梁贇 吉順榮 虞先濬 陳潔

作者單位：200032 上海 1復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心，頭頸及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科；2復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科；3上海市胰腺腫瘤研究所；4復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所；5復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NENs）是起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞且具有高度異質(zhì)性的罕見腫瘤。世界衛(wèi)生組織（WHO）第五版消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)細(xì)胞分化程度將NENs分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），NEC又根據(jù)腫瘤細(xì)胞的形態(tài)分為小細(xì)胞NEC和大細(xì)胞NEC（large cell NEC，LCNEC）［1］。NEC可發(fā)生于全身各個(gè)部位，但常見于肺和消化道，其中胃腸胰是NEC的好發(fā)部位之一。NEC惡性程度高，具有高度侵襲性，超過50%的患者在確診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且針對NEC的系統(tǒng)治療策略有限，療效欠佳［2］。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinoma，GEP-NEC）預(yù)后也較差，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GEP-NEC患者不接受治療，最短生存期僅為1個(gè)月，即使接受化療，中位生存時(shí)間也僅為12～19個(gè)月［3-4］。目前針對GEP-NEC的治療包括手術(shù)治療、化療、靶向治療、免疫治療等。如何提高GEP-NEC患者的治療效果和延長生存時(shí)間是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。本文就近年來GEP-NEC的藥物治療進(jìn)展作一述評，以期為其臨床治療提供有益借鑒。

1 化療

化療是NEC首選的系統(tǒng)治療方案。對于不可切除的晚期GEP-NEC，依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP），依托泊苷聯(lián)合卡鉑（EC）和伊立替康聯(lián)合順鉑（IP）是一線治療方案。NORDIC研究回顧性納入了252例晚期GEP-NEC患者，結(jié)果顯示EP/EC方案一線治療的有效率為31%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為4個(gè)月［4］。對于一線EP方案治療停藥3個(gè)月以上出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，再次應(yīng)用EP方案仍可獲得15%的有效率［4］。不同原發(fā)部位的晚期GEP-NEC患者對鉑類方案的反應(yīng)率不同，其中結(jié)腸NEC對鉑類方案的反應(yīng)率較差［4］。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究納入了66例晚期GEP-NEC患者，結(jié)果顯示一線治療分別使用EP與IP方案的兩組患者療效相當(dāng)，有效率均達(dá)40%以上［5］。因此，目前在NEC治療中，EP、EC以及IP方案的一線治療地位仍不可動搖。

對于一線化療進(jìn)展后的GEP-NEC患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的二線治療方案包括氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康的FOLFIRI方案和氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑的FOLFOX方案，以及替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱的CAPTEM方案。但是，目前研究顯示二線治療方案的療效仍有待證實(shí)。ROGOWSKI等［6］在12例GEP-NEC患者中評估了CAPTEM方案的療效，結(jié)果顯示疾病控制率（disease control rate，DCR）為30%，中位PFS僅為3.3個(gè)月。同樣，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI作為二線化療方案的療效亦不持久。HENTIC等［7］研究表明，GEP-NEC對FOLFIRI方案的反應(yīng)率為31%，但PFS僅為4個(gè)月。DU等［8］在11例胃腸道NEC患者中也發(fā)現(xiàn)FOLFIRI方案的中位PFS僅為6.5個(gè)月。目前關(guān)于FOLFOX方案的研究結(jié)果也類似，如有研究顯示FOLFOX作為二線方案治療12例進(jìn)展期GEP-NEC患者，中位PFS為4.5個(gè)月［9］。HEETFELD等［10］觀察了二線或三線采用FOLFIRI/FOLFOX方案對GEP-NEC患者的療效，結(jié)果也顯示二線和三線組的中位PFS分別為3.0個(gè)月和2.5個(gè)月?？傮w來說，目前NCCN指南推薦的二線治療方案在GEP-NEC中并未顯示出理想的有效率及PFS。在化療藥物方面，近年來亦有一些其他嘗試。一項(xiàng)多中心回顧性研究評估了FOLFORINOX（奧沙利鉑+伊立替康+氟尿嘧啶）方案在GEP-NEC中的療效，一線使用的中位總生存期（overall survival，OS）為12.9個(gè)月，二線為6.7個(gè)月［11］。也有研究嘗試采用拓?fù)涮婵抵委煼瓮釴EC，共納入30例患者，其中47%的患者為GEP-NEC，但療效并不理想，中位PFS僅為2.1個(gè)月，其中2例患者獲部分緩解［12］。NIO 等［13］亦嘗試氨柔比星單藥作為二線方案治療13例來源于消化道的NEC，雖然該研究的客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）達(dá)38.5%，但中位PFS僅為 107 d。此外，還有部分化療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療胃腸 NEC（NCT02215447），mFOLFIRINOX與鉑類/依托泊苷對比治療晚期GEP-NEC的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)（NCT04325425）等，其結(jié)果值得期待。

2 靶向治療

在NENs治療中，目前臨床上使用的靶向藥物包括依維莫司、舒尼替尼以及索凡替尼。在Ⅲ期臨床研究中，以上靶向治療藥物對分化好的NET均顯示出了一定療效，但目前并無研究報(bào)道這些靶向藥物單藥治療NEC具有療效［14-17］。也有研究嘗試采用靶向聯(lián)合化療治療NEC。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02695459）評估了順鉑聯(lián)合依維莫司對晚期肺外NEC的療效及安全性，共納入39例患者，其中超過60%的患者原發(fā)灶在GEP，雖然研究顯示DCR為82.1%，ORR為58.9%，中位PFS為6.0個(gè)月，但中位OS僅為8.7個(gè)月，其中最常見的3/4級不良反應(yīng)為血清學(xué)毒性（36%）及腎毒性（21%）［18］。目前，PRODIGE 41-BEVANECⅡ期臨床試驗(yàn)（NCT02820857）正在入組中，旨在探索貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI作為二線治療方案在GEP及原發(fā)灶不明NEC中的療效，其后續(xù)結(jié)果有望為靶向治療聯(lián)合化療帶來循證學(xué)依據(jù)［19］。

除上述靶向藥物外，針對一些新靶點(diǎn)的靶向治療藥物亦在研究中。δ樣蛋白3（delta-like ligand 3，DLL3）是一種高度腫瘤選擇性的細(xì)胞表面標(biāo)志物，其被內(nèi)化激活后會對Notch信號傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生抑制作用。在NENs中，DLL3最早被發(fā)現(xiàn)表達(dá)于小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中［20］。在小鼠模型中證實(shí)DLL3發(fā)揮致癌基因作用，可調(diào)節(jié)SCLC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲［21］。目前還發(fā)現(xiàn)DLL3除了在SCLC上常表現(xiàn)為高表達(dá)外，在其他部位的NEC中也呈高表達(dá)。在一項(xiàng)針對肺LCNEC的回顧性研究中顯示，超過74%的患者表達(dá)DLL3［22］，也有研究報(bào)道胃腸NEC會表達(dá)DLL3［23］。因此，對于 NEC而言，DLL3可能是潛在的治療靶點(diǎn)。DLL3目前常被作為抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）的單抗，通過連接子與小分子細(xì)胞毒性藥物結(jié)合，然后特異性地與表達(dá)DLL3的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而精準(zhǔn)地將小分子細(xì)胞毒性藥物運(yùn)送到靶細(xì)胞內(nèi)部，從而增強(qiáng)小分子藥物的定向抗腫瘤效果。DLL3的ADC藥物Rovalpituzumab tesirine治療晚期實(shí)體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究目前正在進(jìn)行中［24-25］，研究入組的200例患者中共有101例NEC（包括GEP-NEC、前列腺NEC等），最新的研究數(shù)據(jù)顯示，ORR為11%，且在DLL3表達(dá)≥50%的亞組中，ORR和中位PFS獲益更顯著。其他的DLL3 ADC如DLL3/PBD、DLL3/CD3雙抗或DLL3/CD3/ALB三抗治療晚期NEC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，期待后續(xù)研究結(jié)果能為臨床治療帶來新的可能［26-27］。

抗鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）治療被證明對攜帶BRAF V600E突變的大部分腫瘤有效［28］。研究表明22%的結(jié)直腸NEC攜帶BRAF V600E突變［29-31］。有個(gè)案報(bào)道提示，使用BRAF抑制劑達(dá)拉非尼（Dabrafenib）和MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）治療結(jié)直腸NEC可使患者獲益，但仍需大樣本前瞻性研究證實(shí)［29，32］。一項(xiàng)含 2 例 BRAF 突變的結(jié)腸NEC的籃子試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維莫非尼（Vemurafenib）可使1例患者疾病緩解達(dá)4個(gè)月，另1例患者疾病持續(xù)穩(wěn)定［33］。因此，對系統(tǒng)治療失敗的結(jié)直腸NEC患者進(jìn)行二代測序篩選是否攜帶BRFA V600E突變，可能為后續(xù)是否嘗試BRAF抑制劑治療提供依據(jù)。

3 免疫治療

免疫治療是通過重新恢復(fù)機(jī)體的正?？鼓[瘤免疫反應(yīng)，從而達(dá)到治療腫瘤目的治療方法。在免疫治療中，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的研究最為成熟，其中細(xì)胞程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）、程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）與細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞抗原4抗體（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）在NEC中的應(yīng)用正在探索中。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）、高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden-high，TMB-H）、腫瘤組織內(nèi)有較多免疫淋巴細(xì)胞浸潤以及腫瘤組織高表達(dá)PD-L1被認(rèn)為是篩選免疫治療可能獲益患者的指標(biāo)［34-36］。NEC與NET的微環(huán)境明顯不同，研究顯示NEC在PD-L1表達(dá)、CD8+淋巴細(xì)胞浸潤及腫瘤突變負(fù)荷等方面常高于NET［37-41］。因此，對于晚期且既往已接受規(guī)范系統(tǒng)性治療而仍持續(xù)進(jìn)展的GEP-NEC，免疫治療是可行的嘗試，尤其是在腫瘤存在TMB-H、MSI-H、PD-L1表達(dá)的情況下。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究探索了帕博利珠單抗對晚期NEC的療效，研究納入了19例晚期NEC，其中80%以上來源于GEP，研究結(jié)果顯示僅有1例患者獲部分緩解，20.7%的患者疾病穩(wěn)定［42］。在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)阿維單抗（Avelumab）在29例晚期GEP-NEC中的DCR為32%，且4例患者疾病穩(wěn)定或緩解的時(shí)間≥6個(gè)月，但中位OS僅為4.2個(gè)月［43］?？傮w來說，單藥免疫治療在GEP-NEC中的療效欠佳，因此目前的研究方向集中于聯(lián)合治療，例如抗PD-1抗體聯(lián)合抗CTLA-4的雙免治療、免疫聯(lián)合化療以及免疫聯(lián)合靶向治療等，但就現(xiàn)有結(jié)果看來其臨床獲益均不盡如人意。在雙抗治療方面，KLEIN等［44］報(bào)道了抗CTLA-4聯(lián)合抗PD-1抗體，即納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期高級別NEN的研究結(jié)果，其中13例為NEC，結(jié)果顯示總ORR為24%，中位PFS為4.8個(gè)月。在DART SWOG 1609Ⅱ期臨床試驗(yàn)中采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療進(jìn)展期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中18例高級別非胰NEC組主要由原發(fā)不明及胃腸道NEC組成，該亞組的ORR為44%，但總體中位PFS僅為4個(gè)月［45］。在免疫聯(lián)合化療方面，西班牙多中心的非隨機(jī)開放Ⅱ期NICE-NEC試驗(yàn)探索了納武利尤單抗聯(lián)合含鉑化療治療轉(zhuǎn)移性或不可切除的G3級GEP-NEN或原發(fā)部位不明NENs的治療效果，其中68%的患者為GEP-NEC，共納入38例患者，在完成6個(gè)周期的納武利尤單抗+卡鉑+依托泊苷治療后，采用長達(dá)24個(gè)月的納武利尤單抗維持治療，初步結(jié)果顯示Ki-67≥55%組的ORR明顯優(yōu)于Ki-67＜55%組（64%vs31%），且胃腸胰來源患者的中位PFS優(yōu)于結(jié)直腸組（胃食道、小腸、胰腺、結(jié)直腸來源患者的中位PFS分別為6.9個(gè)月、12.7個(gè)月、6.3個(gè)月、3.3個(gè)月）［46］。在免疫聯(lián)合靶向治療方面，索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗的Ⅰb期臨床研究共納入了32例NEC，主要原發(fā)部位集中在GEP，結(jié)果顯示ORR為20%，DCR為35%，且腫瘤PD-L1表達(dá)陽性、TMB-H和/（或）MSI-H的患者更有可能從治療中獲益［47］。該研究在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI）上亦報(bào)道了其Ⅱ期研究數(shù)據(jù)，共納入了21例一線化療后進(jìn)展的NEC患者，ORR為21%，DCR為70%，中位PFS為3.94個(gè)月，但不良反應(yīng)率較高，其中33.3%的患者發(fā)生了3級以上的治療相關(guān)不良事件。目前，索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗對比FOLFIRI作為晚期NEC的二線治療方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在入組中。

4 小結(jié)

GEP-NEC是一組侵襲性高、預(yù)后極差的惡性腫瘤，其治療面臨巨大的困難與挑戰(zhàn)。目前多數(shù)GEP-NEC患者在確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，藥物治療是主要的治療手段?；熞廊皇鞘走x的系統(tǒng)治療方案，傳統(tǒng)靶向治療藥物并未有所突破，而針對表達(dá)DLL3的GEP-NEC或存在BRAF V600E突變的結(jié)直腸NEC，標(biāo)記DLL3的ADC藥物和BRAF抑制劑似乎是新的研究方向。單藥免疫治療的效果欠佳，多種聯(lián)合治療方案目前尚在臨床探索階段，期待后續(xù)結(jié)果能為GEP-NEC患者的臨床治療帶來新曙光。