李玲玲 周晶 張少玲 勞國(guó)娟 徐明彤 李焱 嚴(yán)勵(lì) 任萌

異位ACTH 綜合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）是指由垂體以外的腫瘤組織分泌過(guò)量有生物活性的促腎上腺皮質(zhì)激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征的表現(xiàn)，其病因最常見(jiàn)為小細(xì)胞肺癌和支氣管癌，約占55%［1］。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤導(dǎo)致的異位ACTH綜合征非常罕見(jiàn)。本文詳細(xì)分析了一例由腹膜后神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤致異位ACTH 綜合征的診療過(guò)程：患者病程短，發(fā)展快，惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤已多發(fā)轉(zhuǎn)移，無(wú)法手術(shù)，經(jīng)化療后病情方穩(wěn)定。同時(shí)進(jìn)行了相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并總結(jié)其臨床特點(diǎn)、定性定位診斷、鑒別診斷及治療方案，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤致異位ACTH 綜合征的認(rèn)識(shí)，為臨床提供借鑒。

1 病例摘要

患者男，49 歲，因“臉圓伴體重增加4 月余，乏力1 月余”于2021-01-06 入院?；颊? 月余前轉(zhuǎn)崗待業(yè)后出現(xiàn)臉變圓、體重進(jìn)行性增加約10kg，并逐漸出現(xiàn)面部皮膚變黝黑、鼻翼增寬、口唇增厚、聲音變低沉、手腳粗大，但鞋子尺碼無(wú)改變，控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)量無(wú)改善。1 月余前開(kāi)始出現(xiàn)乏力，活動(dòng)時(shí)明顯，外院查垂體MR 未見(jiàn)異常。近日自覺(jué)口干、多飲，伴尿頻、夜尿增多。否認(rèn)既往高血壓、糖尿病、冠心病等病史，否認(rèn)外源性激素使用史。吸煙史20 余年、飲酒史10 余年，未戒煙、戒酒。查體：T 36.8℃，P 80 次/分，R 20 次/分，BP 138/62 mmHg，體 重86.7 kg，BMI 28.1 kg/m2。腹型肥胖，臉圓，面色黝黑，無(wú)水牛背，無(wú)痤瘡、多毛，鼻翼寬大，口唇肥厚，聲音低沉，口唇黏膜及舌體可見(jiàn)淺藍(lán)色色素沉著。毛發(fā)分布正常，全身皮膚無(wú)紫紋，心、肺、腹未查及異常。外生殖器外觀無(wú)異常，雙下肢無(wú)水腫。

輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞10.80×109/L 、中性粒細(xì)胞百分比87.8%，血鉀2.65 mmol/L，血鈉135.7 mmol/L，肌酐77 μmol/L，二氧化碳結(jié)合力39 mmol/L，空腹靜脈血糖10.3 mmol/L，糖基化血紅蛋白6.5%，糖類抗原125（CA125）92.4 U/ml（參考值≤35 U/ml）、甲胎蛋白（AFP）335 ng/ml（參考值≤7）、癌胚抗原（CEA）6.8 ng/ml（參考值≤5），人絨毛膜促性腺激素（HCG）8.54 IU/L，生長(zhǎng)激素（基礎(chǔ)）2.5 ng/ml（參考值0-3.0）。甲狀腺功能示游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）1.73 pmol/L（參考值3.50-6.50）、游離甲狀腺素（FT4）17.20 pmol/L（參考值11.50-22.7）、促甲狀腺激素（TSH）0.281 mU/L（參考值0.550-4.780）。

血皮質(zhì)醇水平升高且正常晝夜節(jié)律消失；午夜唾液皮質(zhì)醇228.88 nmol/L（參考值0.00-10.40），24 h 尿游離皮質(zhì)醇1193.3 nmol/24 h（參考值153.2-789.4）；小劑量（1 mg）午夜法及大劑量（8 mg）兩日法地塞米松抑制試驗(yàn)均未被抑制（表1）。

12 導(dǎo)聯(lián)床邊心電圖提示竇性心律，偶發(fā)房性早搏。胸部增強(qiáng)CT：右肺上葉后段及下葉后基底段少許炎癥，腹腔少量積液，腹膜及腸系膜彌漫性水腫。盆腹部增強(qiáng)MR：盆腔囊實(shí)性腫塊及腹腔、盆腔多發(fā)結(jié)節(jié)（如圖1、圖2）。

圖1 胸部增強(qiáng)CT 未見(jiàn)明顯占位性病變

圖2 盆腹部增強(qiáng)MR 示多發(fā)結(jié)節(jié)

為進(jìn)一步評(píng)估腫瘤，行［18F］-FDG-PET/CT：（1）盆腔內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、腫塊，較大79 mm×89 mm×70 mm，病灶多位于腹膜后，增強(qiáng)掃描呈明顯不均勻強(qiáng)化。腹盆腔腸系膜區(qū)及右側(cè)膈下多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤可能。T8、9 椎體FDG 局灶性代謝活躍灶，不除外早期骨轉(zhuǎn)移瘤可能。（2）雙側(cè)腎上腺?gòu)浡栽龃?，F(xiàn)DG 代謝活躍。綜合以上，診斷考慮：1、異位ACTH 綜合征腹膜后腫瘤（生殖細(xì)胞瘤？）并腹盆腔系膜區(qū)及右側(cè)膈下、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移可能；2、糖尿?。ǚ中痛ǎＳ韪娌≈?、低流量吸氧及補(bǔ)鉀等治療，囑患者注意個(gè)人防護(hù)、預(yù)防感染，并在入院第5 天加用“米非司酮150 mg bid”拮抗皮質(zhì)醇治療后患者乏力較前減輕。擇日在全麻下行“腹腔鏡下腹部腫物活檢術(shù)”，標(biāo)本肉眼見(jiàn)：（1）灰白灰紅色組織一塊，大小約0.6 cm×0.5 cm×0.2 cm；（2）灰黃色組織兩塊，大小共約3 cm×2 cm×0.5 cm，局部可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀隆起，最大徑約0.3 cm-0.6 cm。術(shù)后病理示：（腹壁腫物、網(wǎng)膜腫物）纖維組織中見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈巢狀生長(zhǎng)，細(xì)胞大小較一致，部分呈腺樣或菊形團(tuán)樣排列。免疫組化：CK（+）、Syn 部分（+）、CgA 部分（+）、CD56 少數(shù)（+）、GPC3（+）、AFP 部分（+）、SALL4 少數(shù)弱（+）、EMA 少數(shù)（+）、Ki67 約70%（+）、ACTH（-）、CD117（-）、CD30（-）、D2-40（-）、OCT-3/4（-）、PSA（-）、TG（-）、WT-1（-）、Calretinin（-）、NSE（-）、TTF-1（-）、SSTR2（-）。意見(jiàn)：符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌（圖3）。

（圖3 病理）

因腫塊巨大不能手術(shù)，且存在多處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)腫瘤科行化療（EP（依托泊苷+順鉑）），并予每天補(bǔ)鉀12 g 及口服“美替拉酮250 mg q6h”，復(fù)查血鉀3.75 mmol/L，患者現(xiàn)一般情況尚可。

2 討 論

本例患者有以下特點(diǎn)：（1）中年男性，病程短，起病急；（2）庫(kù)欣外貌不典型，起病時(shí)即發(fā)現(xiàn)低鉀、堿中毒；（3）皮質(zhì)醇明顯升高、節(jié)律異常、小地米不受抑制；同時(shí)ACTH 明顯升高，大地米抑制試驗(yàn)亦不受抑制；（4）外院垂體MR 未見(jiàn)明顯占位；我院PET/CT 提示雙側(cè)腎上腺增粗；（5）CA125、AFP、HCG 升高；（6）我院PET/CT 示腹膜后腫瘤性病變，伴發(fā)腹盆腔系膜區(qū)及右側(cè)膈下、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移可能；（7）腹部腫物活檢病理提示神經(jīng)內(nèi)分泌癌。因此該病例符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷（異位ACTH 綜合征，來(lái)源于腹膜后）。

內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征是由于多種病因引起腎上腺皮質(zhì)長(zhǎng)期分泌過(guò)量皮質(zhì)醇所產(chǎn)生的一組癥候群，其病因分為ACTH 非依賴性（約20%）和ACTH 依賴性（約80%）。前者病變?cè)谀I上腺本身，如腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腎上腺皮質(zhì)腺癌、ACTH 非依賴性大結(jié)節(jié)增生、原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺??；后者分為垂體性庫(kù)欣綜合征，即庫(kù)欣病、異位ACTH綜合征和異位CRH 綜合征［2］。異位ACTH 綜合征按病因分為：小細(xì)胞肺癌和支氣管癌，約占55%，其他均較少見(jiàn)，如胸腺癌（20%），胰腺類癌（15%），甲狀腺癌（5%）等［1］。本例患者庫(kù)欣綜合征的外貌并不典型，根據(jù)血皮質(zhì)醇明顯增高且節(jié)律消失，午夜唾液皮質(zhì)醇及24 h 尿游離皮質(zhì)醇顯著升高，診斷庫(kù)欣綜合征成立；同時(shí)血ACTH 同步升高，提示為ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征（本例患者面色黝黑，口唇黏膜及舌體可見(jiàn)淺藍(lán)色色素沉著），即病因可能為庫(kù)欣病或其他部位腫瘤引起的異位ACTH 綜合征。而本例患者垂體MR 未見(jiàn)異常，CT 提示腹膜后巨大腫塊，且有異位ACTH 綜合征較常出現(xiàn)的病理生理改變，如血尿皮質(zhì)醇顯著升高、低血鉀、代謝性堿中毒、高血糖等。查閱相關(guān)文獻(xiàn)可知，在異位ACTH 綜合征的患者中，約有85%發(fā)生低鉀堿中毒［3］。因此考慮患者庫(kù)欣綜合征的病因?yàn)楦鼓ず竽[瘤所致的異位ACTH 綜合征。腹部腫物活檢免疫組化Syn（+）、CgA（+）、CD56（+）符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，CK（+）、EMA（+）提示上皮來(lái)源的腫瘤，而Ki-67 約70%，提示該腫瘤惡性程度高，預(yù)后欠佳。至于免疫組化染色ACTH（-），則可能與取材部位有關(guān)，因?yàn)樵摶颊邩?biāo)本為在體活檢而非術(shù)后病理切片，且有報(bào)道有些胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌所引起的異位ACTH 綜合征患者病理切片ACTH 免疫組化可以是“稀少的”［4］。綜合上述臨床特征、生化和激素檢查、影像學(xué)檢查以及病理檢查，本例可臨床診斷為腹膜后神經(jīng)內(nèi)分泌癌所致異位ACTH 綜合征。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）是起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身各個(gè)器官和組 織［5］。 NENs 分 為 高、中 分 化 的 神 經(jīng) 內(nèi) 分 泌 瘤（neuroendocrine tumors，NETs）與低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）［6］。它的特點(diǎn)是能夠分泌與儲(chǔ)存不同的肽類和神經(jīng)胺［7］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，超過(guò)15種不同起源的腫瘤與異位ACTH 綜合征相關(guān)［8］，多數(shù)病例是由肺部、胰腺或胸腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤引起［9，10］，其中肺部及胸腺類癌及罕見(jiàn)的多發(fā)性肺微小瘤占大多數(shù)［11］，而胰腺及胃腸道來(lái)源的腫瘤引起異位ACTH 綜合征的相對(duì)罕見(jiàn)。本例患者缺乏典型的庫(kù)欣綜合征的癥狀和體征，僅有體重增加、乏力等非特異性癥狀，易漏診。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最根本的治療是手術(shù)切除，對(duì)于惡性腫瘤伴多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者則無(wú)法切除，采取內(nèi)科治療［3］。而對(duì)于不能去掉病灶的異位ACTH 綜合征，可使用糖皮質(zhì)激素合成抑制劑（如酮康唑、美替拉酮等）和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑（如米非司酮）等，以期緩解高皮質(zhì)醇血癥帶來(lái)的不適［1］。該病例提示異位ACTH 綜合征患者的診治需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及病理活檢等綜合評(píng)估，值得臨床醫(yī)師關(guān)注。

本例腹膜后神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤致異位ACTH 綜合征，病程僅4 月，發(fā)展迅速，惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤已多發(fā)轉(zhuǎn)移。異位ACTH 綜合征的預(yù)后與原發(fā)腫瘤的性質(zhì)、早期診斷和治療等相關(guān)干預(yù)措施密切相關(guān)。而此病比較少見(jiàn)，腹膜后神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤所致更為罕見(jiàn)，由于臨床表現(xiàn)的不典型性，個(gè)別無(wú)明顯庫(kù)欣綜合征的體征，因此，對(duì)于體重增加、高血壓、低血鉀或者糖代謝異常的患者要考慮到此病的可能，以期早期診治，給予及時(shí)有效的治療以改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。