)制明確,在食管炎黏膜愈合效果上已經(jīng)取得重大成績(jī),但仍有一部分患者臨床癥狀控制效果仍不好,癥狀頑固,反復(fù)發(fā)作,停藥困難,尤其對(duì)不典型癥狀或食管外癥狀或重疊FH和RH的GERD患者抑酸療效欠佳,治療棘手。且長(zhǎng)期PPI使用帶來的增加胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)備受關(guān)注。該病的本質(zhì)是內(nèi)容物“易位”,新型抑酸劑P-CAB問世解決了部分難題,升級(jí)強(qiáng)效抑酸對(duì)日間胃內(nèi)節(jié)律的影響較大,且西藥聯(lián)用并未達(dá)到預(yù)期增益效果,也因此逐漸強(qiáng)調(diào)適度抑酸。近年來,內(nèi)鏡治療和抗反流手術(shù)發(fā)展較快,已經(jīng)開始流行,為PPI依賴性和PPI難治性GERD患者提供了新的治療選擇,有其特定的適應(yīng)證及禁忌證,需要外科醫(yī)師評(píng)估與患者主觀意愿共同決策。由于遠(yuǎn)期療效數(shù)據(jù)有限,相關(guān)高質(zhì)量研究報(bào)道不多,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)介入治療的長(zhǎng)期優(yōu)勢(shì)仍然存在爭(zhēng)議,今后需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪評(píng)估。

近年來中醫(yī)藥在GERD治療中顯現(xiàn)的多維度多靶點(diǎn)的特點(diǎn),極大地提高了臨床療效。中醫(yī)藥對(duì)GERD的理論認(rèn)識(shí)達(dá)成一致,中醫(yī)診療共識(shí)也在與時(shí)俱進(jìn),更新發(fā)布以更好地指導(dǎo)臨床。中醫(yī)藥可通過影響胃腸激素,食管胃動(dòng)力,食管下括約肌功能,腸道菌群,內(nèi)臟高敏感及心理情緒等在內(nèi)的多方面病理機(jī)制發(fā)揮作用,在改善患者癥狀,提高生命質(zhì)量,減少PPI依賴,降低復(fù)發(fā)率及減少不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)作用日趨凸顯[67]?；诒孀C論治的名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)處方群體化弱而個(gè)體化強(qiáng),今后可開展更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究,以提供高級(jí)別循證證據(jù)支持。

中西醫(yī)聯(lián)合治療GERD在緩解癥狀、調(diào)節(jié)心理情緒、促進(jìn)黏膜愈合、減少PPI用量以及降低復(fù)發(fā)率等諸多方面療效顯著,是rGERD及無明顯黏膜糜爛GERD患者的優(yōu)化選擇方案。中醫(yī)藥在GERD治療中具有多維度的特點(diǎn),有其側(cè)重的優(yōu)勢(shì)階段與環(huán)節(jié),對(duì)于無明顯黏膜糜爛的NERD及輕度RE患者,考慮日間PPI強(qiáng)效抑酸影響胃內(nèi)消化節(jié)律及存在對(duì)夜間酸突破控制弱的劣勢(shì),同時(shí)對(duì)于重度RE和巴雷特食管在黏膜愈合后需維持緩解癥狀的患者,提倡適度抑酸;同時(shí)充分發(fā)揮中醫(yī)藥助力分級(jí)降階梯撤藥減停抑酸藥治療rGERD的優(yōu)勢(shì),找尋方便易行易重復(fù)的處方制劑,開展更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?明確有效中藥復(fù)方的作用機(jī)制,科學(xué)合理地根據(jù)GERD不同類型不同階段優(yōu)化選擇中西醫(yī)治療方案是未來發(fā)展的趨勢(shì)。