翟小林 程龍 趙文濤 韓柏※

精神分裂癥（schizophrenia,SZ）的病理特征多是涉及特定神經(jīng)細(xì)胞群和細(xì)胞間通訊的病理變化，而不是腦部宏觀病理改變[1]。研究顯示SZ患者在聽覺語言信息處理中，存在功能區(qū)域的偏側(cè)化降低、連接異常[2]、抑制與激活失調(diào)[3]等多種缺陷[4-6]。本文將對目前雙耳分聽（dichoticlistening，DL）范式在SZ中的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析。

1 DL范式概述

DL范式是指同時給予左耳和右耳不同的聽覺刺激，要求受試者報告兩耳聽覺刺激中聽得最清楚的一個。正常受試者報告右耳刺激的頻率、準(zhǔn)確度和速度通常高于左耳刺激[7]，該現(xiàn)象稱為右耳優(yōu)勢（right-ear advantage,REA）。當(dāng)注意右耳時受試者表現(xiàn)為更明顯的REA，當(dāng)注意左耳時正常受試者將轉(zhuǎn)變?yōu)樽蠖鷥?yōu)勢（left-ear advantage,LEA）。REA的大小受多種因素影響[8]，例如增加左耳聽覺刺激的聲音強(qiáng)度，會減弱REA，甚至轉(zhuǎn)為LEA。對于REA的解釋目前普遍認(rèn)可的是結(jié)構(gòu)模型。該模型認(rèn)為，在DL范式中呈現(xiàn)給右耳的聽覺刺激直接進(jìn)入左腦處理，而呈現(xiàn)給左耳的聽覺刺激最初進(jìn)入右腦，需要進(jìn)一步跨越胼胝體轉(zhuǎn)移后進(jìn)入左半球進(jìn)行處理[9]。也就是說，在無注意條件下、注意在右耳條件下，可以預(yù)期右耳刺激會比左耳刺激更容易被感知，從而表現(xiàn)為以自下而上的知覺優(yōu)勢為主的特點(diǎn)；而在注意左耳條件下，需要自上而下地抑制右耳的知覺過程，產(chǎn)生認(rèn)知優(yōu)先于知覺的偏側(cè)化效應(yīng)，從而轉(zhuǎn)為LEA[10]。

2 DL范式在SZ聽覺語言信息處理中的研究現(xiàn)狀

2.1 SZ聽覺語言信息處理的大腦偏側(cè)化異常 既往研究顯示SZ患者大腦偏側(cè)化降低。DL范式結(jié)合影像學(xué)的研究顯示，正常受試者在DL范式過程中大腦活動涉及雙側(cè)半球皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，呈現(xiàn)出部分腦區(qū)對稱，但左側(cè)激活更顯著的模式，而在SZ患者中，左側(cè)顳上回后部的激活相比正常受試者降低[11]。研究發(fā)現(xiàn)，正常受試者在注意右耳條件或注意左耳條件下會出現(xiàn)對側(cè)顳葉皮質(zhì)神經(jīng)元活動增強(qiáng)、前額腦區(qū)血流動力學(xué)反應(yīng)增加，而SZ患者在相同條件下這種大腦活動變化減弱[12-13]。此外DL范式結(jié)合神經(jīng)電生理研究顯示，左側(cè)后顳葉的高密度突觸結(jié)構(gòu)提高了神經(jīng)生理過程的時間精確度，而SZ患者該腦區(qū)突觸密度降低，這可能是其大腦偏側(cè)化功能障礙的機(jī)制[14]。綜上，目前研究支持DL范式可評估聽覺語言信息處理的大腦偏側(cè)化功能[3,15]。DL范式結(jié)合影像學(xué)的研究顯示，SZ患者聽覺信息處理異常的大腦區(qū)域主要是左側(cè)顳葉及部分前額腦區(qū)，這種異?？赡芘c神經(jīng)元活動、腦血流量變化及突觸密度等因素有關(guān)。

對于導(dǎo)致SZ患者大腦半球偏側(cè)化障礙的原因有基因異常、大腦發(fā)育異常等假說[16]。近年來遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、影像學(xué)等技術(shù)結(jié)合DL范式對SZ患者大腦偏側(cè)化進(jìn)行研究的結(jié)果較為一致，即SZ患者在DL范式中REA降低[17-18]，該現(xiàn)象提示患者聽覺語言信息處理的大腦偏側(cè)化效應(yīng)減弱，表現(xiàn)為典型的左右顳平面不對稱性程度減少或逆轉(zhuǎn)[6]。近期一項(xiàng)關(guān)于精神障礙基本候選基因與DL范式關(guān)系的研究顯示，Abelson輔助整合位點(diǎn)1（Abelson helper integration site 1，AHI1）基因DNA甲基化可預(yù)測顳面突觸的密度及語言偏側(cè)化功能[10]。該研究通過DL范式將精神障礙的內(nèi)在基因表達(dá)異常與外顯行為異常相聯(lián)系，為未來尋找精神障礙特異性生物標(biāo)志物提供了新的思路。

2.2 SZ聽覺感覺門控異常 聽覺感覺門控是由聽覺感官刺激引起神經(jīng)反應(yīng)快速抑制或增強(qiáng)的認(rèn)知能力，涉及多個神經(jīng)結(jié)構(gòu)，包括腦干、丘腦、海馬及聽覺皮質(zhì)[19]。SZ患者聽覺感覺門控功能障礙，尤其是伴有幻聽的SZ患者抑制性門控作用明顯減弱[20]。DL范式對SZ在感覺門控障礙的研究顯示，SZ患者比健康對照更頻繁地出現(xiàn)侵入錯誤（即報告呈現(xiàn)在非注意耳的單詞）[21]，該現(xiàn)象被認(rèn)為與注意濾過障礙有關(guān)。近期有研究將DL范式與神經(jīng)電生理方法相結(jié)合，探究SZ聽覺感覺門控過程中大腦神經(jīng)元的電生理變化，發(fā)現(xiàn)SZ患者較健康對照聽覺感覺門控開始時間延遲（100 svs.70 s）[20]。這提示SZ在處理冗余感覺信息輸入時存在缺陷，這與其他關(guān)于SZ聽覺感覺門控的研究結(jié)果相一致。目前結(jié)合DL范式與神經(jīng)電生理研究的結(jié)果提示SZ患者存在注意障礙、聽覺感覺門控抑制延遲，即SZ患者對聽覺信息自下而上的篩選、濾過及對無關(guān)信息自上而下的抑制功能均存在異常[22]。

2.3 SZ幻聽機(jī)制 SZ患者在DL范式中，不僅表現(xiàn)為在無注意條件、注意右耳條件下REA降低，而且在注意左耳條件下將REA轉(zhuǎn)化為LEA的能力受損，提示SZ自上而下的抑制性過程受損[18]。這種情況在伴有幻聽的SZ患者中更明顯。目前研究顯示DL范式REA及偏側(cè)性指數(shù)與幻聽癥狀之間存在負(fù)相關(guān)[20]。

經(jīng)顱磁刺激治療研究顯示，磁刺激作用于患者左側(cè)聽覺皮質(zhì)，可以調(diào)節(jié)皮質(zhì)的興奮性，降低SZ的幻聽癥狀嚴(yán)重程度，并影響DL范式的REA[23-24]。在腦區(qū)功能連接研究中，伴有幻聽的SZ患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和后扣帶回皮質(zhì)等有關(guān)執(zhí)行控制的腦區(qū)與全腦的功能連接顯著降低[25]。目前神經(jīng)電生理學(xué)研究顯示，伽馬頻段（30～100 Hz）振蕩在不同大腦結(jié)構(gòu)之間具有使神經(jīng)元活動同步化的功能[26]，在DL范式注意左耳條件下觀察到伴有言語性幻聽的SZ患者較健康對照出現(xiàn)更強(qiáng)的大腦半球間伽馬頻段連接[27]，這是注意左耳條件下，SZ患者REA轉(zhuǎn)換為LEA能力受損的可能機(jī)制。另有研究采用DL范式結(jié)合神經(jīng)電生理方法對伴有幻聽的SZ患者大腦半球間伽馬頻段連接、谷氨酸受體相關(guān)機(jī)制進(jìn)行探索，研究結(jié)果提示SZ幻聽癥狀與N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體功能低下，以及部分腦區(qū)伽馬頻段耦合異常增強(qiáng)相關(guān)[28-29]。

2.4 在SZ其他方面的研究 采用DL范式探究SZ患者對情緒詞匯處理能力的研究顯示，負(fù)性詞匯對SZ患者的干擾效應(yīng)比健康對照較小[30]。近期有研究對這種現(xiàn)象做出了解釋，該研究通過讓被試再次充分評估負(fù)性詞，觀察到SZ患者處理負(fù)性詞時大腦激活較前增加，并且結(jié)果顯示負(fù)性詞對隨后呈現(xiàn)給SZ患者的任務(wù)產(chǎn)生更明顯的影響，由此可見當(dāng)負(fù)性詞匯未被SZ患者充分認(rèn)識時，在DL范式中即表現(xiàn)為SZ患者較健康對照受負(fù)性詞干擾較小[31]。SZ患者與抑郁癥患者相比較的DL范式研究結(jié)果顯示在注意左耳條件下，SZ患者仍表現(xiàn)為REA，而抑郁癥患者則可以由REA轉(zhuǎn)換為LEA[32]，提示SZ聽覺信息處理異?？赡芫哂刑禺愋?。綜上，DL范式已在SZ患者中開展廣泛的研究，同時也體現(xiàn)出DL范式的多種應(yīng)用價值。

3 總結(jié)與展望

DL范式在SZ大腦偏側(cè)化評估、感覺門控異常及幻聽癥狀的研究中取得了重要成果[33]，研究提示SZ患者大腦偏側(cè)化降低、聽覺感覺門控功能障礙。目前較為一致的研究結(jié)果為SZ患者在DL范式中表現(xiàn)為REA減弱，且在注意左耳條件下轉(zhuǎn)換為LEA的能力下降并與幻聽癥狀密切相關(guān)。對于使用DL范式探討SZ情緒處理功能障礙，基于現(xiàn)有研究暫無法得出確切結(jié)論。SZ患者在DL范式中的表現(xiàn)與患者在影像學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)檢查中的大腦功能狀態(tài)相一致，可見DL范式在SZ患者認(rèn)知功能評估中不失為一種良好的輔助手段。但目前DL范式結(jié)合MRI等影像學(xué)檢查或腦電圖、腦磁圖等神經(jīng)電生理學(xué)檢查成本較高，且操作難度大，因此在臨床使用上存在一定局限性。未來可在DL范式基礎(chǔ)上，結(jié)合更多影像學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)及遺傳學(xué)等方法開展研究，尋找更具特征性的生物標(biāo)志物，使DL范式成為評估SZ聽覺信息處理功能的可靠范式[25,29,34]。還可以結(jié)合影像學(xué)進(jìn)行SZ注意力、幻聽控制的神經(jīng)反饋訓(xùn)練[35-36]，以充分發(fā)揮DL范式在臨床中的應(yīng)用價值，進(jìn)一步幫助SZ患者改善認(rèn)知功能[37]。