楊 穎，胡小玲

(重慶市急救醫(yī)療中心超聲科 400010)

我國(guó)乙型肝炎病毒感染患者基數(shù)較大，由乙型肝炎患者繼發(fā)肝硬化患者基數(shù)也不斷提高，因此，肝臟占位性病變患者的發(fā)病率不斷升高[1]。臨床上肝臟占位性病變患者的良惡性評(píng)估對(duì)于患者是否接受肝臟穿刺活檢及患者接受何種治療方案具有重要臨床意義[2]。目前臨床上診斷肝臟占位性病變常用磁共振成像(MRI)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)及超聲成像。MRI具有高組織分辨率成像，然而成像時(shí)間較長(zhǎng)，且成像過(guò)程中要求患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，患者依從性較差[3]。CT 成像時(shí)間較短，靈敏度較高，但具有輻射性等問(wèn)題[4]。超聲作為目前肝臟占位性病變檢測(cè)的首選影像方案，成像簡(jiǎn)易，圖像對(duì)比度較好，可反映病灶部位的異質(zhì)性[5]。美國(guó)放射學(xué)會(huì)2017年提出肝臟超聲影像報(bào)告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)(LI-RADS for US)[6]，用于肝臟疾病的超聲分類，然而對(duì)于病灶的良惡性鑒別無(wú)法提供定量評(píng)估。近年來(lái)廣大學(xué)者嘗試構(gòu)建影像定量模型評(píng)估腫瘤異質(zhì)性，其準(zhǔn)確性和可重復(fù)性目前不斷提升[7-9]。本研究對(duì)79例肝臟占位性病變患者基于超聲影像組學(xué)方法構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽(Rad-score)，以探討其對(duì)評(píng)估肝臟占位性病變良惡性的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2016年5月至2020年7月肝臟占位性病變患者，患者入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)最大直徑小于或等于5.0 cm的病灶；(2)Child-Pugh A級(jí)功能良好；(3)患者接受穿刺活檢或手術(shù)切組病理檢測(cè)確定病例類型及是否良惡性?；颊吆Y除標(biāo)準(zhǔn)：(1)典型含液性病變或囊腫；(2)患者病灶超聲圖像模糊，無(wú)法完整觀測(cè)病灶位置及邊界等特征信息；(3)患者病理結(jié)果無(wú)法確定良惡性[10]。

1.2 方法

1.2.1超聲掃描與病灶分割方法

采用PHILIPS EPIQ 5，探頭頻率2.5～5.0 MHz。由本科室高年資醫(yī)師對(duì)病灶進(jìn)行感興趣區(qū)域(ROI)勾畫，將原始圖像(DICOM格式)導(dǎo)入ITK-SNAP軟件，醫(yī)師對(duì)腫瘤進(jìn)行大概邊界的勾畫即可。分別用ITK-SNAP(www.itksnap.org)的標(biāo)記點(diǎn)勾畫ROI的方法，標(biāo)記腫瘤的頂部、底部、左側(cè)和右側(cè)的邊界點(diǎn)，最后構(gòu)建邊界框，確保病灶位于該方框內(nèi)[11]。將DICOM圖像和分割后的ROI導(dǎo)入影像組學(xué)軟件Artificial Intelligence Kit，version 3.6.3(GE Healthcare)，自動(dòng)提取影像組學(xué)特征。

1.2.2影像組學(xué)特征篩選

將入組患者按照隨機(jī)原則以7∶3比例分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，以訓(xùn)練集患者是否肝臟惡性腫瘤為研究目的進(jìn)行影像組學(xué)特征去冗除雜，采用最小冗余最大相關(guān)(mRMR)進(jìn)行特征去冗除雜，并采用套索算法(LASSO)進(jìn)行影像組學(xué)標(biāo)簽Rad-score構(gòu)建，采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估Rad-score對(duì)訓(xùn)練集和測(cè)試集中患者的良惡性的診斷效能[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

本研究共納入79例肝臟腫瘤患者，其中男57例，女22例，年齡(58.0±26.8)歲。其中25例患者通過(guò)手術(shù)穿刺獲得病理結(jié)果，54例患者通過(guò)手術(shù)肝臟組織切除獲得病理結(jié)果。病理結(jié)果顯示：40例患者為惡性腫瘤(包括23例肝細(xì)胞癌，2例膽管細(xì)胞癌，15例轉(zhuǎn)移癌)；39例患者為良性腫瘤(包括1例膽管錯(cuò)構(gòu)瘤，2例肉芽腫性炎，4例血管平滑肌瘤，4例非均勻性脂肪肝，28例肝膿腫)。

2.2 Rad-score構(gòu)建

共計(jì)提取943個(gè)影像組學(xué)特征基于訓(xùn)練集mRMR特征降維后，共計(jì)保留30個(gè)特征，繼而采用LASSO進(jìn)行Rad-score構(gòu)建(圖1)，最終獲得6個(gè)特征分別為ShortRunEmphasis_angle90_offset1，GLCMEntropy_AllDirection_offset7_SD，LowIntensitySmallAreaEmphasis，GLCMEntropy_angle135_offset1，ClusterShade_angle135_offset7，VoxelValueSum。基于這些特征和其相應(yīng)的回歸系數(shù)構(gòu)建Rad-score。

Rad-score公式如下：Rad-score=-0.181×ShortRunEmphasis_angle90_offset1-0.207×GLCMEntropy_AllDirection_offset7_SD-0.071×LowIntensitySmallAreaEmphasis-0.072×GLCMEntropy_angle135_offset1-0.204×ClusterShade_angle135_offset7-0.209×VoxelValueSum+0.002。

2.3 Rad-score在肝臟良惡性患者間的差異

根據(jù)以上Rad-score公式計(jì)算訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者的Rad-score值，采用Mann-Whitney分析訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者的Rad-score的差異，結(jié)果顯示訓(xùn)練集中良性腫瘤患者的Rad-score低于惡性腫瘤患者的Rad-score(P<0.000 1，圖2A)，測(cè)試集良性腫瘤患者的Rad-score低于惡性腫瘤患者的Rad-score(P=0.016，圖2B)。Rad-score評(píng)估良惡性的截?cái)嘀禐?0.11。

上圖Y軸為二項(xiàng)式偏差，X下軸為懲罰系數(shù)值λ，X上軸為懲罰系數(shù)值對(duì)應(yīng)的特征數(shù)；下圖Y軸為構(gòu)建Rad-score時(shí)，特征的權(quán)重系數(shù)值，X軸下軸為懲罰系數(shù)值λ，X上軸為懲罰系數(shù)值對(duì)應(yīng)的特征數(shù)。

A：訓(xùn)練集中良惡性患者的Rad-score值分布圖；B：測(cè)試集中良惡性患者的Rad-score值分布圖。

2.4 Rad-score鑒別肝臟良惡性的診斷效能

Rad-score預(yù)測(cè)肝臟良惡性的ROC分析結(jié)果顯示，Rad-score在訓(xùn)練集中預(yù)測(cè)肝臟惡性腫瘤的AUC為0.854，靈敏度為0.785，特異度為0.821，95%CI為0.751～0.952；Rad-score在測(cè)試集中預(yù)測(cè)肝臟惡性腫瘤的AUC為0.841，靈敏度為0.818，特異度為0.750，95%CI：0.681～1.000，見(jiàn)圖3。

A:訓(xùn)練集；B：測(cè)試集。

3 討 論

本組研究中基于超聲影像提取了943個(gè)影像組學(xué)特征，將患者隨機(jī)按照7∶3比例分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，以訓(xùn)練集患者是否為惡性肝占位性病變?yōu)檠芯磕康?，?duì)影像組學(xué)特征進(jìn)行特征去冗除雜，經(jīng)mRMR及LASSO回歸降維后獲得6個(gè)影像組學(xué)特征，分別為：ShortRunEmphasis_angle90_offset1，GLCMEntropy_AllDirection_offset7_SD，LowIntensitySmallAreaEmphasis，GLCMEntropy_angle135_offset1，ClusterShade_angle135_offset7，VoxelValueSum，基于這些特征和其相應(yīng)的回歸系數(shù)構(gòu)建Rad-score，Rad-score在評(píng)估訓(xùn)練集和測(cè)試集肝臟惡性病變具有較好的診斷效能(AUC分別為0.854、0.841)。

腫瘤異質(zhì)性指在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，由于病灶部位基因發(fā)生突變，從而導(dǎo)致病灶部位的蛋白表達(dá)發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞排布發(fā)生改變，從而引發(fā)腫瘤病灶不同位置的細(xì)胞生長(zhǎng)速度、細(xì)胞遷徙能力及腫瘤細(xì)胞對(duì)于藥物的耐藥性、敏感性的差異[12]。腫瘤異質(zhì)性在超聲成像中也具有豐富的表現(xiàn)，例如肝血管瘤的超聲造影成像表現(xiàn)為向心性增強(qiáng)[13]，典型肝細(xì)胞癌(HCC)的超聲造影表現(xiàn)為快進(jìn)快出[14]，這是由于HCC主要由肝動(dòng)脈供血，而肝實(shí)質(zhì)75%由門脈供血，造影劑動(dòng)脈期迅速進(jìn)入腫瘤微血管內(nèi)，使腫瘤呈“快進(jìn)”表現(xiàn)，在動(dòng)脈期增強(qiáng)后，由于腫瘤內(nèi)存在動(dòng)脈-靜脈瘺，血管迂曲擴(kuò)張，腫瘤周圍及中心有大量異常增生的血管，使腫瘤內(nèi)造影劑的循環(huán)時(shí)間較正常肝組織短，呈現(xiàn)“快出”表現(xiàn)。超聲在造影成像的基礎(chǔ)上可根據(jù)病灶的增強(qiáng)形狀，增強(qiáng)時(shí)間提示臨床肝臟占位性病變的良惡性。然而本組研究顯示在基于常規(guī)超聲圖像構(gòu)建Rad-score可用于無(wú)侵襲性預(yù)測(cè)肝臟占位性病變的良惡性。

本研究共提取943個(gè)影像組學(xué)特征，包括形態(tài)學(xué)特征、一階灰度亮度特征、紋理特征、灰度共生矩陣特征、游程矩陣特征、小波變換特征。最終，基于6個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)建Rad-score，其預(yù)測(cè)能力在訓(xùn)練集中為0.854，驗(yàn)證集中為0.841，均具有較好的診斷效能。YAO等[15]基于超聲提取影像組學(xué)特征構(gòu)建模型評(píng)估良惡性的診斷效能AUC為0.97，高于本研究結(jié)果?？赡苁怯捎诒窘M研究中主要討論了無(wú)臨床信息下僅憑借影像組學(xué)構(gòu)建Rad-score評(píng)估肝臟腫瘤良惡性，而YAO等[15]的研究中納入了多模態(tài)參數(shù)，從而極大地提高了模型的診斷效能。XUE等[16]基于灰度超聲及彈性超聲提取影像組學(xué)特征對(duì)肝纖維化進(jìn)行分級(jí)。因此，基于超聲提取影像組學(xué)有助于有效評(píng)估肝占位性病變的良惡性。

本研究中仍存在一定的局限性：(1)本研究中基于常規(guī)超聲成像提取影像組學(xué)特征構(gòu)建Rad-score進(jìn)行肝臟占位性病變的良惡性評(píng)估，未聯(lián)合臨床參數(shù)，例如血清學(xué)參數(shù)，前期有研究聯(lián)合臨床參數(shù)和Rad-score構(gòu)建聯(lián)合模型評(píng)估肝細(xì)胞癌[11]。(2)本研究中樣本數(shù)量偏少，共計(jì)納入79例，且均為本醫(yī)院數(shù)據(jù)，后期應(yīng)考慮擴(kuò)大樣本量，獲取多中心數(shù)據(jù)。

綜上所述，本研究基于超聲成像提取影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽Rad-score評(píng)估肝臟腫瘤良惡性，具有良好的診斷效能，可協(xié)助臨床評(píng)估肝臟占位性病變的良惡性。