陳夢瑤，謝雙雙，李清，邱才新，沈文*

1.天津醫(yī)科大學一中心臨床學院，天津 300192；2.天津市第一中心醫(yī)院放射科 天津市影像醫(yī)學研究所，天津 300192；*通信作者 沈文 shenwen66happy@163.com

肝炎病毒感染是全球公共衛(wèi)生和經(jīng)濟的主要負擔之一[1-2]，病毒性肝炎也是我國慢性肝病的主要病因[3]。肝臟持續(xù)炎癥反應可以導致肝纖維化，甚至發(fā)生肝硬化，并提高肝癌的發(fā)生率[4-5]。相關研究顯示，初次活檢時存在組織學炎癥是慢性肝病進展為晚期纖維化的獨立危險因素[6]，《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》及《乙型肝炎病毒感染管理臨床實踐指南》[7-8]中明確指出，肝臟炎癥活動度≥G2是進行抗病毒治療的指標之一，因此準確診斷肝臟炎癥活動度對后續(xù)的治療決策、延緩疾病進展及防治其相關合并癥和并發(fā)癥均有重要意義。目前診斷肝臟炎癥活動度的“金標準”是穿刺活檢，但其為有創(chuàng)檢查，并發(fā)癥多、可靠性低[9]。MRI檢查具有無創(chuàng)性及可重復性的優(yōu)點，廣泛應用于診斷肝臟病變[10-11]。擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）能夠獲取經(jīng)過非高斯校正的反映組織內(nèi)水分子擴散能力和組織結(jié)構復雜性的定量參數(shù)[12]，而肝臟炎癥反應是肝臟細胞壞死和炎癥細胞浸潤的過程，會抑制細胞內(nèi)、外水分子的擴散，因此推測其可以用于檢測肝炎活動度[13-14]。既往動物實驗[15]采用DKI鑒別單純非酒精性脂肪肝和脂肪性肝炎，提示其具有診斷肝臟炎癥反應的潛力。本研究擬回顧性分析乙型病毒性肝炎的MRI資料，評價肝臟平均擴散率（mean apparent diffusion，MD）及平均峰度值（mean kurtosis，MK）鑒別乙型病毒性肝炎患者肝臟炎癥活動度的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2015年12月—2018年2月天津市第一中心醫(yī)院收治的52例慢性乙型肝炎患者作為研究組，納入標準：①血清學檢查證實乙型肝炎病毒感染；②病程≥1年；③肝臟穿刺活檢明確肝炎活動度及肝纖維化程度；④有肝臟DKI資料。排除標準：①合并其他類型肝病，如肝臟惡性腫瘤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等；②圖像質(zhì)量差，影響數(shù)據(jù)測量者。同時納入24例進行肝臟DKI掃描的健康志愿者作為對照組。納入標準：①既往無肝病史；②肝臟MRI檢查未見異常。排除標準：①圖像質(zhì)量差，無法測量數(shù)據(jù)者；②肝臟MRI檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)病變。本研究通過天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會批準（2016N0010KY），所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 DKI檢查 采用Philips Ingenia 3.0T MR掃描儀，16通道體部專用相控陣線圈。檢查前受試者均禁飲食6～8 h，取仰臥位，平靜均勻呼吸。掃描參數(shù)：橫斷面呼吸觸發(fā)脂肪抑制單次激發(fā)平面回波序列，TR 2 000 ms，TE 67 ms，視野380 mm×304 mm，矩陣256×256，激勵次數(shù)2次，層厚6 mm，并行采集因子2.2，b=0、1 000、1 500、2 000 s/mm2。

1.3 DKI圖像后處理及分析 將DKI原始多b值DWI圖像傳至西門子Frontior后處理工作站，利用1.4.0版Body Diffusion軟件進行峰度模型處理，在b0圖像上放置感興趣區(qū)（ROI），測量肝實質(zhì)MD和MK。

由2名分別具有3年和5年腹部影像診斷工作經(jīng)驗的放射科主治醫(yī)師采用盲法獨立進行測量。選取肝門附近3層圖像，每層于肝右葉內(nèi)避開邊緣區(qū)、大血管、膽管及有偽影的區(qū)域放置2～3個ROI，取所有ROI的平均值進行分析。

1.4 血清學檢測 收集研究組肝臟穿刺活檢前1 周內(nèi)的血清生化指標，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、白蛋白、白/球比及總膽紅素。

1.5 病理分析 由超聲介導的經(jīng)皮肝右葉穿刺活檢在MRI圖像采集后1周內(nèi)完成，于患者右側(cè)腋中線第8、9肋間進針，深度50 mm。由1名具有6年工作經(jīng)驗的病理科醫(yī)師對所有標本按照METAVIR評分系統(tǒng)[16]進行肝炎活動度分級（G0～G3）及纖維化分級（S0～S4）。1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗各計量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布者以±s表示，不符合正態(tài)分布者以M（Qr）表示。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示。采用Mann-WhitneyU檢驗比較對照組和研究組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）的差異。采用Kruskal-WallisH檢驗比較研究組不同肝炎活動度組間年齡、BMI及實驗室指標的差異。采用χ2檢驗比較對照組和研究組間及不同肝炎活動度組間性別的差異。采用組內(nèi)相關系數(shù)（ICC）和Bland-Altman法分析2名醫(yī)師測量肝臟MD和MK的一致性。采用單因素方差分析比較不同炎癥活動度組間肝臟MD和MK的差異，兩兩比較采用LSD法。采用Pearson相關分析MD和MK與肝炎活動度分級的相關性，并將肝纖維化程度作為控制變量，進行偏相關分析。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分析MD對不同程度肝炎活動度的鑒別診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究組52例，年齡17～58歲，平均（35±9）歲；女19例，男33例；BMI 17.6～38.5 kg/m2，中位值23.1（4.1）kg/m2；G1組（輕度炎癥組）9例，G2組（中度炎癥組）35例，G3組（重度炎癥組）8例。不同肝炎活動度分級組間GGT差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），ALT、AST、ALP、白蛋白、白/球比及總膽紅素差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 慢性乙型肝炎患者不同肝炎活動度組間一般資料比較

對照組24例，年齡23～67歲，中位值39（24）歲；女10例，男14例；BMI 18.4～28.0 kg/m2，平均（23.4±3.0）kg/m2。對照組與研究組年齡（Z=－0.243，P=0.808）、性別分布（χ2=0.091，P=0.762）及BMI（Z=－0.586，P=0.558）差異均無統(tǒng)計學意義。默認對照組為G0組（無炎癥活動組）。

2.2 一致性分析 2名醫(yī)師測量肝臟MD和MK具有高度一致性（ICC=0.893、0.868）。Bland-Altman法分析2名醫(yī)師測量肝臟MD和MK的一致性顯示：MD和MK差值的均數(shù)和95%一致性范圍在所有研究對象之間分別為0.01（－0.04～0.06）和－0.03（－0.12～0.06），在對照組分別為0.00（－0.03～0.03）和－0.05（－0.15～0.05），在研究組分別為0.02（－0.03～0.07）和－0.02（－0.11～0.07），見圖1。

圖1 2名醫(yī)師測量肝臟MD及MK的Bland-Altman散點圖。A、D.所有研究對象；B、E.對照組；C、F.研究組

2.3 不同肝炎活動度分級組間肝臟DKI定量參數(shù)比較肝臟MD 隨著肝炎分級升高逐漸降低，不同肝炎分級組間肝臟MD 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），MK 差異無統(tǒng)計學意義（P=0.998）。兩兩比較顯示，G3 與G0、G1 及G2 組MD 差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01），見表2、圖2。肝炎癥分級與MD 呈負相關（r=－0.423，P＜0.01），與MK 無相關性（r=0.010，P=0.935）。肝纖維化分級與MD 呈負相關（r=－0.360，P＜0.01），與MK 無相關性（r=0.098，P=0.400）。將肝纖維化程度作為控制變量進行偏相關分析，MD與肝炎分級的相關性降低（r=－0.255，P=0.027）。

表2 不同肝炎活動度分級MK及MD比較（×10-3 mm2/s，±s）

表2 不同肝炎活動度分級MK及MD比較（×10-3 mm2/s，±s）

分級MK MD G0 0.74±0.07 1.58±0.08 1.58±0.09 G2 0.74±0.06 1.54±0.13 G1 0.74±0.06 1.32±0.09 F值 0.012 13.234 G3 0.74±0.05 P值0.998＜0.01

圖2 不同肝炎活動度分級MD偽彩圖。隨著炎癥活動度加重，肝臟偽彩逐漸變暗。A.G0組，MD為1.55×10-3 mm2/s；B.G1組，MD為1.50×10-3 mm2/s；C.G2組，MD為1.44×10-3 mm2/s；D.G3組，MD為1.26×10-3 mm2/s

2.4 DKI定量參數(shù)對肝炎活動度的診斷效能 MD對鑒別無炎癥組（G0）與有炎癥組（G1～G3）、正常和輕度炎癥組（G0～G1）與中重度炎癥組（G2～G3）的診斷效能均較低（AUC 0.66，95%CI0.53～0.78；AUC 0.69，95%CI0.57～0.81），鑒別正常和輕中度炎癥組（G0～G2）與重度炎癥組（G3）的診斷效能較高（AUC 0.96，95%CI0.90～1.00），見圖3。

圖3 MD診斷肝炎活動度重度炎癥組（G3）的ROC曲線

3 討論

近年DKI在肝纖維化分級、肝臟良惡結(jié)節(jié)的鑒別及評估肝細胞癌治療后療效[17-18]等方面的價值均得到肯定。慢性肝病肝纖維化與肝炎癥相互促進，且肝炎癥活動度分期是抗病毒治療的重要指標之一，準確分期具有重要臨床意義。本研究探討DKI對肝炎癥活動度的診斷價值，為無創(chuàng)、可重復地檢測肝炎癥活動度提供新方法。

3.1 DKI定量參數(shù)MD對肝炎活動度的診斷價值 本研究中，DKI定量參數(shù)MD和MK觀察者間測量結(jié)果均具有高度一致性，提示數(shù)據(jù)測量穩(wěn)定，與Sheng等[19]的研究一致，表明DKI可以穩(wěn)定用于肝臟病變的定量研究。MD和MK與肝臟穿刺病理結(jié)果顯示的肝炎活動度進行分組對比發(fā)現(xiàn)，肝實質(zhì)MD在不同炎癥分級組間有顯著差異，尤其是重度炎癥組（G3），能與其他各炎癥組鑒別，且肝實質(zhì)MD與肝炎活動度呈中度相關，隨著肝炎活動度加重，MD逐漸下降。以上均提示MD可以用于鑒別肝炎活動度，與Li等[15]對非酒精性脂肪性肝炎的研究結(jié)果類似，因此，肝實質(zhì)MD的變化與肝炎活動度存在直接關系。MD鑒別無炎癥與有炎癥、正常和輕度炎癥與中重度炎癥的診斷效能較低，但鑒別正常和輕中度炎癥與重度炎癥具有高度診斷效能，因此，肝臟MD的變化主要受重度肝炎的影響，其能準確診斷重度肝炎。

3.2 肝纖維化程度對MD的影響 既往研究顯示，肝纖維化程度也會影響肝臟MD[20]，并且肝炎活動度與肝纖維化程度存在正性關系[4]，因此本研究分析肝實質(zhì)MD與肝纖維化程度的關系，結(jié)果顯示兩者呈輕度負相關。此外，將肝纖維化程度作為控制變量進行分析，結(jié)果顯示肝實質(zhì)MD與肝炎活動度呈低度相關性，表明肝臟MD同時受肝炎活動度與肝纖維化程度的影響，校正肝纖維化程度后，肝實質(zhì)MD對肝炎活動度分級的診斷能力下降。

3.3 DKI定量參數(shù)MK對肝炎活動度的診斷價值MK反映肝臟微觀結(jié)構的復雜性[21]，炎癥會改變肝臟的微觀結(jié)構，增加微觀結(jié)構的復雜性，導致MK增大。既往臨床及動物試驗研究報道MK對肝纖維化分級的價值不一致[22-24]。本研究中不同肝炎活動度組間MK無顯著差異，MK與炎癥活動度分級無相關性，提示MK不能用于肝炎分級，與Li等[15]對非酒精性脂肪性肝炎動物模型研究結(jié)果不同，其原因一方面可能為疾病病因不同，本研究中慢性肝病患者肝臟炎癥程度導致的肝臟微觀結(jié)構改變不足以引起肝臟MK的顯著變化；另一方面可能是結(jié)果受樣本量少的影響，需要進一步研究。

3.4 本研究的局限性 ①樣本量偏小，尤其是G1及G3組，并且各組間患者數(shù)不均，對統(tǒng)計結(jié)果有一定的影響；②未研究脂肪變性對MD及MK的影響；③病理穿刺部位與ROI選擇區(qū)域之間存在一定的偏差，穿刺后的少量組織不能完全代表整個肝臟的病變狀況。

總之，DKI定量參數(shù)MD對肝炎活動度分期具有一定的診斷價值，尤其能高效鑒別重度炎癥。