王曉緣，曹樹剛，薛 群

（1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 231100）

視神經(jīng)脊髓炎譜系?。╪euromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一種以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病，主要與血清中的水通道蛋白4抗體（aquaporin-4 antibody, AQP4-Ab）有關(guān)[1]。疼痛也是NMOSD患者常見的臨床癥狀之一，其比例明顯高于多發(fā)性硬化（multiple sclerosis, MS）患者的疼痛比例[1-4]。NMOSD相關(guān)性疼痛可表現(xiàn)為多種疼痛綜合征，如中樞神經(jīng)病理性疼痛、痛性強直性肌肉痙攣（以下簡稱痛性痙攣）、肌肉骨骼痛及頭痛等綜合征，往往較MS患者的疼痛更為嚴重，可以發(fā)生在NMOSD疾病進程的早期，甚至可以是NMOSD的首發(fā)癥狀[5-6]。嚴重的疼痛與運動功能障礙一樣可以影響患者的生活質(zhì)量[5,7]。此外，有研究[8]表明，約1/5患者隨訪期間疼痛綜合征發(fā)生了動態(tài)變化。NMOSD相關(guān)性疼痛可能會受到多種因素的影響，如發(fā)病年齡，疾病分期、病變部位、相關(guān)致病性抗體、情緒及心理因素等。還有一些研究[8]認為疼痛可能與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)。文章圍繞NMOSD相關(guān)性疼痛的概況、發(fā)病機制、影響因素、與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系以及治療做一綜述。

1 概述

疼痛是NMOSD患者最常見的致殘性非運動性癥狀。疼痛可以出現(xiàn)于疾病的早期，甚至是首發(fā)癥狀，臨床上容易被忽略，特別是表現(xiàn)為輕度疼痛的NMOSD患者往往不能及時被重視。大多數(shù)患者會經(jīng)歷一種以上的疼痛綜合征，即使在沒有臨床復(fù)發(fā)的情況下，這些癥狀也會隨著時間的推移而發(fā)生改變[8]。NMOSD相關(guān)性疼痛主要有2種類型：痛性痙攣與持續(xù)的神經(jīng)病理性疼痛[8-10]。韓國的一個隊列研究納入了40 例NMOSD患者，25%的患者總共出現(xiàn)了15 次痛性痙攣發(fā)作，主要表現(xiàn)為雙上肢、雙下肢、四肢的痛性痙攣，甚至還有一部分出現(xiàn)單個肢體的痛性痙攣。痛性痙攣最常見于NMOSD患者第1次脊髓炎發(fā)作的平均48 d內(nèi)，但通常不伴有新的神經(jīng)功能缺損癥狀或新的炎癥性病變[9]。NMOSD患者也會出現(xiàn)嚴重、頑固性和持續(xù)的神經(jīng)病理性疼痛，疼痛區(qū)域常位于胸腰部脊髓損傷平面周圍及以下部位，或在背部[5,7,11]。此外，在一個受影響的區(qū)域（例如胸部）的自發(fā)性疼痛可以與其他區(qū)域的感覺異常同時發(fā)生，如四肢的觸覺受損、振動覺缺失[12]，也可與神經(jīng)病理性瘙癢共存[13]。對NMOSD患者的感覺定量測試發(fā)現(xiàn)，機械性痛覺和熱感覺缺失與持續(xù)的疼痛、熱痛覺過敏有關(guān)，還可表現(xiàn)為機械性痛覺和熱感覺遲鈍，如動態(tài)機械性痛覺超敏和熱幻覺[11]。最近，一項NMOSD相關(guān)疼痛綜合征的縱向研究[8]發(fā)現(xiàn)，疼痛影響了近3/4的NMOSD患者，其發(fā)生率約為17.7/100 人年，超過70%的患者有一種以上的疼痛綜合征，脊髓平面上的神經(jīng)病理性疼痛是最常見的疼痛綜合征類型。在隨訪期間，多達1/5的患者出現(xiàn)了主要疼痛綜合征的變化，即使在沒有炎癥性病變復(fù)發(fā)的情況下也可能發(fā)生這種變化。

此外，以往研究認為部分NMOSD還可表現(xiàn)為頭痛與肌肉骨骼痛。在之前的MS研究[13]中，偏頭痛影響了大約一半的MS患者。而在Valerio等[8]關(guān)于NMOSD的研究中，偏頭痛僅占6.9%，其患病率比之前在普通人群中偏頭痛的患病率（11%～15%）還要小。NMOSD伴發(fā)肌肉骨骼痛相對更少見，臨床癥狀和病理表現(xiàn)上均較輕微，但卻導(dǎo)致血清肌酸激酶水平顯著升高。血清抗AQP4-Ab與表達在Ⅱ型肌纖維上的AQP4抗原結(jié)合，導(dǎo)致肌膜結(jié)構(gòu)改變，進而胞漿中的肌酸激酶滲漏入血，可能是血清AQP4-Ab導(dǎo)致血清肌酸激酶顯著升高但卻未發(fā)生肌纖維壞死的原因[14-15]。

2 NMOSD疼痛的發(fā)病機制

有關(guān)NMOSD疼痛的確切機制尚未明確，也是近年來國內(nèi)外研究的熱點與難點。NMOSD的脊髓病變主要累及頸段與胸段脊髓，通常表現(xiàn)為長節(jié)段病變，延伸超過3 個或3 個以上的脊髓節(jié)段[1,16]。由于AQP4在灰質(zhì)中的表達比在白質(zhì)中豐富，這些病變主要位于脊髓中央管周圍灰質(zhì)，以及脊髓背側(cè)和腹側(cè)的鄰近灰質(zhì)[17]。擴大的脊髓灰質(zhì)病灶可能影響脊髓白質(zhì)的上行和下行纖維束（疼痛抑制纖維）[18]。此外，這些病變還可影響脊髓后角和后根進入帶。10%～15%的NMOSD患者可以表現(xiàn)為線性髓質(zhì)病變，主要位于第四腦室的底部，并沿導(dǎo)水管周圍擴展到中腦[19]。也有部分NMOSD患者顱內(nèi)病變會累及下丘腦內(nèi)側(cè)基底部或第三腦室的周圍結(jié)構(gòu)。因此，NMOSD患者的廣泛病變會累及許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)或鄰近、或包含傷害性或抗傷害性痛覺傳導(dǎo)通路，從而使得NMOSD患者產(chǎn)生嚴重的自發(fā)性疼痛。NMOSD患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變越廣泛或脊髓灰質(zhì)受累越明顯，其產(chǎn)生的疼痛癥狀往往越嚴重[3]。

一般情況下，NMOSD中的星形膠質(zhì)細胞損傷是由AQP4-Ab與星形膠質(zhì)細胞足突上的AQP4結(jié)合，導(dǎo)致AQP4表達下降和中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平衡紊亂，引起補體依賴的細胞毒性和繼發(fā)性炎性反應(yīng)，促使星形膠質(zhì)細胞破壞、少突膠質(zhì)細胞損傷以及隨后的軸突脫髓鞘[20]。在NMOSD病變發(fā)展過程中，最初的星形膠質(zhì)細胞損傷可能會對組織穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生額外的影響。即使在星形膠質(zhì)細胞功能保存的情況下，NMOSD病變周圍區(qū)域AQP4的缺失也可能干擾水的穩(wěn)態(tài)[21-22]，病變中星形膠質(zhì)細胞AQP1表達的缺失可能會加劇水穩(wěn)態(tài)的破壞[20]。此外，興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體2在星形膠質(zhì)細胞的谷氨酸緩沖中起著重要作用[21-22]，最初的NMOSD組織損傷可能導(dǎo)致細胞外間隙谷氨酸過度積聚，引起異常神經(jīng)元興奮和興奮性組織損傷。在NMOSD病理的早期階段丟失的其他潛在重要分子包括連接蛋白，它們在不同的星形膠質(zhì)細胞之間或者在星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞之間形成縫隙連接[23-24]。膠質(zhì)細胞間功能連接的中斷可能會導(dǎo)致興奮性毒性組織損傷，甚至引發(fā)少突膠質(zhì)細胞變性。星形膠質(zhì)細胞破壞后伴有少突膠質(zhì)細胞損傷和隨后的軸突脫髓鞘[25-26]，在脫髓鞘的同時發(fā)生急性軸突損傷和軸突丟失。最后的NMOSD病變反映了一個高度破壞性的過程，導(dǎo)致囊性空腔的形成，其間穿插著保存的軸突和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞形成膠質(zhì)瘢痕。而軸突再生或修復(fù)的跡象很少。脊髓內(nèi)抑制性信號的中斷會影響對傷害感受系統(tǒng)的抑制，并可能導(dǎo)致自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和超敏、廣泛疼痛和疼痛的慢性化[27]。一些觀察結(jié)果強烈表明，中樞去抑制在NMOSD患者中起著重要作用。在一項研究[11]中，73%的NMOSD患者有反常的熱感覺，他們認為輕微的冷刺激是熱的或灼熱的疼痛，反常的熱感覺的發(fā)生主要是通過中樞去抑制來促進的。

3 NMOSD疼痛的影響因素

NMOSD相關(guān)性疼痛及其嚴重程度可能會受到疾病分期、病變部位、致病性抗體、發(fā)病年齡等因素的影響。

3.1 疾病分期 NMOSD的疾病分期與疼痛及其發(fā)展存在相關(guān)性。在早期活動性炎性病變中，其疼痛主要是由于興奮性作用和細胞外谷氨酸水平過高所致，過量的細胞外谷氨酸對神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元具有毒性。谷氨酸是脊髓背角Ⅰ、Ⅱ 層傷害性傳遞途徑第一突觸傳遞的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸能Ca2+滲透性NMDA受體的開放觸發(fā)C纖維突觸的長時程增強被認為是長期疼痛放大的關(guān)鍵細胞機制[28]。動物試驗表明將來自NMOSD患者的血清應(yīng)用于大鼠星形膠質(zhì)細胞可使這些細胞對谷氨酸的攝取減少約50%[22,29]。此外，一些抑制性神經(jīng)元具有較高水平的Ca2+滲透性AMPA受體表達上調(diào)，從而使它們特別容易受到谷氨酸興奮性毒性的影響，較其他類型的神經(jīng)元出現(xiàn)的損傷更早、更劇烈[30]。因此，谷氨酸興奮性毒性可能導(dǎo)致痛覺傳導(dǎo)通路中興奮和抑制之間的不平衡，從而導(dǎo)致NMOSD患者的自發(fā)性疼痛、廣泛的痛覺過敏和超敏[27]。然而，在后期陳舊性炎性病變中，星形膠質(zhì)細胞（幾乎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酰胺的唯一來源）的丟失，阻斷谷氨酰胺-谷氨酸-γ-氨基丁酸軸，可能會嚴重破壞痛覺傳導(dǎo)通路中興奮和抑制之間的平衡[31]。一些觀察結(jié)果表明，中樞去抑制在NMOSD患者中也起著重要作用。NMOSD后期脊髓內(nèi)抑制性信號的中斷會影響對傷害感受系統(tǒng)的抑制，并可能導(dǎo)致自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和超敏、廣泛疼痛以及疼痛的慢性化[27]。

3.2 病變部位 NMOSD常見疼痛部位主要為胸部、四肢以及背部，疼痛的部位多與脊髓病灶部位有關(guān)，胸段脊髓病變往往較頸段脊髓病變疼痛發(fā)生的概率更大。對于神經(jīng)病理性疼痛而言，80%左右發(fā)生在脊髓損傷平面上，一小部分發(fā)生在脊髓平面以下，極少數(shù)發(fā)生在脊髓平面以上。而90%以上非神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生在脊髓損傷平面以下，少數(shù)發(fā)生在脊髓平面以上[8]。

3.3 致病性抗體 致病性抗體與NMOSD相關(guān)性疼痛關(guān)系仍有爭議。多數(shù)臨床研究[8,32-33]認為疼痛與AQP4-Ab無關(guān)。然而，白介素-6（interleukin-6,IL-6）的升高能促使AQP4-Ab的產(chǎn)生[34-35]。在1 例使用Tocilizumab作為靶向治療來阻斷血漿中IL-6受體的患者中，觀察到Tocilizumab可有效降低AQP4-Ab水平和疼痛評分[36]。這一發(fā)現(xiàn)在一項前瞻性研究[37]中得到證實，該研究對8 例對常規(guī)免疫療法產(chǎn)生耐藥性的NMOSD患者進行了研究，結(jié)果表明Tocilizumab可使得NMOSD患者的年復(fù)發(fā)率和AQP4-Ab滴度顯著降低，而且疼痛嚴重程度評分也降低。另有研究[38]表明，與AQP4-Ab或抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG）抗體陰性的NMOSD患者相比，MOG抗體陽性患者的疼痛程度往往會更加嚴重。這些數(shù)據(jù)表明疼痛與NMOSD自身抗體或神經(jīng)病理學(xué)效應(yīng)之間存在著一定的聯(lián)系。就MOG而言，這些抗體可能會對有髓中樞神經(jīng)纖維造成直接損傷，而AQP4在神經(jīng)元中不表達，可能起間接作用。AQP4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的星形膠質(zhì)細胞上表達，越來越多的慢性疼痛臨床前動物模型的證據(jù)表明，這些星形膠質(zhì)細胞參與了這種病理性疼痛狀態(tài)的誘導(dǎo)和維持[39]。如上所述，在NMOSD中AQP4-Ab與星形膠質(zhì)細胞足突上的AQP4結(jié)合，通過補體介導(dǎo)的機制損傷星形膠質(zhì)細胞，可通過多種機制增強疼痛信號。例如，炎癥介質(zhì)（如IL-6）的產(chǎn)生、受損星形膠質(zhì)細胞的延遲清除所導(dǎo)致的過量谷氨酸鹽以及由于谷氨酰胺-谷氨酸-γ-氨基丁酸軸的干擾而失去抑制，這些都可以促進脊髓后角的疼痛信號的傳遞[38]。值得注意的是，作為AQP4-Ab的細胞靶點的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的IL-6被認為可以驅(qū)動某些形式的中樞神經(jīng)病理性疼痛[40]。因此，抗IL-6療法的鎮(zhèn)痛作用可能是直接阻斷IL-6的痛覺作用的結(jié)果，使得患者疼痛得以緩解[41]。

3.4 發(fā)病年齡 研究[42-43]表明，炎癥性脊髓損傷的年齡是其疼痛的主要決定因素，年齡已經(jīng)被認為是慢性疼痛的一個重要因素。與疼痛患者相比，雖然脊髓炎癥損害的程度大致相同，無疼痛患者的年齡往往更年輕；在進入研究、疾病發(fā)作和最后一次臨床復(fù)發(fā)時，有慢性疼痛患者的年齡均比無慢性疼痛患者的年齡大[8]。多種相互作用的神經(jīng)生物學(xué)和行為因素可以解釋隨著年齡的增長，個體表現(xiàn)出對體感系統(tǒng)的不同反應(yīng)，如老年人的熱感覺降低（如熱閾值增加）[44]，痛覺感受器特征發(fā)生變化[45]，環(huán)層小體密度和感覺表皮神經(jīng)纖維密度降低，A-δ和C纖維功能下降[46-47]以及組織損傷后神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)的改變[48]。動物模型表明，體感系統(tǒng)受損的老年大鼠表現(xiàn)出更多的疼痛比例和整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)可塑性降低的證據(jù)[49]。與年輕人相比，老年受試者在軀體感覺系統(tǒng)損傷后，疼痛時間總和發(fā)生改變，下行傷害性抑制控制受損，以及損傷后痛覺過敏緩解較慢或消失[50-52]。

4 NMOSD疼痛與疾病復(fù)發(fā)關(guān)系

NMOSD相關(guān)疼痛是否與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)仍不清楚。有關(guān)NMOSD相關(guān)性疼痛綜合征的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD疼痛綜合征存在動態(tài)變化和多樣性。一項縱向隊列研究[8]結(jié)果表明在第二次評估時11 例患者的主要疼痛綜合征發(fā)生了變化。2 例患者甚至在沒有新的炎癥活動的情況下出現(xiàn)疼痛綜合征的變化，這表明疼痛可能僅僅由于先前的結(jié)構(gòu)損傷和相關(guān)的繼發(fā)性神經(jīng)可塑性而發(fā)生[53-54]。在最初沒有疼痛但在第二次評估中出現(xiàn)疼痛的患者中，有1 例患者在脊髓炎復(fù)發(fā)后出現(xiàn)了新的神經(jīng)病理性疼痛。如果在將來的研究中能夠明確疼痛與NMOSD復(fù)發(fā)的關(guān)系，可能會對疾病監(jiān)測產(chǎn)生影響，在其他情況下緩解的NMOSD患者出現(xiàn)新的神經(jīng)病理性疼痛可能是新的脊髓炎性病變的危險信號[8]。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷平面的神經(jīng)病理性疼痛仍然是最普遍的綜合征，這與其他類型的脊髓損傷中疼痛情況基本一致[55]。總之，新的疼痛可能與疾病的潛在未暴露的炎癥活動有關(guān)，必要時可能需復(fù)查脊髓磁共振進一步明確是否為脊髓炎復(fù)發(fā)。

5 NMOSD疼痛的治療

5.1 藥物治療 NMOSD相關(guān)性疼痛往往是難治的疼痛，盡管使用了大量針對不同疼痛機制的藥物，甚至多種藥物聯(lián)合用藥其效果仍不理想[6]。中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南[56]指出：NMOSD患者的疼痛可采用對癥藥物治療，如卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林或巴氯芬等，合并焦慮抑郁的患者可使用抗焦慮、抑郁藥。由于中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)有高密度的阿片類受體分布，NMOSD病灶影響到這部分灰質(zhì)時，患者可能對阿片類止痛藥并不敏感[57]。然而，與疼痛有關(guān)的NMOSD病灶形成機制可能取決于疾病的分期，這表明任何以疼痛機制為基礎(chǔ)的疼痛療法也只是階段性的。

5.2 Scrambler療法 Scrambler療法是治療周圍神經(jīng)病理性疼痛的一種有效方法[58-59]，2009年2月經(jīng)FDA批準用于急性、慢性和術(shù)后疼痛。Scrambler療法是一種無創(chuàng)的經(jīng)皮神經(jīng)電刺激技術(shù)，它利用周圍神經(jīng)刺激上升的C纖維來改變傷害性反應(yīng)，目的是重組感覺皮層中不良的信號通路。這種神經(jīng)調(diào)節(jié)療法已被用于治療持續(xù)性周圍神經(jīng)病理性疼痛，起到很好的減輕疼痛的效果。通過Scrambler療法減少疼痛還可能會進一步改善患者的抑郁和焦慮。Mealy等[60]進行了一項隨機單盲安慰劑對照試驗，結(jié)果表明Scrambler療法也是NMOSD患者中樞神經(jīng)病理性疼痛的一種有效、可行、安全的干預(yù)措施。

5.3 脈沖磁刺激 脈沖磁刺激是一種治療神經(jīng)病理性疼痛的無創(chuàng)技術(shù)，主要是采用重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS），有助于減輕脊髓損傷后引起的神經(jīng)病理性疼痛。一項對脊髓損傷患者的M1區(qū)進行rTMS治療的研究[61]證實，患者丘腦和脊髓神經(jīng)元的過度興奮性得到有效抑制，疼痛癥狀得到緩解。Yilmaz等[62]的研究顯示，對脊髓損傷患者短期rTMS治療的效果與假刺激治療組相似，但6 周后的疼痛評價表明，rTMS治療的效果優(yōu)于假刺激組。盡管rTMS治療有效，但因不同研究中的各種偏倚較大，可信度較低，有待進一開展更高質(zhì)量證據(jù)的研究來證實。

此外，心理治療、物理治療、生物學(xué)治療等對于NMOSD相關(guān)性疼痛也有一定的效果。一種治療方法的療效往往相對有限，綜合多種藥物或者多種療法聯(lián)合可以增強NMOSD相關(guān)性疼痛的治療效果。

總之，疼痛在NMOSD患者中非常普遍，其表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣且呈動態(tài)變化，其疼痛機制主要與中樞敏感化和中樞去抑制有關(guān)。NMOSD相關(guān)性疼痛可能會受到多種因素的影響，如發(fā)病年齡、疾病分期、病變部位、相關(guān)致病性抗體等。此外，疼痛可能與疾病復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。雖然有關(guān)疼痛的治療方法較多，但治療效果欠佳，可能需要綜合多種方法治療一起來達到滿意的效果。