白 璐，鄭安琪，高俊剛，李 陽(yáng)，劉 翔，段小藝

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院PET/CT室，陜西西安 710061）

前列腺癌是全球男性最常見的癌癥之一，位居男性癌癥相關(guān)死亡人數(shù)第3位，且發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年，歐洲和美國(guó)的年診斷率將增加70%[1]。D’Amico危險(xiǎn)度評(píng)分系統(tǒng)是一種綜合分期模式，它基于患者的臨床TNM分期、術(shù)前tPSA水平以及活檢Gleason評(píng)分（Gleason score,GS），將前列腺癌患者在根治術(shù)后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)等級(jí)分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組，由于其普適性和易操作的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中[2]。前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen,PSMA）是靶細(xì)胞表面跨膜蛋白，在大多數(shù)前列腺癌中存在過(guò)表達(dá)，以此開發(fā)的分子探針68Ga-PSMA-11已應(yīng)用于前列腺癌分期和生化復(fù)發(fā)的影像評(píng)價(jià)。2020年最新歐洲泌尿協(xié)會(huì)共識(shí)指出，對(duì)于中、高危前列腺癌初診患者推薦行PSMA PET成像，而低?；颊邉t無(wú)需額外影像學(xué)檢查；對(duì)于前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的患者，如果血清tPSA高于0.2 ng/mL，推薦行PSMA PET/CT，且有很好的轉(zhuǎn)移檢出率[4]。18F-PSMA-1007是一種新型PET/CT顯像劑，相較于68Ga-PSMA-11，具有半衰期長(zhǎng)、圖像分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，因此更具臨床應(yīng)用前景，但有關(guān)研究報(bào)道數(shù)量有限[5]。因此，本研究的目的是明確18F-PSMA-1007 PET/CT對(duì)初診前列腺癌患者轉(zhuǎn)移灶的檢出能力，及其與臨床轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)（GS、術(shù)前tPSA水平和D’Amico危險(xiǎn)度分級(jí)）的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2019年3月至2021年4月初診未治并行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查的前列腺癌患者257例，中位年齡67歲，區(qū)間為46～88歲。PET/CT檢查前經(jīng)過(guò)任何抗腫瘤治療和/或PET/CT掃描結(jié)果陰性者排除在外。本研究獲得西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：

2019LSYZD-J1-H）。

GS經(jīng)由直腸超聲引導(dǎo)前列腺多點(diǎn)穿刺活檢獲得，將患者分為≤6分組、=7分組和≥8分組。根據(jù)D′Amico危險(xiǎn)分類將患者分為以下3組：低危組（tPSA＜10 ng/mL且GS≤6且≤cT2a）、中危組（tPSA：10～20 ng/mL或GS=7或cT2b）和高危組（tPSA＞20ng/mL或GS≥8或≥cT2c）。行18F-PSMA-1007 PET/CT前2周內(nèi)行血清tPSA檢測(cè)，并將患者分為＜10 ng/mL組、10～20 ng/mL組、＞20 ng/mL組。轉(zhuǎn)移組指發(fā)生了任何形式轉(zhuǎn)移（包括淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）的患者，非轉(zhuǎn)移組指病灶僅局限于前列腺內(nèi)的患者。

1.2 PET/CT檢查與圖像判讀

18F-PSMA-1007顯像劑由我院通過(guò)MINI trace小型回旋加速器及多功能合成模塊（美國(guó)GE公司）自動(dòng)化合成制備。連續(xù)三批次檢測(cè)，保證放化純度＞99%，內(nèi)毒素及細(xì)菌學(xué)檢測(cè)均為陰性，符合國(guó)家放射性藥品使用要求。

顯像前經(jīng)肘靜脈注射18F-PSMA-1007（3.7 MBq/kg），90 min后行全身PET/CT（Gemini TF-64，荷蘭PHILIPS公司）掃描，范圍自顱頂至股骨中段。CT采集參數(shù)：管電壓120 k V，電流自動(dòng)調(diào)節(jié)，厚度5 mm，矩陣512×512，重建層厚5 mm。在同范圍內(nèi)行PET掃描，PET采集參數(shù)：采集時(shí)間1.5 min/床位，7～10個(gè)床位。通過(guò)CT對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正，并以迭代法重建，在Extended Brilliance Workspace（EBW）工作站顯示最大密度投影（MIP）、PET和CT及融合圖像。由兩名高年資PET/CT診斷醫(yī)師對(duì)成像結(jié)果進(jìn)行雙盲法判讀，并最終獲得一致意見。除去生理因素干擾及假陽(yáng)性顯像，局部攝取高于本底的病灶被定義為腫瘤病灶。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。連續(xù)變量符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，不符合正態(tài)分布采用M（P25～P75）來(lái)描述，定性資料采用n（%）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

257例初診前列腺癌患者臨床資料如表1所示。納入研究的患者BMI為24.37 kg/m2，GS為6～10分，中位數(shù)為8分；tPSA為3.38～783.12 ng/mL，中位數(shù)為16.34 ng/mL。其中，無(wú)轉(zhuǎn)移組159人，GS為6～10分，中位數(shù)為8分；tPSA為3.38～474.21 ng/mL，中位數(shù)為14.47 ng/mL。轉(zhuǎn)移組98人，GS為6～10分，中位數(shù)為8分；tPSA為12.83～783.12 ng/mL，中位數(shù)為27.69 ng/mL。

表1 初診前列腺癌患者的一般臨床特征T ab.1 Clinical characteristics of the patients newly diagnosed with prostate cancer

2.2 轉(zhuǎn)移灶累及部位分析

18F-PSMA-1007 PET/CT對(duì)轉(zhuǎn)移灶累及部位的檢測(cè)結(jié)果如表2所示，患者典型圖像如圖1所示。臨近器官侵犯包括精囊43例、膀胱或直腸15例。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，骨骼是最常見的受累器官，共計(jì)57例，肺轉(zhuǎn)移15例，肝轉(zhuǎn)移9例。發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者最多，盆腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移93例，盆腔外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移62例。

圖1 前列腺癌患者18F-PSMA-1007 PET/CT的典型病例Fig.1 Typical cases of 18F-PSMA-1007 PET/CT in patients with prostate cancer

表2 18F-PSM A-1007 PET/CT對(duì)轉(zhuǎn)移灶累及部位分析Tab.2 Distribution of metastases defined by 18F-PSMA-1007 PET/CT

2.3 18F-PSMA-1007 PET/CT診斷轉(zhuǎn)移患者在各亞組的分布情況

各亞組中發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的分布情況如表3所示。其中高危組、GS≥8分組以及tPSA＞20 ng/mL組中發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的比率最高，分別為45.02%、46.50%和47.02%；相反，低危組、GS≤6分組和tPSA＜10 ng/mL組中發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的比率較低，分別為0、8.82%和15.63%。

表3 轉(zhuǎn)移患者在各亞組（D’Amico危險(xiǎn)度分級(jí)、GS以及tPSA）中的分布情況Tab.3 Distribution of metastases in subgroups including D’Amico risk classification,Gleason score,and tPSA levels

2.4 與tPSA水平相關(guān)的危險(xiǎn)度分層的轉(zhuǎn)移情況

將轉(zhuǎn)移組患者依據(jù)tPSA水平高低分為3組，再分析各亞組中低、中和高危前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況。當(dāng)tPSA＜10 ng/mL時(shí)，低危前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的比率為0，隨著危險(xiǎn)度分級(jí)的提高，高危前列腺癌中轉(zhuǎn)移的比率達(dá)到為33.33%。當(dāng)tPSA處于10～20 ng/mL時(shí)，中危前列腺癌轉(zhuǎn)移的比率（7.69%）明顯低于高危前列腺癌（38.71%，表4）。

表4 與tPSA水平相關(guān)的危險(xiǎn)度分組的轉(zhuǎn)移情況Tab.4 Frequency of metastasis in D’Amico risk classification regarding tPSA levels

2.5 與GS相關(guān)的危險(xiǎn)度分層的轉(zhuǎn)移情況

以GS的高低將所有患者分為3組，即GS≤6分、GS=7分、GS≥8分。再分別在各組中觀察低危、中危和高危前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的分布情況。當(dāng)GS≤6分時(shí)，低危前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的比率為0，隨著GS的增高，在高危前列腺癌中，轉(zhuǎn)移的比率為18.18%（表5）。

表5 與GS相關(guān)的危險(xiǎn)度分層的轉(zhuǎn)移情況Tab.5 Frequency of metastasis in D’Amicorisk classification regarding Gleason score

3 討 論

常規(guī)示蹤劑氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）對(duì)前列腺癌的診斷效能十分有限，對(duì)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷靈敏度分別為45.5%和44.4%[6]。隨著PET/CT在臨床和科研中愈加成熟和深入的應(yīng)用，針對(duì)前列腺癌的PSMA特異性分子靶點(diǎn)顯像劑已得到廣泛關(guān)注并進(jìn)入診療實(shí)踐，68Ga-PSMA-11就是其中的重要代表。有文獻(xiàn)報(bào)道，PSMA膜蛋白與前列腺癌密切相關(guān)，其表達(dá)水平高低與腫瘤分期、GS、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率呈正相關(guān)[7-8]。既往研究提示，68Ga-PSMA-11 PET/CT對(duì)于初診前列腺癌診斷靈敏度和特異度分別為74%和96%[9]。鑒于其良好的靈敏度和特異度，被較多用于前列腺癌的分期和再分期[9]。但是，2020年最新歐洲泌尿協(xié)會(huì)指南提出，對(duì)于中危和高危前列腺癌患者，推薦進(jìn)行PET成像和骨掃描顯像，而低?；颊邿o(wú)需額外的影像學(xué)檢查[4]。68Ga-PSMA-11 PET/CT對(duì)初診未治前列腺癌患者轉(zhuǎn)移灶的檢出能力尚未闡明，因此，明確其診斷效能及適用范圍具有重要臨床意義。

相比68Ga-PSMA-11，新型顯像劑18F-PSMA-1007具有正電子能量低、半衰期長(zhǎng)、體內(nèi)清除快且不經(jīng)過(guò)尿路排泄等優(yōu)勢(shì)，可獲得更高靶/本比，顯示病灶更為清晰，尤其是針對(duì)微小病灶的檢出，故18F-PSMA-1007 PET/CT應(yīng)用于前列腺癌診斷理論上應(yīng)更具應(yīng)用前景[5,10]。因此，本研究分析了18F-PSMA-1007 PET/CT在評(píng)估初診前列腺癌轉(zhuǎn)移率與GS、術(shù)前tPSA水平和的D’Amico危險(xiǎn)度分級(jí)關(guān)系，以明確該檢查在初診前列腺癌患者的檢測(cè)價(jià)值。

準(zhǔn)確地檢出前列腺癌轉(zhuǎn)移灶是制訂有效治療策略的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，18F-PSMA-1007 PET/CT發(fā)現(xiàn)了38.13%的初診前列腺癌患者存在轉(zhuǎn)移，這一結(jié)果與之前文獻(xiàn)報(bào)道相似[11]。此外，骨骼是前列腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。本研究中骨轉(zhuǎn)移患者占比22.18%，與先前68Ga-PSMA-11 PET/CT研究顯示12.2%～28.6%的前列腺癌患者有骨轉(zhuǎn)移相當(dāng)[12]。

最近一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心研究（Pro PSMA）顯示，68Ga-PSMA-11 PET/CT在檢測(cè)高危前列腺癌患者轉(zhuǎn)移方面具有優(yōu)越性（準(zhǔn)確率92%），比傳統(tǒng)影像學(xué)檢查（CT和骨掃描，準(zhǔn)確率65%）準(zhǔn)確率高27%；研究還發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者占比30%。相比本研究結(jié)果，高危患者組中45.02%的患者被檢出轉(zhuǎn)移，這種差異可能歸因于本研究中總tPSA值的中位數(shù)較高[13]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，18F-PSMA-1007 PET/CT中轉(zhuǎn)移灶檢出率隨著D’Amico危險(xiǎn)度分級(jí)、GS和tPSA的增加而增加。相反，18F-PSMA-1007 PET/CT在低危、中危組中的作用并不顯著，低危組中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者，而在中危組僅發(fā)現(xiàn)8.33%患者存在轉(zhuǎn)移。我們分析可能是中危、低危組患者本身轉(zhuǎn)移灶較少所致。因此，本研究結(jié)果與Pro PSMA研究結(jié)果相似，一方面凸顯了PSMA PET/CT對(duì)高危前列腺癌患者的診斷價(jià)值，另一方面也反映出18F-PSMA-1007 PET/CT在中、低危組患者中的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。

前列腺癌患者血清tPSA水平高低直接影響骨掃描的診斷效果。一項(xiàng)meta分析顯示，tPSA水平＜10 ng/mL的患者骨掃描陽(yáng)性率為2.3%，tPSA水平為10～20 ng/mL的患者骨掃描陽(yáng)性率為5.3%，tPSA水平為20～50 ng/mL的患者骨掃描陽(yáng)性率為16.2%[14]。本研究中tPSA水平＜10 ng/mL的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的比率為15.63%，tPSA水平為10～20 ng/mL的患者為24.56%，tPSA水平＞20 ng/mL的患者為47.02%，陽(yáng)性檢出率均明顯高于骨掃描。在其他研究中，68Ga-PSMA-11 PET/CT在檢測(cè)未知骨轉(zhuǎn)移方面也優(yōu)于骨掃描，尤其是tPSA水平＜10 ng/mL的高危患者，33.33%的患者也出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移[15]。因此，我們認(rèn)為，對(duì)于D′Amico分級(jí)高危的初診患者，即使tPSA水平較低，18F-PSMA-1007 PET/CT對(duì)于盡早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶、制訂科學(xué)合理的治療方案仍有重要意義。

在一項(xiàng)復(fù)發(fā)性前列腺癌患者的研究中，GS與68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像SUVmax無(wú)相關(guān)性[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，初診前列腺癌患者中不同GS組間發(fā)生轉(zhuǎn)移的比率存在差別，GS≤6分患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的比率為8.82%，而在GS≥8分患者中發(fā)生轉(zhuǎn)移的比率為46.50%。但是，在GS≤6分患者中，高危前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的比率也較低（18.18%），側(cè)面反映出GS判斷前列腺癌惡性程度的重要意義。

本研究仍有自身的局限性：第一，作為回顧性研究，難以避免會(huì)有一定選擇偏倚；第二，由于倫理原因，臨床無(wú)法獲得轉(zhuǎn)移灶組織病理學(xué)證據(jù)，雖然PSMA PET/CT顯像具有超過(guò)95%的特異性，但仍不能保證所有陽(yáng)性患者均發(fā)生轉(zhuǎn)移。

雖然目前臨床未將PSMA PET/CT作為前列腺癌分期的主要依據(jù)，但我們認(rèn)為，18F-PSMA-1007 PET/CT對(duì)初診前列腺癌患者仍具有較高診斷價(jià)值。本研究結(jié)果表明，該檢查應(yīng)常規(guī)用于D′Amico高危組前列腺癌患者中；而對(duì)低-中危組患者而言，由于其本身轉(zhuǎn)移灶相對(duì)較少，故檢出率較低，尤其是存在tPSA水平＜20 ng/mL以及GS≤6分時(shí)。