謝燕澤 盧健棋 何業(yè)輝 劉慧蕓 陳文鵬 劉龍燕

中醫(yī)藥對冠心病患者血管內(nèi)皮功能干預作用的研究進展

謝燕澤1盧健棋2何業(yè)輝1劉慧蕓1陳文鵬1劉龍燕1

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530002）

冠心病是由動脈粥樣硬化引起的，導致動脈壁對炎癥刺激作出反應，與血管內(nèi)皮功能的改變聯(lián)系緊密。中醫(yī)藥在抑制血管平滑肌細胞增殖、維持血管穩(wěn)態(tài)、保護血管內(nèi)皮方面效果顯著，進而能更好地延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。近年來中醫(yī)藥干預冠心病血管內(nèi)皮功能成為臨床研究熱點。文章就近年來中醫(yī)藥通過單味中藥、中藥湯劑、中成藥、中藥注射劑、針刺和導引等各方面干預冠心病患者血管內(nèi)皮功能的多項研究進展作一綜述，以期為臨床提供一些參考。

血管內(nèi)皮功能；冠心?。恢兴幐深A；研究進展

引言

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是冠狀動脈疾病導致心肌缺血缺氧的一種心臟病，其基本機理是動脈粥樣硬化，可表現(xiàn)為急性冠脈綜合征或穩(wěn)定型冠心病。CHD是目前全世界發(fā)達國家和發(fā)展中國家死亡率的主要原因之一，占死亡總數(shù)的三分之一[1]，而我國冠心病現(xiàn)患病人數(shù)高達1100萬[2]，CHD嚴重危害著人類的生命健康。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥過程，是冠心病發(fā)生發(fā)展的基本病理[3]，隨著年齡的增長和心血管危險因素的存在而發(fā)展，并與內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生密切相關[4]。臨床上有多種治療冠心病患者的藥物，但單純以西醫(yī)的治療及用藥方案，對冠心病患者的治療效果仍有待提升。近年來，中醫(yī)學者就冠心病患者血管內(nèi)皮功能障礙的防治進行了許多深入的研究，通過相關的報道發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對改善冠心病血管內(nèi)皮功能有獨特優(yōu)勢，現(xiàn)將近年來中醫(yī)藥治療CHD血管內(nèi)皮功能的臨床研究進展綜述如下，以期為臨床的具體應用提供相關的理論依據(jù)。

1 血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮作為一種單層細胞，是界于血液與血管壁之間的屏障，并且具有重要的合成與分泌血管活性物質(zhì)的功能[5]。此外，它還是調(diào)節(jié)血管緊張、抗氧化應激、抑制炎癥、促進血管平滑肌細胞增殖和血栓形成的旁分泌和自分泌介體的重要來源[6]。血管內(nèi)皮功能也是維持血管穩(wěn)態(tài)的關鍵調(diào)節(jié)劑，例如保持血管內(nèi)皮依賴性舒張活性、維持血管內(nèi)膜的無血栓形成表面和維持血管內(nèi)膜的非增殖狀態(tài)，這些生理保護作用的減弱或喪失，參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸整個過程[7]，從而在冠心病發(fā)病中有著關鍵性的作用。因此，早期篩選出內(nèi)皮功能障礙患者并加以干預治療具有積極的作用。

2 血管內(nèi)皮功能異常與冠心病關系

血管內(nèi)皮細胞通過調(diào)節(jié)血管緊張度在維持血管的供氧平衡中起著直接的作用，因此血管內(nèi)皮損傷的也被認為源于內(nèi)皮細胞的損傷，而動脈粥樣硬化的基礎常常表現(xiàn)為內(nèi)皮功能的異常。近期研究表明，血管內(nèi)皮功能是個體中所有動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化保護因子的綜合指數(shù)，因此它被認為可以獨立預測心血管事件的發(fā)生[8]。此外，內(nèi)皮功能在動脈粥樣硬化的每個階段都具有可逆性，并且在從開始到動脈粥樣硬化性血栓形成并發(fā)展的所有階段都發(fā)揮著關鍵作用[9]。

目前，通過冠脈造影測定冠狀動脈內(nèi)皮細胞功能被視為是檢出冠脈內(nèi)皮細胞功能障礙的金標準，但其作為一種侵入性技術(shù)對前臂動脈和正中神經(jīng)有損傷風險，且在技術(shù)和費用方面要求較高，難以在臨床上廣泛應用于評估改善或逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮細胞功能。前臂動脈血流介導的血管舒張（ＦＭＤ）的測定是一種應用超聲評估內(nèi)皮功能的技術(shù)，對動脈內(nèi)皮細胞功能障礙檢出的特異性高[10]，并具有無創(chuàng)、重復性好的優(yōu)點，且為臨床早期檢出內(nèi)皮細胞功能障礙患者，以及評估其干預結(jié)果提供了有效的方法。采用體積掃描儀測定前臂微血管的血流反應性，是當前實驗室研究外周血管內(nèi)皮細胞功能的常用方法。此外，內(nèi)皮功能還可通過檢測一氧化氮（NO）、非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）、內(nèi)皮素（ET）以及凝血相關因子（如血管性假性血友病因子）等指標，來間接反映內(nèi)皮功能情況[11]。若能對內(nèi)皮功能損傷做到早期即發(fā)現(xiàn)并進行干預，可有效降低CHD的發(fā)病率。

3 中醫(yī)藥對冠心病患者血管內(nèi)皮功能干預作用

3.1 單味中藥或成分

中藥或成分可從抑制炎癥、調(diào)節(jié)信號通路、抗氧化應激、調(diào)節(jié)血管緊張等幾個方面來改善血管內(nèi)皮功能。鐘樹權(quán)[12]通過在常規(guī)治療基礎上靜滴大株紅景天注射液，比較CHD患者治療前后臨床療效、血管內(nèi)皮功能（內(nèi)皮素1、血栓素B2、血管緊張素Ⅱ）、副作用發(fā)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大株紅景天對冠心病合并輕度高血壓能有效減輕臨床癥狀，使患者血管內(nèi)皮功能得到改善，且不會增加副作用的發(fā)生率。修成奎等研究表明[13]，中藥人參三七川芎提取物可以通過SIRT1-自噬通路，進而延緩血管內(nèi)皮細胞的衰老，且經(jīng)過藥物干預后，自噬水平明顯提升，抑制了血管內(nèi)皮炎癥。秦合偉等[14]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能夠通過靶向調(diào)控miR-17-5p影響相關PCSK9/VLDLR信號通路，從而抑制血管炎性反應，減輕對血管內(nèi)皮細胞的損害，進而達到防治動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展的作用。劉旭東等[15]探討丹參酮ⅡA對膿毒癥大鼠血管內(nèi)皮細胞保護作用，發(fā)現(xiàn)其作用機制可能與其顯著抑制Caspase-3表達水平從而降低內(nèi)皮細胞凋亡有關，對血管內(nèi)皮細胞起到保護作用。杜英杰等[16]通過藤梨根制劑對白介素8（IL-8）誘導的血管內(nèi)皮細胞遷移的分子機制，發(fā)現(xiàn)該法可通過抑制IL-8受體表達來改善動脈粥樣硬化。相關研究證明[17]，中藥黃芩提取物黃芩苷能減輕血管內(nèi)皮細胞損傷、抑制巨噬細胞泡沫化，起到維持基礎血管張力的作用，進而維持血小板與纖溶系統(tǒng)的平衡，在治療動脈粥樣硬化中發(fā)揮出良好的療效。李鑫飛等[18]通過觀察瓜蔞皮對心肌缺血大鼠模型外周血EPC含量、血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、一氧化氮等指標的影響，發(fā)現(xiàn)該法可通過上調(diào)VEGF等的表達，從而改善大鼠心肌損傷。陳永華等[19]用黃芪多糖體外干預培養(yǎng)探討其對大鼠骨髓源性內(nèi)皮祖細胞的影響，發(fā)現(xiàn)其作用機制可能與增加大鼠骨髓源EPCs的增殖能力、促進其向內(nèi)皮細胞分化有關，得出黃芪多糖體外干預能夠有效促進內(nèi)皮祖細胞增殖能力的結(jié)論。劉渝等[20]通過研究不同劑量的紅花黃色素A對大鼠內(nèi)皮祖細胞的影響，發(fā)現(xiàn)紅花黃色素A具有促血管新生的作用，其機制可能是上調(diào)VEGF及其受體VEGFR-2、bFGF和Ang1表達，從而促進大鼠內(nèi)皮祖細胞的增殖、黏附、遷移及血管形成能力。

上述研究表明，單味中藥及有效成分在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子以及血管內(nèi)皮舒張收縮功能方面，以及改善炎癥因子、降低理化指標方面均有顯著作用。

3.2 中藥復方

一些臨床研究表明，中藥復方對改善冠心病血管內(nèi)皮功能獨具優(yōu)勢。陳玉潔等[21]基于新疆名老中醫(yī)張絢邦教授的“通補開泄法”理論，結(jié)合臨證經(jīng)驗創(chuàng)制出滋陰潤燥，益氣補虛的養(yǎng)陰天香丹，將其作為陰虛證CHD的基礎方，并通過60例CHD患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥治療基礎上加用養(yǎng)陰天香丹可降低血清ET-1水平及vWF水平，升高NO水平，明顯改善臨床癥狀及血管內(nèi)皮功能，并指出其是改善心肌缺血的有效藥物。許祿華等[22]基于李貴華團隊的研究[23]，認為CHD證候特點多為氣虛血瘀，臨床采用基于“虛-瘀”病機基礎的創(chuàng)立的中藥復方丹芪散，觀察其治療冠心病患者治療前后臨床癥狀改善情況及相關內(nèi)皮功能指標的變化，并運用網(wǎng)絡藥理學方法，發(fā)現(xiàn)丹芪散可以改善遠端灌注壓、動脈粥樣硬化，亦可以改善冠心病患者的血管條件，通過臨床療效、癥狀積分的方式對丹芪散改善CHD患者血管內(nèi)皮功能的作用進行了驗證。楊麗杰[24]探討益氣活血湯治療CHD的臨床療效，發(fā)現(xiàn)使用該方治療，能顯著提高血液中擴血管物質(zhì)一氧化氮的分泌，從而減輕血管痙攣，在一定程度上對血管內(nèi)皮功能發(fā)揮保護作用，更有利于CHD的治療。孫靜等[25]通過在循證治療的基礎上聯(lián)合通脈化斑湯對92例CHD患者進行治療，結(jié)果顯示，在中醫(yī)證候積分、血管內(nèi)皮功能及LVEF、FVC方面均有顯著改善，在增強患者心肺功能、改善血管內(nèi)皮功能方面發(fā)揮了很好的療效。耿彬等[26]將100例冠心病PCI術(shù)后心絞痛患者分成兩組，分別予替格瑞洛及替格瑞洛聯(lián)合活血化瘀養(yǎng)心通絡方進行治療，統(tǒng)計分析治療后3個月的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合活血化瘀養(yǎng)心通絡方組SV、EF均較治療前升高更加顯著，ET-1水平顯著降低，且未見不良反應，提示活血化瘀養(yǎng)心通絡方可確切調(diào)節(jié)冠心病PCI患者的炎癥反應，有效修復患者內(nèi)皮功能，具有較高的安全性。牛燕運等[27]觀察參芪柔脈合劑治療CHD合并頸動脈粥樣硬化的臨床療效，結(jié)果表明加用該藥，能明顯改善降低CHD病人Hcy水平，穩(wěn)定病人動脈粥樣硬化斑塊，抑制炎癥反應，并顯著改善患者血管內(nèi)皮功能。張淼等[28]應用中藥復方治療冠心病患者50例（觀察組），經(jīng)過12周治療后，觀察組療效的總有效率及CXCR4表達、EPCs數(shù)量較單純西藥對照組有明顯提高，并指出其藥理機制可能與保護血管內(nèi)皮細胞的功能，進而改善心功能等相關。鄭夢夢等[29]研究瓜蔞薤白半夏湯對2型糖尿病合并急性心肌缺血大鼠內(nèi)皮祖細胞的作用機理，結(jié)果表明以祛痰散結(jié)法組方的瓜蔞薤白半夏湯能夠上調(diào)血漿中血管內(nèi)皮生長因子、一氧化氮合成酶和一氧化氮水平，提示其改善血管內(nèi)皮功能的作用可能與促進骨髓祖細胞相關。苗靜等[30]通過觀察血府逐瘀湯加味方治療冠心病合并糖尿病腎病患者的生活質(zhì)量及對炎癥反應、血管內(nèi)皮功能的影響，得出結(jié)論能夠有效提高臨床治療的效用性，同時還可通過減輕炎癥反應改善患者血管內(nèi)皮功能，值得在臨床上推廣。王茹[31]通過運用理氣活血類（血府逐瘀湯）中藥，進而檢測冠心病患者血管內(nèi)皮功能血流及生物學指標的變化，發(fā)現(xiàn)該類中藥在保護血管內(nèi)皮功能方面作用明顯，其作用機制可能是通過內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的改善、抑制血小板聚集。由上述研究可以發(fā)現(xiàn)各醫(yī)家自擬方及經(jīng)典中藥復方需結(jié)合辨證論治原則，多從活血、化瘀、養(yǎng)心、通脈之法入手論治，能夠改善冠心病患者血管內(nèi)皮功能的理化指標、抑制血小板聚集、改善患者臨床癥狀和提高心功能。

3.3 中成藥及中藥制劑

目前用于治療冠心病血管內(nèi)皮功能障礙的中成藥主要有口服藥（養(yǎng)心氏片、通心絡膠囊、銀杏葉片、麝香保養(yǎng)心丸等）和中藥注射制劑（丹紅注射液）。李進等[32]應用養(yǎng)心氏片治療冠心病患者60例（觀察組），經(jīng)過12周治療后，結(jié)果顯示觀察組對患者的臨床癥狀、體征、LVEF、FMD、內(nèi)皮祖細胞數(shù)量等指標均有明顯改善，并指出其藥理機制可能與保護血管內(nèi)皮細胞的功能，進而改善心功能等相關。相關研究發(fā)現(xiàn)[33,34]探討運用通心絡膠囊加用常規(guī)冠心病西藥治療的臨床療效，最終試驗表明加用通心絡膠囊對改善病人左室射血分數(shù)、心輸出量及血管內(nèi)皮功能等方面有著重要作用，并能減輕血管內(nèi)微炎癥狀態(tài)[35]。屠巍巍等[36]觀察銀杏葉片對40例老年心絞痛病人炎癥刺激因子和血管內(nèi)皮功能的影響，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎上加用銀杏葉片治療能明確提高治療效果，有效減輕患者的炎癥反應的發(fā)生，并對血管內(nèi)皮功能起到有效調(diào)節(jié)作用。馮奇桃等[37]探討丹紅注射液配合調(diào)脂治療心絞痛患者的臨床療效，與常規(guī)西藥對照組相比較，治療組能較對減輕患者心絞痛癥狀、改善血管內(nèi)皮功能有顯著效果。楊杰等[38]用麝香通心滴丸治療冠心病患者50例，比較FMD、一氧化氮、內(nèi)皮素-1水平的變化，最終結(jié)果表明長期使用麝香通心滴丸可有效調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，在臨床中值得應用推廣。一些相關研究[39,40]探討運用麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥干預冠心病患者血管內(nèi)皮功能的療效，最終試驗驗證治療組對改善內(nèi)皮素與NO的失衡狀態(tài)方面有著重要作用，并發(fā)現(xiàn)其作用機制可能在于增加心肌血流量，改善心肌缺血狀態(tài)，而從對血管內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)發(fā)揮正向作用。李亥辰等[41]納入10項研究，對麝香保心丸治療CHD的療效性進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)該藥可有效調(diào)節(jié)心肌血管內(nèi)皮張力，從而減少心絞痛的發(fā)生，并對心電圖也有改善作用。以上研究均采用中成藥及中藥制劑，在臨床應用中相比傳統(tǒng)中藥湯劑更便利，患者更易接受，治療后通過使擴血管物質(zhì)一氧化氮、前列環(huán)素I2合成增加，減少血管痙攣從而對冠心病患者血管內(nèi)皮功能、血液理化指標均有較大改善，相對于常規(guī)治療效果更為顯著。

3.4 針刺及導引

李婷等[42]探討在常規(guī)治療基礎上對冠心病心絞痛患者加用溫針灸與血府逐瘀湯的療效及對心功能的影響，對觀察組78例患者治療30天后發(fā)現(xiàn)，加用溫針灸聯(lián)合血府逐瘀湯有效減少心絞痛的發(fā)生，且能有效提升患者的血管內(nèi)皮功能。陸忠等[43]以針刺結(jié)合活血方治療不穩(wěn)定型心絞痛患者46例，最終療效在減少患者心絞痛發(fā)作頻率、提高患者血清TNF-α、NO的水平和改善SV和EF水平方面均優(yōu)于單純西藥治療組?？镄駯|等[44]研究發(fā)現(xiàn)，冠心止痛貼配合丹七活血湯及阿托伐他汀治療，具有降低膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平，提高一氧化氮、血管內(nèi)皮生長因子等作用。肖來玉[45]觀察用心康1號運動方案（五禽戲加有氧運動慢跑）干預冠心病穩(wěn)定型心絞痛血管內(nèi)皮功能，結(jié)果顯示該方案改善血管內(nèi)皮功能療效確切，其作用機制主要是通過增加NO分泌，下調(diào)ET-1水平。張晶等[46]用心臟康復治療微血管性心絞痛患者55例，結(jié)果顯示治療組患者左心室射血分數(shù)、6 min步行距離療效優(yōu)于對照組；治療后治療組血管內(nèi)皮功能較治療前有明顯改善，且改善情況顯著優(yōu)于對照組。由上可見，針刺及導引的干預方式可有效改善患者LVEF、心功能分級、減輕臨床癥狀，提高患者的運動耐量，且安全性較高，可與藥物聯(lián)用以達到最佳療效。

4 結(jié)束語

近年來，在CHD治療領域中，中醫(yī)方面開展了相關的臨床與實驗研究，干預方式包括單味中藥及有效成分、中藥復方、中成藥、中藥注射劑、針刺和導引等，發(fā)現(xiàn)其在減輕臨床癥狀、改善預后、整體調(diào)控等方面發(fā)揮著重要作用[47]。在研究中，中醫(yī)治則治法逐步確立、治療手段日益充足、理論體系日趨完備，《中成藥治療冠心病臨床應用指南》[48]為中醫(yī)藥治療冠心病從不同角度與層次提供了臨床證據(jù)、治療經(jīng)驗。盡管目前已證明大多數(shù)用于冠心病的藥物療法可改善血管內(nèi)皮功能，但對涉及血管內(nèi)皮功能障礙的機制的研究和了解還比較少，仍需要進一步開展針對新治療靶標的研究，也存在以下問題亟待解決：患者臨床癥狀和生活質(zhì)量的改善能否轉(zhuǎn)變成長期獲益，無創(chuàng)內(nèi)皮功能評估是否可用于指導治療及改變預后，仍需要更多大樣本、多中心、循證醫(yī)學的指導和隨機對照研究的驗證；下一步需要深入開展更多高質(zhì)量臨床和基礎方面的研究, 借助客觀指標闡明中藥具體的作用機制。不斷為中醫(yī)藥治療CHD提供更多可靠的臨床證據(jù)及更加明確的效應機制，以更好地推廣應用并惠及患者。

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Research Progress of Intervention Effect of Traditional Chinese Medicine on Vascular Endothelial Function in Patients with Coronary Heart Disease

Coronary heart disease is caused by atherosclerosis, which causes the arterial wall to respond to inflammatory stimuli and is closely linked to changes in vascular endothelial function. Traditional Chinese medicine is effective in inhibiting the proliferation of vascular smooth muscle cells, maintaining vascular homeostasis, and protecting vascular endothelium, which in turn can better delay the occurrence and development of atherosclerosis. In recent years, the intervention of traditional Chinese medicine on vascular endothelial function in coronary heart disease has become a clinical research hotspot. This article reviews the research progress of traditional Chinese medicine in intervening vascular endothelial function in patients with coronary heart disease through single herbs, traditional Chinese medicine decoction, Chinese patent medicine, traditional Chinese medicine injection, acupuncture and guidance in recent years, in order to provide some reference for clinical practice.

vascular endothelial function; coronary heart disease; intervention of traditional Chinese medicine; research progress

R541

A

1008-1151(2022)06-0099-04

2022-04-20

國家自然科學基金項目（81673891）；國家自然科學基金項目（81560760）；廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)項目（S201532）；廣西中藥壯瑤藥制劑提升工程項目（GZZJ16-03）。

謝燕澤（1995－），女，廣西陸川人，廣西中醫(yī)藥大學在讀碩士研究生，研究方向為中醫(yī)藥防治心血管疾病。

盧健棋（1963－），男，廣西平南人，廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，從事中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病的臨床研究。