田兆玄，陳軍紅，王曉萍，李東野，徐通達，宣皓晨，王超凡

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 徐州 221006

2016年歐洲心臟病學(xué)會首次將慢性心力衰竭中左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的心衰命名為射血分數(shù)減低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），LVEF在40%～49%之間的心衰為射血分數(shù)中間值的心衰（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）及LVEF≥50%的為射血分數(shù)保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF［1］）。盡管已有文獻報道沙庫巴曲纈沙坦治療HFmrEF及HFpEF患者心衰的有效性，但均局限于傳統(tǒng)超聲心動圖指標，對反映左室重構(gòu)的重要指標應(yīng)變及應(yīng)變率的研究較少。本研究對徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院初發(fā)心衰就診的部分HFmrEF患者利用二維超聲斑點追蹤技術(shù)評價傳統(tǒng)心衰治療方案加用沙庫巴曲纈沙坦3 個月前后左室整體縱向應(yīng)變（left ventricular global longitudinal strain，LVGLS）、左室各節(jié)段縱向應(yīng)變達峰時間及常規(guī)超聲心動圖指標變化，為HFmrEF患者早期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，改善臨床癥狀及預(yù)后提供重要依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

收集2020年7月—2021年1月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的LVEF 在40%～49%之間的心衰患者共35 例。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》（2018）HFmrEF 診斷標準［2］，LVEF 在40%～49%之間，存在心力衰竭的臨床癥狀或體征，血漿氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）＞125 pg/mL，并至少符合以下1 條：①左室肥厚和/或左房擴大。②心臟舒張功能異常。排除標準：①房顫伴極不規(guī)則的RR間期者；②頻發(fā)的室上速或室性異位搏動者；③超聲心動圖透聲窗差；④既往有血管性水腫病史者；⑤已知對血管緊張素受體拮抗劑或沙庫巴曲纈沙坦過敏者；⑥腎小球濾過率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73 m2）；⑦重度肝損害（Child-Pugh分級C級），膽汁性肝硬化和膽汁淤積；⑧血鉀≥5.2 mmol/L。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（XYFY2019-KL209-01）。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標

采用Philips EPIQ7C 彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1 矩陣探頭，探頭頻率為2.0～3.5 MHz，受試者同步連接心電圖，存儲受試者連續(xù)3～4 個心動周期心內(nèi)膜清晰的心尖三腔、心尖四腔及心尖兩腔二維灰階圖像。Simpson雙平面法測量左室舒張末容積指數(shù)（left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI）、左室收縮末容積指數(shù)（left ventricular end-systolic volume index，LVESVI）、左心房容積指數(shù)（left atrial volume index，LAVI）及LVEF。各指標均采用美國超聲心動圖協(xié)會推薦的方法進行檢測?；€及沙庫巴曲纈沙坦治療3 個月應(yīng)變分析采用Philips Qlab10.8實時分析軟件，依次分析心尖三腔、心尖四腔及心尖兩腔切面。啟動aCMQ插件自動對整個心動周期的心室壁進行追蹤，手動調(diào)整感興趣區(qū)使其沿著心室壁走行并完整覆蓋心內(nèi)膜，計算后獲得節(jié)段及整體縱向應(yīng)變，進而獲得左室各節(jié)段縱向應(yīng)變達峰時間。血流多普勒超聲測量二尖瓣口舒張早期血流速度峰值E 峰，組織多普勒測量二尖瓣環(huán)間隔側(cè)和游離壁側(cè)舒張早期組織運動速度峰值的均值e’峰，E/e’比值作為評價左心室舒張功能的指標。電化學(xué)發(fā)光法測定血漿NT-proBNP濃度，單位pg/mL。

1.2.2 治療方案

入組所有無相關(guān)用藥禁忌證者，常規(guī)使用醛固酮受體拮抗劑和β受體阻斷劑，部分存在水鈉潴留的患者應(yīng)用利尿劑，β受體阻斷劑根據(jù)患者心率和血壓均滴定至可耐受目標劑量。在上述治療基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦，采用滴定策略，起始劑量25～50 mg，每日2次，每2～4周倍增劑量，至3個月左右所有患者根據(jù)血壓情況逐漸滴定至100 mg，每日2次。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行所有統(tǒng)計學(xué)分析。對于計量資料，正態(tài)分布數(shù)據(jù)描述為均數(shù)±標準差（），組間數(shù)據(jù)比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比（%）表示，對于單向有序的多分類資料，采用配對秩和檢驗。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料及特征變化

本研究共納入35例患者，其中男22例，女13例，年齡39～77歲，平均年齡（56.94±10.79）歲，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，一般臨床資料及基線特征見表1。與基線相比，沙庫巴曲纈沙坦治療3個月后，患者收縮壓及舒張壓均有下降，其中以收縮壓下降更為明顯［收縮壓（138.94±14.49）mmHgvs.（122.23±16.55）mmHg，P＜0.001；舒張壓（74.83±4.01）mmHgvs.（73.11±4.61）mmHg，P=0.015，表1］。NYHA 分級有所改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008，表2）；心衰血清重要標志物NT-proBNP 水平較基線顯著降低（P＜0.001，表3）。

表1 基線及沙庫巴曲纈沙坦治療3個月后的一般臨床資料Table 1 Clinical characteristics of the baseline and follow-up after sacubitril/valsartan treatment for 3 months

表2 基線及沙庫巴曲纈沙坦治療3 個月后的NYHA 分級變化Table 2 NYHA functional classifications of baseline and follow -up after sacubitril/valsartan treatment for 3 months ［n（%）］

表3 服用沙庫巴曲纈沙坦初始及3個月后左心功能參數(shù)變化Table 3 Left cardiac function parameters between baseline and follow-up after sacubitril/valsartan treatment for 3 months （）

表3 服用沙庫巴曲纈沙坦初始及3個月后左心功能參數(shù)變化Table 3 Left cardiac function parameters between baseline and follow-up after sacubitril/valsartan treatment for 3 months （）

NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體；LVGLS：左室整體縱向應(yīng)變；LVEDVI：左室舒張末容積指數(shù)；LVESVI：左室收縮末容積指數(shù)；LAVI：左心房容積指數(shù)；LVEF：左室射血分數(shù)；E/e’：舒張早期跨二尖瓣血流速度E峰與二尖瓣環(huán)速度e’的比值。

2.2 傳統(tǒng)超聲心動圖指標比較

服用沙庫巴曲纈沙坦3 個月后LVEDVI 明顯減少（P＜0.001，表3）；LVEF 略有改善，由基線水平（44.37±2.45）%上升至（46.06±3.48）%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001，表3）；LAVI 及E/e’差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05，表3）。

2.3 左室整體縱向應(yīng)變及縱向應(yīng)變達峰時間分析

沙庫巴曲纈沙坦治療3 個月后，LVGLS 較基線明顯改善（P＜0.001，表3、圖1），左室各節(jié)段縱向應(yīng)變達峰時間較基線均明顯縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表4）。

表4 服用沙庫巴曲纈沙坦初始及3個月后左室各節(jié)段縱向應(yīng)變達峰時間Table 4 Time to peak systolic segmental strain of baseline and follow -up after sacubitril/valsartan treatment for 3 months（ms）

圖1 基線及沙庫巴曲纈沙坦治療3個月后左室各節(jié)段及整體縱向應(yīng)變變化Figure 1 Changes of the segmental and global longitudinal strain at baseline and after 3 months of sacubitril/valsartan therapy

3 討論

HFmrEF患者作為一類特殊人群可以初始發(fā)病存在，也可以作為HFrEF治療后癥狀改善及HFpEF患者心功能惡化的一個中間階段［3-4］。2021 年8 月ESC 最新關(guān)于急慢性心力衰竭診斷和治療指南［5］（以下稱‘新指南’）將原有的射血分數(shù)中間值心衰改名為“射血分數(shù)輕度降低的心衰（heart failure with mildly reduced ejection fraction，LVEF 41%～49%）”，新指南指出按照LVEF 進行心衰分類時不同類型心衰的臨床特性、危險因素及心臟重構(gòu)模式方面存在潛在重疊，在臨床特性方面，HFmrEF患者與HFrEF更為相似。

心臟重構(gòu)是慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)，是心衰患者發(fā)病和死亡的決定因素，改善心臟重構(gòu)是治療慢性心衰的重要目標［6］。心臟重構(gòu)定義為心臟幾何形狀和/或功能的任何改變，可能在持續(xù)的生理或病理生理學(xué)刺激、血液學(xué)變化以及炎癥或神經(jīng)激素激活時發(fā)生［7］，當(dāng)左室結(jié)構(gòu)和/或功能恢復(fù)到接近正常心臟結(jié)構(gòu)時，就會出現(xiàn)左室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，并與心臟功能改善和預(yù)后改善相關(guān)。由于評價方法和患者人群不同，目前對左室重構(gòu)及重構(gòu)逆轉(zhuǎn)缺乏標準化定義［6］，以往評價左室重構(gòu)的指標主要包括LVEDVI、LVESVI 及LVEF 等［8-9］，斑點追蹤技術(shù)基礎(chǔ)上的應(yīng)變及應(yīng)變率分析通過對感興趣區(qū)域內(nèi)心肌像素的跟蹤，可精確反映心肌整體及節(jié)段在各個方向上收縮及舒張功能的微小變化，是近年來預(yù)測心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)的重要指標［10］。研究表明應(yīng)變及應(yīng)變率變化可早于正常的LVEF之前預(yù)測心衰患者亞臨床階段心肌功能的損害［11］，尤其是LVGLS在評價左室收縮功能失調(diào)方面相比于LVEF敏感性更高，是預(yù)測心源性死亡、心衰住院率和惡性心律失常的綜合指標［12］。Tawfik 等［13］證實在ST 段抬高的心肌梗死患者中LVGLS 可預(yù)測這類患者的心臟重構(gòu)和不良臨床事件。本研究通過對沙庫巴曲纈沙坦治療3 個月前后傳統(tǒng)超聲指標及應(yīng)變參數(shù)的分析，發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦短期即可出現(xiàn)LVGLS等左室重構(gòu)指標的明顯改善，差異較LVEF更為顯著。

沙庫巴曲纈沙坦在心衰治療領(lǐng)域帶來了跨時代的變革，大型臨床研究證實相比于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑，標準心衰治療的基礎(chǔ)上早期加用沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低HFrEF 患者的心血管死亡風(fēng)險及再住院率［14］。但目前對于HFmrEF及HFpEF患者是否早期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦即可實現(xiàn)重構(gòu)逆轉(zhuǎn)獲益尚無一致性意見［15］。本研究針對HFmrEF 這一類特殊人群，利用二維超聲斑點追蹤基礎(chǔ)應(yīng)變及應(yīng)變率技術(shù)評價傳統(tǒng)心衰藥物聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦短期治療3個月后LVGLS及峰值應(yīng)變達峰時間變化，發(fā)現(xiàn)LVGLS較基線水平明顯改善，峰值應(yīng)變達峰時間明顯縮短，差異較LVEF更為顯著。左室縱向節(jié)段峰值應(yīng)變達峰時間代表左室不同節(jié)段到達峰值應(yīng)變的時間，是評價左室收縮協(xié)調(diào)性的重要指標。本研究發(fā)現(xiàn)HFmrEF患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦3個月左室各個節(jié)段應(yīng)變達峰時間均明顯縮短，說明此類患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦早期左室整體協(xié)調(diào)性可得到明顯改善。

在發(fā)病機制上，研究表明HFrEF 主要受應(yīng)力因素影響，HFpEF主要受炎癥因素影響，HFmrEF病理生理機制則較為復(fù)雜，可能涉及牽拉應(yīng)力和炎癥等因素［16］。大部分研究表明HFmrEF 在某些方面和HFrEF 更具有相似性，發(fā)病機制中都包括神經(jīng)激素激活且心衰標記物NT-proBNP都會有相似幅度的升高［17-18］。PARADIGM-HF 研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療的HFrEF患者NT-proBNP較常規(guī)心衰治療方案患者下降更為明顯［19］，國內(nèi)研究表明早期換用沙庫巴曲纈沙坦可有效改善HFrEF 患者NYHA 心功能分級［20］。本研究中35 例HFmrEF 患者均為初次使用沙庫巴曲纈沙坦，治療3 個月后NT-proBNP即出現(xiàn)明顯下降，NYHA心功能分級明顯改善，說明對于HFmrEF 這一類特殊人群，初始使用沙庫巴曲纈沙坦早期即可獲益。

沙庫巴曲纈沙坦基于其獨特的藥理學(xué)作用，在改善心衰癥狀及預(yù)后的同時，對于血壓影響較為顯著。一項前瞻性隊列研究表明，在患有心力衰竭的人群中，較高的基線收縮壓和舒張壓與不良事件發(fā)生率有關(guān)［21］，這進一步支持了對該人群進行最佳血壓控制的重要性，而對于HFmrEF/HFpEF 患者，血壓的控制尤為重要。本研究35 例HFmrEF 患者經(jīng)過3 個月沙庫巴曲纈沙坦治療后，收縮壓與舒張壓均出現(xiàn)下降趨勢，但以收縮壓降低更為顯著，其改善心衰的同時表現(xiàn)出的降壓作用對于急性心衰早期及基線血壓較低患者可能有不利影響。故急性心衰及血壓偏低的患者（收縮壓≤90 mmHg）未納入本研究。

既往研究發(fā)現(xiàn)HFrEF 患者服用沙庫巴曲纈沙坦6個月可以觀察到LAVI及E/e’減小，表明此類患者左室舒張功能及左房功能得到明顯改善。但本研究隨訪3個月后，LAVI及E/e’與基線相比差異并不顯著，考慮可能與隨訪時間偏短、HFrEF患者本身較HFmrEF 患者存在嚴重舒張功能不全有關(guān)，本研究例數(shù)偏少可能也是引起該結(jié)果的原因之一。

新指南指出HFmrEF患者可以考慮使用沙庫巴曲纈沙坦以降低心衰再住院率和死亡率［5］。這為臨床HFmrEF患者早期使用沙庫巴曲纈沙坦提供了指南依據(jù)。本研究存在以下局限性：首先，超聲應(yīng)變成像主要基于二維斑點追蹤技術(shù)獲得，它要求患者具有良好的透聲聲窗，對于透聲窗不佳的患者，研究會有一定偏差。其次，對心律不齊的心衰患者尤其是房顫患者，應(yīng)變及應(yīng)變率的研究方法目前應(yīng)用受限。最后，本研究樣本量偏少，擬下一步增加樣本量的同時比較超聲和磁共振技術(shù)評價心衰患者應(yīng)變的不同點，以期為心衰患者左室重構(gòu)功能評價提供可靠依據(jù)。