張宸愷，張 彬，顧玉青，李亞男，錢祝銀

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胰腺中心，江蘇 南京 210023

胰腺癌是一種惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤，具有起病隱匿、進(jìn)展迅速的特點(diǎn)。2020年胰腺癌患者中位生存期僅6個(gè)月，5年生存率僅8%［1］，在所有胰腺癌患者中，僅20%的患者為可切除胰腺癌［2］，剩余患者已經(jīng)失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)（不可切除胰腺癌包括40%～50%的局部進(jìn)展期胰腺癌和50%轉(zhuǎn)移性胰腺癌）。調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示，局部進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中位生存期僅3～6個(gè)月［3］。針對(duì)進(jìn)展期胰腺癌患者，最普遍的方案為化療、放療或兩者結(jié)合，然而效果不理想。如何減輕患者痛苦、延長(zhǎng)患者壽命無(wú)疑是進(jìn)展期胰腺癌最為關(guān)心的問(wèn)題。對(duì)于進(jìn)展期胰腺癌，國(guó)內(nèi)外指南一致推薦需要多學(xué)科、多手段聯(lián)合治療，并開(kāi)展相應(yīng)技術(shù)的臨床研究［4--5］。

1 胰腺癌常用的消融方法

消融技術(shù)治療實(shí)體腫瘤歷史悠久，在進(jìn)展期胰腺癌中應(yīng)用消融技術(shù)一直是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。諸多學(xué)者開(kāi)展了各類消融技術(shù)的實(shí)驗(yàn)及臨床研究，并形成了具有特色的以消融為核心的綜合治療手段，其中主要包括如下幾類消融技術(shù)：射頻消融（radio-frequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷凍消融（cryoablation）、不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）和高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）。熱消融技術(shù)一直是研究的焦點(diǎn)：例如RFA、MWA 是基于高溫技術(shù)，通過(guò)射頻電極產(chǎn)生交流電或電磁波等一系列效應(yīng)產(chǎn)生熱量，使蛋白質(zhì)發(fā)生變性，毀壞腫瘤組織，產(chǎn)生殺傷腫瘤的效果［6-7］。冷凍消融則是基于低溫技術(shù)，自1960 年起應(yīng)用于臨床，利用深低溫形成冰晶，損傷腫瘤周邊血管，促使局部血栓形成等一系列機(jī)制殺傷腫瘤，且可通過(guò)誘導(dǎo)急性炎癥產(chǎn)生各類細(xì)胞因子從而誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng)（這一現(xiàn)象通常稱為冷凍免疫）［8］。近來(lái)特殊的消融技術(shù)也逐漸應(yīng)用于該領(lǐng)域，HIFU 在概念上類似于高溫消融，但研究相對(duì)較少。HIFU是唯一的無(wú)創(chuàng)療法，它使用多個(gè)超聲波束探頭，并將他們聚焦在選定的焦點(diǎn)區(qū)域，焦點(diǎn)區(qū)在超聲波的熱效應(yīng)下發(fā)生凝固性壞死，從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)［9］。IRE 則依靠其插在腫瘤及周圍組織的針電極產(chǎn)生高壓電脈沖，破壞細(xì)胞膜產(chǎn)生納米孔，從而誘導(dǎo)程序性的細(xì)胞凋亡［10］。

各類消融技術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)各有不同，應(yīng)用時(shí)，由于胰腺解剖方位深，臨近器官較多，熱消融可能會(huì)導(dǎo)致周圍關(guān)鍵血管、膽管、十二指腸損傷，因此非熱消融如IRE 具有優(yōu)勢(shì)，幾乎不會(huì)對(duì)周圍組織及血管構(gòu)成傷害［11］，亦不存在“熱沉效應(yīng)”（指在消融靶區(qū)域附近的血流因?qū)α鲗?dǎo)熱使組織溫度相對(duì)下降的現(xiàn)象，出現(xiàn)熱消融效果低于預(yù)期情況）的負(fù)性影響［12］。但I(xiàn)RE在合并心律失常、心臟起搏器植入及膽道支架置入患者中應(yīng)用有限制［13-14］，IRE設(shè)備廠商N(yùn)anoknife?在其說(shuō)明書中亦提到金屬支架區(qū)域消融是絕對(duì)禁忌。此外，冷凍消融對(duì)于較大血管（通常直徑大于3 mm）具有保護(hù)作用，由于其消融區(qū)域附近的大血管血流速度快，對(duì)流導(dǎo)熱效應(yīng)強(qiáng)，能迅速將冷量帶走，因此安全性高，但是低溫仍對(duì)胰腺及周圍組織有潛在損傷可能，胰腺炎、胃排空延遲均有報(bào)道［15］?？傊?，臨床實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)患者自身狀況選擇合適的方法，且單一消融治療效果相對(duì)有限，聯(lián)合各種抗腫瘤治療可以提高生存率、減少?gòu)?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，更合理地治療胰腺癌。

消融患者術(shù)后并發(fā)癥一直是臨床醫(yī)生所關(guān)心的問(wèn)題（表1）。張彬等［8］回顧性分析了30例接受冷凍消融患者的術(shù)后并發(fā)癥類型及嚴(yán)重程度，8 例患者出現(xiàn)胰瘺（7例A級(jí)，1例B級(jí)），7例患者出現(xiàn)胃排空延遲，均予以對(duì)癥治療后順利出院。Martin 等［16］在其前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，200 例接受IRE 治療的患者中，不良事件總發(fā)生率為37%，死亡率為2%（1例為術(shù)后腫瘤侵犯所致消化道潰瘍出血，1例為完全門靜脈及腸系膜上靜脈閉塞所致的肝功能衰竭，1 例肺動(dòng)脈栓塞），最常見(jiàn)的并發(fā)癥為胃腸道不良反應(yīng)（46 例，惡心嘔吐、腹水形成、厭食等），血管相關(guān)并發(fā)癥（11例，假性動(dòng)脈瘤、深靜脈血栓、非閉塞性門靜脈或腸系膜上靜脈血栓等），胰腺相關(guān)并發(fā)癥（2例，胰腺炎、胰瘺等）并不多見(jiàn)，所有患者并發(fā)癥在經(jīng)過(guò)處理后均順利出院，無(wú)復(fù)發(fā)。Saccomandi 等［17］在對(duì)熱消融技術(shù)的總結(jié)報(bào)告中分析了279例RFA患者的術(shù)后并發(fā)癥，12 例胰瘺，10 例門靜脈血栓形成，8 例胰腺炎，3 例十二指腸損傷，2 例患者因腹腔出血行二次手術(shù)。死亡2 例，1 例術(shù)后化療引起肝功能衰竭，1 例十二指腸穿孔引起敗血癥?？傮w而言，消融患者術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥類似，癥狀輕微，盡管發(fā)生率不低，卻大多以胃腸道反應(yīng)、輕度的胰腺炎、胰瘺等短期并發(fā)癥為代表，常予以保守治療好轉(zhuǎn)，甚至患者自行治愈，血管并發(fā)癥、假性囊腫等癥狀通過(guò)血管介入或微創(chuàng)引流手術(shù)亦可解決，不影響預(yù)后。死亡患者常常為腫瘤進(jìn)展、其他治療帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥所致，而非技術(shù)本身的缺陷。因此，消融術(shù)后并發(fā)癥并不是消融技術(shù)在臨床應(yīng)用中的阻礙，且不影響預(yù)后。

表1 各類消融患者術(shù)后并發(fā)癥類型及死亡情況Table 1 Different types of postoperative problems and mortality in ablation patients

2 以消融為主體的綜合治療

熱消融覆蓋區(qū)域中，中心致死溫度外的過(guò)渡帶為亞致死區(qū)域，在這邊緣腫瘤細(xì)胞通常不能完全破壞，因此需要輔助治療來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤消融效果。同樣，研究發(fā)現(xiàn)，利用IRE 形成納米孔道的特點(diǎn)，聯(lián)合納米技術(shù)，將細(xì)胞毒性或腫瘤免疫藥物帶入腫瘤細(xì)胞［18］，可進(jìn)一步增強(qiáng)IRE 的抗腫瘤效果。輔助治療通常包含了傳統(tǒng)放化療、免疫治療或125I粒子植入、中醫(yī)等方案。

2.1 消融聯(lián)合化療

化學(xué)治療是胰腺癌治療最普遍的手段，以吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的一線方案如白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案（AG 方案），體力較好的患者推薦使用FOLFIRINOX（伊利替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及奧沙利鉑）方案［5］。消融患者的化療方案與之類似，可接受術(shù)前誘導(dǎo)或術(shù)后輔助化療。Liu 等［19］在其開(kāi)展的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，58 例Ⅲ/Ⅳ期患者接受了IRE 治療，其中31 例接受術(shù)后化療（5 例FOLFIRNOX 方案，26 例吉西他濱單藥），結(jié)果顯示，Ⅲ期、Ⅳ期聯(lián)合治療組中位生存期分別為20.3、3.5 個(gè)月，單純IRE 組僅16.2、11.6 個(gè)月（P＜0.05）。同樣，局部進(jìn)展期胰腺癌患者接受誘導(dǎo)化療后行RFA 或IRE 的回顧性臨床試驗(yàn)中，所有患者接受以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案或FOLFIRINOX 方案，在誘導(dǎo)化療后，兩組患者1 年及2 年生存率達(dá)到60.7%及42.5%［20］。在針對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療研究中，Li 等［21］將所有患者分為HIFU 聯(lián)合化療組及單純化療組，所有患者均為S-1 化療方案（2～6 個(gè)周期），觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組中位生存期為10.3 個(gè)月，顯著優(yōu)于單藥化療（中位生存期6.6個(gè)月）。

2.2 消融聯(lián)合放化療

放療可以有效降低胰腺癌局部復(fù)發(fā)率，緩解患者疼痛及局部梗阻癥狀，但臨床很少單獨(dú)對(duì)胰腺癌使用放療。實(shí)踐中，通常聯(lián)合化療形成同步放化療方案。在前瞻性LAP07 實(shí)驗(yàn)研究中，449 例進(jìn)展期胰腺癌患者預(yù)先接受4 個(gè)月吉西他濱（或加用厄洛替尼）方案，所有未進(jìn)展患者分為放化療組（卡培他濱，50.4 Gy）及化療組，結(jié)果顯示，放化療組的中位生存期與化療組相差不大（15.2 個(gè)月vs.16.5 個(gè)月，P＞0.05），但放化療在局部控制方面顯著優(yōu)于單獨(dú)化療（46%vs.32%，P＜0.05）［22］。因此接受消融的患者通常也多聯(lián)合術(shù)前/后放化療。一項(xiàng)IRE 聯(lián)合放療的回顧性臨床研究闡述了消融與放療的協(xié)同作用，放療的細(xì)胞毒性依賴于氧，腫瘤中心區(qū)域?yàn)榉ρ鯀^(qū)，效果有限。而消融中心腫瘤細(xì)胞基本死亡，但熱消融的“亞致死溫度”區(qū)腫瘤細(xì)胞存活率較高，放療可針對(duì)殺傷亞致死區(qū)剩余腫瘤細(xì)胞，形成“互補(bǔ)治療區(qū)域”［23］。一項(xiàng)24例術(shù)前放化療（方案未指出）的局部進(jìn)展期胰腺癌患者后續(xù)行IRE的回顧性生存分析指出，該方案患者自診斷后總中位生存期為17.9個(gè)月（IRE后的中位生存期為7.0個(gè)月）［24］。術(shù)后放化療聯(lián)合消融治療研究結(jié)果也指出，8例局部進(jìn)展期胰腺癌患者統(tǒng)一接受吉西他濱（600 mg/m2，6周方案）單藥化療，患者在化療后行三維適型放射療法（50.4 Gy，常規(guī)分割），其中23例患者生存期達(dá)12個(gè)月，最長(zhǎng)生存時(shí)間為18個(gè)月［25］。

2.3 消融聯(lián)合免疫療法

現(xiàn)有指南指出，對(duì)具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)分子特征且轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，新型藥物PD-1抗體是推薦的選擇［4］。但相比于其他實(shí)體腫瘤而言，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺癌患者中的反應(yīng)較差［26］，這與胰腺癌腫瘤微環(huán)境有關(guān)，胰腺癌細(xì)胞周圍包圍著大量基質(zhì)，這些基質(zhì)參與調(diào)控腫瘤局部微環(huán)境，阻礙藥物發(fā)揮作用［27］。消融治療的原理除了原位破壞腫瘤，還有形成腫瘤“原位疫苗”，刺激先天性及適應(yīng)性免疫［28］。所有方式的消融均可以引起腫瘤免疫，基于高溫消融技術(shù)的免疫效應(yīng)通常較弱，冷凍消融及IRE兩項(xiàng)技術(shù)均因低溫或非熱消融效應(yīng)使腫瘤抗原得以保存并釋放入血，誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)比RFA 或MWA 更強(qiáng)，因此消融技術(shù)聯(lián)合免疫治療比單純免疫治療具有優(yōu)勢(shì)。然而腫瘤消融釋放的抗原難以精確衡量，消融后免疫指標(biāo)難以量化分級(jí)，不同患者之間異質(zhì)性較高，消融的抗腫瘤免疫反應(yīng)強(qiáng)度不足，因此聯(lián)合免疫治療是未來(lái)的趨勢(shì)。

RFA 消融后出現(xiàn)明顯的局部炎癥反應(yīng)，伴有局部豐富的T 細(xì)胞浸潤(rùn)，表明RFA 引起的熱休克傳遞和大量壞死細(xì)胞導(dǎo)致免疫激活和其他抗原的呈遞，從而誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)［29］。胰腺癌熱消融聯(lián)合免疫治療的臨床試驗(yàn)尚未見(jiàn)報(bào)道，但在RFA聯(lián)合PD-1抗體治療轉(zhuǎn)移性肝癌的回顧性臨床研究中發(fā)現(xiàn)，RFA治療后可以上調(diào)患者術(shù)后免疫細(xì)胞中PD-1受體數(shù)量，從而增強(qiáng)患者免疫效應(yīng)［30］。

消融聯(lián)合免疫治療的臨床研究多見(jiàn)于IRE 術(shù)后，Sheffer等［31］發(fā)現(xiàn)，接受IRE消融后的胰腺癌患者外周血中觀察到與免疫抑制有關(guān)的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）數(shù)量明顯下調(diào)，PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞增加，這意味著IRE提供了免疫活化“窗口期”，給應(yīng)用PD-1抗體提供了機(jī)會(huì)。一項(xiàng)IRE聯(lián)合自然殺傷細(xì)胞治療胰腺癌的前瞻性研究中，共40 例患者接受了IRE 治療，術(shù)后一半患者接受免疫療法，研究表明，聯(lián)合組患者的生存質(zhì)量明顯提高，且觀測(cè)到更明顯的CA19-9、CA-242 下降，術(shù)后免疫細(xì)胞比例增加，生活質(zhì)量改善，短期臨床效果可靠［32］。

冷凍消融聯(lián)合免疫療法的研究亦是熱點(diǎn)，冷凍消融誘導(dǎo)的免疫效應(yīng)強(qiáng)烈，冷凍免疫存在不穩(wěn)定性，原因在于免疫抑制或激活取決于凋亡與壞死細(xì)胞的比例。通常而言，壞死更利于免疫的激活，而隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞凋亡及壞死的比例也會(huì)變化，免疫狀態(tài)也隨之改變［33］。因此，單純依靠冷凍消融實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)具有局限性，聯(lián)合免疫療法具有很好的潛力。在實(shí)際臨床試驗(yàn)中，姚飛等［34］回顧性分析了冷凍消融聯(lián)合DC-CIK 免疫療法治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效，研究中聯(lián)合組中位生存期最長(zhǎng)，為13 個(gè)月，顯著長(zhǎng)于單獨(dú)冷凍組、免疫組及化療組（中位生存期分別為7、5及3.5個(gè)月）。

2.4 消融聯(lián)合125I粒子植入

125I 粒子是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新型低劑量粒子源，有效輻照半徑為15～20 mm，半衰期59.43 d，植入人體后通過(guò)低劑量連續(xù)輻照導(dǎo)致靶器官區(qū)域高劑量輻射聚集，破壞腫瘤細(xì)胞DNA 產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)對(duì)周圍正常組織沒(méi)有顯著影響［35］，具有較高的安全性，因此在實(shí)體惡性腫瘤中取得較好的治療效果。因此，125I粒子植入聯(lián)合消融手術(shù)可以進(jìn)一步鞏固消融后的抗腫瘤效應(yīng)。仝昊等［36］納入26 例進(jìn)展期胰腺癌患者行IRE 聯(lián)合125I 粒子植入進(jìn)行前瞻性研究，單純行IRE 組的無(wú)進(jìn)展生存期及中位生存期僅7 個(gè)月和8 個(gè)月，而聯(lián)合治療組具有更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期及中位生存期（分別為9.5 個(gè)月和13 個(gè)月）。

2.5 消融聯(lián)合中醫(yī)療法

中醫(yī)研究中，局部晚期胰腺癌常見(jiàn)證型為肝郁脾虛毒聚，因而中醫(yī)研究常使用以大柴胡湯為基礎(chǔ)方的調(diào)肝理脾化積方，能達(dá)到較理想的效果，李娜等［37］通過(guò)將HIFU和調(diào)肝理脾化積方結(jié)合治療局部晚期胰腺癌患者（對(duì)照組使用吉西他濱化療6 個(gè)周期），使用QOL-C30 評(píng)價(jià)臨床受益率，聯(lián)合組患者受益更高，但1年治療組中位生存期與對(duì)照組相似（253 d和246 d），并未見(jiàn)顯著差異（表2）。

表2 聯(lián)合療法治療的胰腺癌患者總體生存期情況Table 2 Overall survival of pancreatic cancer patients treated with combination therapy

3 總結(jié)

綜上所述，目前各種消融手段的使用，填充了進(jìn)展期胰腺癌補(bǔ)充治療的空白。消融的安全性及有效性確切，目前聯(lián)合消融治療，建立多種治療為一體的多學(xué)科方案，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)至臨床應(yīng)用已經(jīng)證實(shí)了其安全性、有效性。目前不足在于，盡管最近已有由荷蘭胰腺小組（DPCG）發(fā)起了多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)（PELICAN），旨在探究RFA與化療聯(lián)合的有效性［38］，但目前仍缺少消融綜合治療的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？傮w而言，消融聯(lián)合各類抗腫瘤手段治療進(jìn)展期胰腺癌充滿前景，具有推廣意義。