楊 銳，黃仁瑛，諶倫華

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川南充637100；2.重慶市墊江縣人民醫(yī)院 408300；3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川南充 637002)

低劑量的阿司匹林(LDA)作為一項(xiàng)預(yù)防子癇前期策略已被廣泛研究了四十多年，但通過回顧既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)LDA對(duì)于不同類別子癇前期，如輕度、重度、早發(fā)型及晚發(fā)型的效果并非一致。因此近幾年許多學(xué)者提出對(duì)孕婦使用阿司匹林要具體化，而非不加篩選廣泛使用[1]。同時(shí)有相關(guān)研究提出LDA也可以降低早產(chǎn)的發(fā)生率[2]，但這一發(fā)現(xiàn)還缺乏大量實(shí)驗(yàn)研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，并且對(duì)不同孕周的早產(chǎn)預(yù)防作用也有差異，所以并未被推薦于臨床應(yīng)用中。根據(jù)現(xiàn)有研究報(bào)道LDA的使用劑量有50、60、75、80、81、100、150 mg，然而其最佳應(yīng)用劑量還具有爭議[3-4]。本研究的目的是探討阿司匹林對(duì)于預(yù)防不同類型子癇前期及早產(chǎn)的作用，同時(shí)對(duì)阿司匹林劑量范圍進(jìn)行討論。

1 資料與方法

1.1 資料

這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析注冊于系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析研究計(jì)劃國際注冊平臺(tái)(International Platform of Registered Systematic Review and Meta-analysis Protocols;INPLASY)，注冊號(hào)：INPLASY2020100107，DIO號(hào)：10.37766/inplasy2020.10.0107。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象：具有子癇前期風(fēng)險(xiǎn)的婦女，基于1個(gè)或多個(gè)高危因素(子癇前期、多胎妊娠史、腎臟疾病、自身免疫性疾病、1型或2型糖尿病和慢性高血壓)或一個(gè)以上中度風(fēng)險(xiǎn)因素(第1次懷孕、母親年齡大于或等于35歲、體重指數(shù)大于30 kg/m2、子癇前期家族史、社會(huì)人口特征或個(gè)人史)；(2)干預(yù)措施：LDA；(3)對(duì)照措施：空白對(duì)照或安慰劑；(4)結(jié)局指標(biāo)：子癇前期或早產(chǎn)；(5)研究設(shè)計(jì)類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1檢索文獻(xiàn)

(1)搜索關(guān)鍵詞：中文包括阿司匹林、乙酰水楊酸、子癇前期、早產(chǎn)、隨機(jī)對(duì)照研究。英文包括Aspirin， Preeclampsia，Premature delivery，Systematic review，Meta analysis。(2)搜索現(xiàn)有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫如美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(Medline)、EMBase、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials、美國科學(xué)索引數(shù)據(jù)庫(SCI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方等，搜索年限為1978年1月至2021年7月發(fā)表的文章，只考慮完整出版物、英文或中文文獻(xiàn)。

1.2.2文獻(xiàn)篩選

由2位評(píng)論員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，如果有必要閱讀完整的報(bào)道及參考書目，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇需要納入的文獻(xiàn)，再相互對(duì)照，如有分歧則請第3位評(píng)論員商議決定。當(dāng)多個(gè)報(bào)道涉及研究對(duì)象、試驗(yàn)方法及結(jié)局指標(biāo)一致時(shí)選擇最完整的報(bào)道納入。

1.2.3數(shù)據(jù)提取

使用提前設(shè)計(jì)好的Excel表格，由2位評(píng)論員獨(dú)立閱讀所有納入文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)評(píng)論員隱藏研究的作者、單位及發(fā)表期刊，必要時(shí)與原文作者聯(lián)系盡可能獲取完整的數(shù)據(jù)，當(dāng)2位評(píng)論員存在分歧時(shí)，請第3位評(píng)論員商議決定。

1.2.4結(jié)果評(píng)價(jià)

此次評(píng)價(jià)的主要結(jié)局是子癇前期和早產(chǎn)。(1)子癇前期是指妊娠20周后孕婦出現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg，伴有以下任何一項(xiàng)：尿蛋白定量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥+(無條件進(jìn)行尿蛋白定量時(shí)的檢查方法)；無尿蛋白但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的異常改變，胎盤-胎兒受到累及。(2)輕度及重度子癇前期因不同年代分型標(biāo)準(zhǔn)有差異，故以文獻(xiàn)報(bào)道為依據(jù)。(3)對(duì)在妊娠34周前因子癇前期終止妊娠者定義為早發(fā)子癇前期。(4)早產(chǎn)根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的建議，定義為妊娠周數(shù)不足37周(孕259 d)。(5)預(yù)先計(jì)劃的亞組分析是阿司匹林對(duì)于不同類型的子癇前期及早產(chǎn)的預(yù)防作用，并針對(duì)不同使用劑量進(jìn)行討論。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Review Manager 5.3對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，研究間異質(zhì)性采用Higgins′sI2檢驗(yàn)及漏斗圖評(píng)估。根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊，當(dāng)I2>50%則認(rèn)為研究間的異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)I2≤50%則認(rèn)為研究間的同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型。數(shù)據(jù)分析采用Mantel-Haenszel模型，計(jì)算主要結(jié)局指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)比(RR)或加權(quán)平均差異(WMD)及95%的置信區(qū)間(95%CI)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若要改變目前所提出問題時(shí)，則記錄并使用敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)及研究間異質(zhì)性評(píng)估

篩選了1 712篇文獻(xiàn)，共有84篇文獻(xiàn)與阿司匹林預(yù)防子癇前期及早產(chǎn)相關(guān)，最終閱讀全文后納入30篇文獻(xiàn)[5-34]，具體納入及排除流程見圖1，納入研究基本特征見表1。所有納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量如圖2所示，8項(xiàng)未明確描述隨機(jī)分配方法[16,18,21,27-28,31,33,35]，12項(xiàng)說明了分配隱藏[7,9,11-13,15,17,20,23,29-30,32]，10項(xiàng)提及雙盲方法[6-8,10-12,17,19,23,30]。子癇前期的研究中存在高度異質(zhì)性(I2=51%)，根據(jù)漏斗圖分析不能排除發(fā)表偏倚(圖3)。行敏感性分析，在排除文獻(xiàn)[12]后異質(zhì)性降低(I2=41%)，再次仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后，不能排除這項(xiàng)研究存在臨床異質(zhì)性，此項(xiàng)研究所納入的試驗(yàn)對(duì)象為單胎妊娠初產(chǎn)婦，對(duì)比其他研究此項(xiàng)研究所納入的實(shí)驗(yàn)對(duì)象發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)較低。早產(chǎn)研究組同質(zhì)性較好(I2=43%)。

2.2 阿司匹林對(duì)子癇前期預(yù)防作用分析

服用阿司匹林與降低子癇前期風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(RR=0.70，95%CI：0.63～0.78)。在納入研究中有7項(xiàng)研究區(qū)分了輕度與重度[6-7,11,21,23,29,34]，4項(xiàng)研究區(qū)分了早發(fā)型與晚發(fā)型[11,13,15,26]。

對(duì)比輕度子癇前期(RR=0.79，95%CI：0.57～1.09)，LDA對(duì)重度子癇前期(RR=0.57，95%CI：0.40～0.80)的作用更為明顯。同時(shí)對(duì)于早發(fā)型子癇前期(RR=0.21，95%CI：0.10～0.45)也比晚發(fā)型子癇前期(RR=0.75，95%CI：0.59～0.98)的效果更好(表2)。

在阿司匹林劑量亞組中60 mg(RR=0.67，95%CI：0.54～0.84)、75 mg(RR=0.66，95%CI：0.57～0.77)、150 mg(RR=0.72，95%CI：0.54～0.98)對(duì)預(yù)防子癇前期均具有明顯有益作用(P<0.05)。80～81 mg(RR=0.74，95%CI：0.52～1.05)具有有益趨勢但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。100 mg(RR=0.93，95%CI：0.67～1.29)無明顯效果(表3)。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.3 阿司匹林對(duì)早產(chǎn)預(yù)防作用分析

阿司匹林能降低早產(chǎn)的發(fā)病率(RR=0.85，95%CI：0.75～0.97)。在納入研究中4項(xiàng)報(bào)道了孕齡小于34周早產(chǎn)發(fā)生情況[6,12-13,34]，3項(xiàng)報(bào)道了孕齡34～<37周早產(chǎn)發(fā)生情況[6,12,34]，但兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，就目前分析LDA對(duì)孕齡小于34周早產(chǎn)(RR=0.72，95%CI：0.52～1.00)比孕齡34～<37周早產(chǎn)(RR=1.00，95%CI：0.85～1.17)的效果更好，見表2。在阿司匹林劑量亞組中僅發(fā)現(xiàn)75 mg(RR=0.64，95%CI：0.47～0.88)能降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)，80～81 mg(RR=0.91，95%CI：0.83～1.00)具有有益趨勢但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；60 mg(RR=0.94，95%CI：0.70～1.27)、100 mg(RR=1.06，95%CI：0.83～1.35)的產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)都沒有顯著降低(表3)。

圖2文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

RR：風(fēng)險(xiǎn)比率 SE：標(biāo)準(zhǔn)誤差。

表2 阿司匹林對(duì)不同類型子癇前期及早產(chǎn)的作用分析

表3 不同劑量阿司匹林對(duì)子癇前期及早產(chǎn)的作用分析

續(xù)表3不同劑量阿司匹林對(duì)子癇前期及早產(chǎn)的作用分析

3 討 論

這項(xiàng)Meta分析研究了30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，調(diào)查了服用阿司匹林的孕婦子癇前期及早產(chǎn)的相關(guān)結(jié)局。主要研究結(jié)果如下：LDA降低了子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)重度及早發(fā)型子癇前期效果顯著，這與TURNER等[4]研究結(jié)果一致，關(guān)于這些影響的解釋，還不能根據(jù)原始文章提供的數(shù)據(jù)加以闡述，因此建議進(jìn)一步研究LDA對(duì)重度及早發(fā)型子癇前期影響差異的原因，以評(píng)估LDA對(duì)延長這些患者妊娠期的影響。

既往的大規(guī)模系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析僅僅只討論了阿司匹林劑量以100 mg為界點(diǎn)的作用差異，未對(duì)所研究過的劑量進(jìn)行具體的分層分析，所以本研究對(duì)劑量進(jìn)行了詳細(xì)的分層分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林使用劑量為60、75、150 mg時(shí)對(duì)于預(yù)防子癇前期均有有益作用，但前兩組效果更為明顯。目前國際上對(duì)于阿司匹林預(yù)防子癇前期的推薦劑量是每天75～81 mg[35]。2020年中國最新發(fā)布的指南關(guān)于預(yù)防子癇前期的推薦劑量為每天50～150 mg，由于這一劑量范圍過于寬泛，針對(duì)亞洲女性的最佳使用劑量相關(guān)研究也在逐步開展[36]。近年來相關(guān)meta分析表明阿司匹林的作用以劑量反應(yīng)方式發(fā)生，在每日劑量大于100 mg時(shí)效果最大化[37-38]。一些學(xué)者提出環(huán)氧合酶2(COX-2)比環(huán)氧合酶1(COX-1)在子癇前期發(fā)病機(jī)制中起著更大的作用[39]；高劑量阿司匹林具有雙重環(huán)氧合酶抑制作用，對(duì)比LDA可能產(chǎn)生更大的益處，且不產(chǎn)生與過量COX-1抑制相關(guān)的胃腸道反應(yīng)，但這一效應(yīng)還缺乏有效證據(jù)證明[40]。并且關(guān)于阿司匹林劑量大于100 mg的研究還十分有限，符合本項(xiàng)研究納入條件的試驗(yàn)也很少，未來在臨床前及臨床研究中還需要更多功能和生化測試來探索阿司匹林的最佳使用劑量，而不是局限于目前的經(jīng)驗(yàn)性給藥方案。

同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)每日服用阿司匹林的孕婦早產(chǎn)的發(fā)生率降低，與之前的研究結(jié)論一致[2,12,41]，并且在劑量為75 mg時(shí)效果較為顯著，但是對(duì)于孕周小于34周及34～<37周的早產(chǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響并不明顯，僅表現(xiàn)出對(duì)前者的有益趨勢，可能是這2項(xiàng)亞組分析納入研究較少，且不同研究入組標(biāo)準(zhǔn)有差異所致，因此對(duì)這一結(jié)果需保有謹(jǐn)慎的態(tài)度。早產(chǎn)的病因與子癇前期多有重疊，例如胎盤循環(huán)障礙，炎性反應(yīng)等[39]。關(guān)于阿司匹林是否對(duì)早產(chǎn)也同樣具有預(yù)防作用也逐步吸引了許多學(xué)者注意，特別是自發(fā)性早產(chǎn)，一項(xiàng)納入2 528例參與者的研究中提出它還能減輕自發(fā)性早產(chǎn)中的黑人、白人、西班牙裔、其他人群種族差異[2，42]。 這些研究結(jié)果提示阿司匹林作為一種早產(chǎn)的預(yù)防策略是有希望的，只是還缺乏大規(guī)模的確定性試驗(yàn)將其作為早產(chǎn)的一級(jí)預(yù)防措施，并且具體用藥劑量還有待探究。本項(xiàng)研究為阿司匹林應(yīng)用于預(yù)防早產(chǎn)提供了進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本項(xiàng)研究僅包括84項(xiàng)試驗(yàn)中的30項(xiàng)，這些試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)道了子癇前期或早產(chǎn)的臨床結(jié)局，大多數(shù)作者沒有回應(yīng)對(duì)于數(shù)據(jù)的要求，或者已經(jīng)沒有數(shù)據(jù)了，因此不能排除發(fā)表偏倚的可能性。 本研究中并未區(qū)分阿司匹林用藥時(shí)間對(duì)于子癇前期及早產(chǎn)的影響，主要原因是在對(duì)阿司匹林進(jìn)行具體劑量分層后，部分研究納入試驗(yàn)對(duì)象妊娠時(shí)間范圍太寬，但分組分析是必要的，既可以更好地解釋研究間的異質(zhì)性，同時(shí)也對(duì)既往研究中阿司匹林劑量研究進(jìn)行更詳細(xì)的分析。由于既往研究中并未嚴(yán)格區(qū)分自發(fā)性早產(chǎn)及醫(yī)源性早產(chǎn)的患者數(shù)量，因此暫未對(duì)兩者阿司匹林影響作用進(jìn)行分組。

綜上所述，阿司匹林對(duì)于降低重度及早發(fā)型子癇前期作用較好，當(dāng)劑量為60、75、150 mg時(shí)均有有利作用，但前兩組效果更為明顯，高劑量的阿司匹林是否與子癇前期發(fā)生率呈反比還需更多臨床前及臨床研究證實(shí)。阿司匹林也可以降低早產(chǎn)的發(fā)生率，在劑量為75 mg時(shí)較為有益，并且對(duì)孕周小于34周的早產(chǎn)有更有益的趨勢。