李運(yùn)軒，鄭安琪，沈 聰，王卓楠，高俊剛，劉 翔，李 陽，段小藝

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院PET-CT室，陜西西安 710061）

我國前列腺癌已成為男性泌尿系統(tǒng)最高發(fā)的腫瘤，而且隨著人口老齡化的加劇，前列腺癌的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，因此對前列腺癌的早期診斷顯得尤為重要[1]。前列腺特異性膜抗原(PSMA)是存在于前列腺上皮細(xì)胞上的Ⅱ型跨膜糖蛋白，在前列腺惡性腫瘤中顯著過表達(dá)，與雄激素依賴、轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展和Gleason評分相關(guān)[2]。18F-PSMA PET/CT是一種針對PSMA的新型分子成像技術(shù)，具有較高的敏感性和特異性，在前列腺癌的診斷與鑒別診斷、分期與療效評價方面顯示出巨大應(yīng)用潛力[3]。PSMA PET/CT常通過病變部位最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)判斷病變良惡性，反映腫瘤惡性程度，間接預(yù)測預(yù)后，但單一病灶SUVmax不能客觀反映全身腫瘤負(fù)荷情況。血清PSA水平可在一定程度上反映全身腫瘤負(fù)荷程度，常規(guī)用于前列腺癌篩查及隨訪監(jiān)測，但無法可視化顯示腫瘤組織體內(nèi)分布的位置、數(shù)量及范圍?；诖耍狙芯炕仡櫺允占傲邢侔┗颊逷SMA PET/CT成像資料，獲得反映全身腫瘤負(fù)荷的半定量指標(biāo)，分析其與血清PSA水平及病理Gleason評分的相關(guān)性，以期為前列腺癌的血清PSA進(jìn)展預(yù)測提供更為客觀準(zhǔn)確的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2019年3月至2021年4月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院因前列腺病變而行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查的患者共593例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺活檢或術(shù)后病理確診為前列腺癌；②血清PSA檢測在PET/CT檢查前或檢查后的14 d內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PET/CT無法檢測出陽性病灶（n=40）；②原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶總數(shù)超過15個，難以獲得總體腫瘤負(fù)荷參數(shù)（n=68）；③由于病變小、位置隱匿或病變?nèi)诤蠈?dǎo)致邊界不清，難以獲得準(zhǔn)確的腫瘤負(fù)荷值。本研究經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過（批準(zhǔn)號：2019LSYZD-J1-H）。

1.2 PET/CT成像

PET顯像劑18F-PSMA-1007由我院自行制備，所用儀器為美國GE公司MINI trace小型回旋加速器及多功能合成模塊，放化純＞99%，內(nèi)毒素及細(xì)菌學(xué)檢測均為陰性，符合放射性藥品使用要求。所用成像設(shè)備為荷蘭PHILIPS公司Gemini TF64 PET/CT成像系統(tǒng)，圖像后處理與重建在系統(tǒng)自帶EBW工作站完成。檢查前囑患者安靜休息，通過肘靜脈按照3.7 MBq/kg劑量注射18F-PSMA-1007，90 min后行全身PET/CT掃描，掃描范圍自顱頂至股骨中上段，采集7～10個床位，1.5 min/床位。通過CT對PET圖像進(jìn)行衰減校正，迭代法重建，獲得MIP、PET、CT及融合圖像[4]。

1.3 圖像判讀與半定量參數(shù)計(jì)算

由兩名高年資PET/CT診斷醫(yī)師共同閱片，排除生理性攝取及其他非特異性攝取灶，其余核素濃聚灶均判斷為腫瘤灶，明確病灶位置及數(shù)量。每個病灶以40%SUVmax為閾值通過系統(tǒng)自帶軟件半自動勾畫感興趣區(qū)，當(dāng)勾畫的感興趣區(qū)包含肝臟、脾臟、腸道或其他非腫瘤病灶區(qū)域時，對感興趣區(qū)進(jìn)行手動調(diào)整，最終獲得每個病灶平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmean)與腫瘤代謝體積（MTV）。單個病灶MTV乘以其SUVmean即為腫瘤負(fù)荷值，所有病灶腫瘤負(fù)荷值總和代表該患者的全身腫瘤負(fù)荷。

1.4 根治術(shù)后血清PSA隨訪

對納入研究對象中行根治術(shù)的患者在18F-PSMA PET/CT完成后進(jìn)行PSA隨訪，以距離檢查日期最近的一次PSA指標(biāo)為基準(zhǔn)值，PSA進(jìn)展定義為PSA絕對值＞0.2 ng/mL且PSA較基準(zhǔn)值升高25%[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合者采用中位數(shù)表示。使用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)分析全身腫瘤負(fù)荷與PSA水平、Gleason評分之間的相關(guān)性。使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)比較Gleason評分、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移代謝參數(shù)差異性。繪制血清PSA預(yù)測PSMA PET/CT檢測陽性率的受試者工作特征曲線（ROC），根據(jù)約登指數(shù)獲得臨界預(yù)測值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象的基本資料

最終納入病例213例，年齡42～96歲，中位年齡72歲，共獲得病灶559個，平均每位患者2.74個。分析結(jié)果顯示，病灶數(shù)量與PSA水平、Gleason評分無相關(guān)性（P＞0.05）。按照轉(zhuǎn)移與否分為無轉(zhuǎn)移組（104例）和轉(zhuǎn)移組（109例），按照治療方式分為初診初治組（93例）、根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)組（33例）和藥物治療組（87例）?；颊咭话阈畔?、病理學(xué)指標(biāo)、PET/CT代謝參數(shù)如表1所示。

表1 納入患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of the included patients

2.2 全身腫瘤負(fù)荷與PSA的相關(guān)性

Gleason評分≤7分、Gleason評分=8分、Gleason評分≥9分3組中，每組的腫瘤負(fù)荷與PSA水平均有相關(guān)性（P=0.001），不同組間腫瘤負(fù)荷差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），但組間PSA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.686，表2）。對于初診初治組、生化復(fù)發(fā)組、藥物治療組，無論是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，每組腫瘤負(fù)荷與PSA水平均呈相關(guān)性（r=0.582vs.0.812vs.0.534，P=0.001）。原發(fā)灶Gleason評分與全身腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)（r=0.279，P＜0.001，圖1），與PSA水平無相關(guān)性（P=0.66）。

圖1 Gleason評分與前列腺腫瘤負(fù)荷相關(guān)性Fig.1 Correlation between Gleason score and tumor burden

表2 PSM A PET/CT全身腫瘤負(fù)荷與PSA的相關(guān)性Tab.2 Correlation between PSMA PET/CT tumor burden and PSA level

2.3 不同PSA水平PSMA PET/CT陽性率

PSMA PET/CT顯像陰性者40人，其中接受過根治術(shù)者31人，化療中3人，放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療中6人。根治術(shù)后顯像陰性者，19人PSA＜0.2 ng/mL，7人0.2 ng/mL≤PSA＜0.4 ng/mL，4人0.4 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL，1人1 ng/mL≤PSA＜5 ng/mL，不同PSA水平PSMA PET/CT陽性率見圖2。進(jìn)一步對64例根治術(shù)后患者依據(jù)成像陽性率繪制ROC曲線，得 到 曲 線 下 面 積 為0.821（P＜0.001），當(dāng)PSA＞0.577 ng/mL時，PSMA PET/CT陽性率的敏感度和特異度分別為66.7%和96.8%（圖3）。藥物治療組有9例未發(fā)現(xiàn)陽性病灶，PSA均＜0.2 ng/mL。

圖2 不同PSA水平下PSMA PET/CT陽性率Fig.2 Positive rate of PSMA PET/CT at different PSA levels

圖3 PSA預(yù)測前列腺癌根治性術(shù)后PSMA PET/CT陽性率的ROC曲線Fig.3 ROC curve of PSA predicting PSMA PET/CT positive rate after radical prostatectomy

2.4 根治術(shù)后患者PSA隨訪結(jié)果

64例根治術(shù)后患者中22例因各種原因失隨訪，最終完成隨訪的有42例，平均隨訪時間12個月（隨訪范圍2～28個月），其中12例出現(xiàn)PSA進(jìn)展（表3）。24例PSMA PET/CT陰性者中4例呈現(xiàn)PSA進(jìn)展，18例陽性者中有8例呈現(xiàn)PSA進(jìn)展。

表3 根治術(shù)后患者PSA隨訪結(jié)果Tab.3 Follow-up of PSA in patients after radical prostatectomy

3 討 論

本研究對行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查的前列腺癌患者進(jìn)行了全身腫瘤負(fù)荷的半自動定量分析，并與PSA水平進(jìn)行相關(guān)性分析，為下一步使用PSMA PET/CT全身腫瘤負(fù)荷評估療效提供支持。研究結(jié)果顯示，前列腺癌患者無論是否接受治療或接受不同的治療，全身腫瘤負(fù)荷與PSA水平、Gleason評分均存在相關(guān)性（P＜0.001），這與其他團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果基本一致[6-8]。初診初治組腫瘤負(fù)荷中位數(shù)高于藥物治療組及生化復(fù)發(fā)組。

SCHMIDKONZ等[5]的研究納入了142例前列腺癌生化復(fù)發(fā)者，發(fā)現(xiàn)患者全身腫瘤負(fù)荷與PSA水平呈相關(guān)性，不同Gleason評分組全身腫瘤負(fù)荷差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同的是，本研究將研究范圍擴(kuò)大到了初診初治、生化復(fù)發(fā)及藥物治療的人群，發(fā)現(xiàn)前列腺癌人群中無論選擇哪種治療方案，全身腫瘤負(fù)荷與PSA水平始終存在明顯的相關(guān)性（P≤0.001）；進(jìn)一步分析提示，根治術(shù)后全身腫瘤負(fù)荷與PSA水平的相關(guān)系數(shù)最高，這可能是因?yàn)榍傲邢侔┰l(fā)灶在PSMA PET/CT上的表現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞PSMA受體表達(dá)的相關(guān)性比PSA水平更強(qiáng)[9]。本研究通過對根治術(shù)后患者PSA隨訪發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)PSA進(jìn)展者全身腫瘤負(fù)荷的平均值高于未出現(xiàn)PSA進(jìn)展者。SCHMUCK等[10]的研究也證實(shí)，隨著PSA進(jìn)展，腫瘤負(fù)荷也會隨之增加。以上研究結(jié)果提示，在判斷前列腺癌病情嚴(yán)重程度或評估療效時，全身腫瘤負(fù)荷的變化與PSA水平的變化存在較好的一致性，能夠作為評估前列腺癌病情嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)，同時對預(yù)測PSA進(jìn)展也有一定的價值。

由于PSMA PET/CT檢查費(fèi)用較高，從醫(yī)療成本角度出發(fā)，如果能夠提前評估患者PSMA PET/CT陽性的可能性，選擇陽性概率更高的患者進(jìn)行該檢查，將對臨床決策提供較大幫助。國外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者血清PSA水平與腫瘤病灶的PSMA靶向顯像劑濃聚程度存在相關(guān)性[11]。本研究中PSMA PET/CT檢查陽性率為23%～30%，當(dāng)PSA＞1 ng/mL時，檢查的陽性率明顯增高；31例根治術(shù)后且PET陰性的患者中，84%PSA水平在0～0.4 ng/mL間，當(dāng)PSA＞1 ng/mL時，檢查的陽性率明顯增高。而RAUSCHER等[12]的研究中，當(dāng)0.2＜PSA＜0.5 ng/mL及0.5＜PSA＜1.0 ng/mL時，PSMA PET/CT的陽性率分別為55%、74%，這可能與兩個研究的樣本量及納入人群差異較大有關(guān)。本研究中，PSA預(yù)測PSMA PET/CT檢查陽性的ROC曲線下面積為0.821，PSA閾值0.577 ng/mL。由此提示，當(dāng)根治術(shù)后患者PSA水平高于0.577 ng/mL時，進(jìn)行PSMA PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)陽性病灶的可能性更高，更有可能從PET檢查中獲益。

本研究的不足之處在于僅納入有限轉(zhuǎn)移灶數(shù)量的前列腺癌人群，對于彌漫性轉(zhuǎn)移者因難以計(jì)算全身腫瘤負(fù)荷未被納入研究，這可能會造成研究結(jié)果偏倚。目前已有人嘗試?yán)萌斯ぶ悄芗夹g(shù)自動識別并分割病灶，有望獲得更為準(zhǔn)確的腫瘤負(fù)荷定量指標(biāo)。

總之，18F-PSMA PET/CT全身腫瘤負(fù)荷與前列腺患者的PSA水平始終有較強(qiáng)的相關(guān)性，可以作為一種半定量指標(biāo)用于前列腺癌血清PSA進(jìn)展預(yù)測與療效評估；當(dāng)PSA＞0.577 ng/mL時，可考慮行PSMA PET/CT全身成像進(jìn)行分期及預(yù)后評估。