文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》 潘 鋒 張清涵

第十五屆“藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)”頒獎(jiǎng)儀式2021年12月18日以線上方式成功舉行，設(shè)立于2007年的“藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)”旨在獎(jiǎng)勵(lì)從事生命化學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域研究并在科研創(chuàng)新、成果推廣及高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化等方面取得突出成就的中青年科技人才，15年來(lái)共有265位優(yōu)秀科研工作者獲獎(jiǎng)，其中27位獲獎(jiǎng)?wù)呦群笕脒x中國(guó)科學(xué)院院士或中國(guó)工程院院士。

中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦研究員、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院肖俊宇研究員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院劉芝華教授3人獲頒本屆“杰出成就獎(jiǎng)”；上海市胸科醫(yī)院陸舜教授憑借“肺癌精準(zhǔn)治療策略及新藥創(chuàng)新體系的建立” 獲頒本屆“科技成果轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)”；清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李丕龍研究員、浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院朱永群研究員等16人獲頒本屆“學(xué)者獎(jiǎng)”。本屆多位獲獎(jiǎng)?wù)叩亩囗?xiàng)研究成果實(shí)現(xiàn)了基礎(chǔ)研究和臨床研究的前沿突破，有望為腫瘤患者帶來(lái)更多更好的治療方案。

探索肺癌靶向治療更優(yōu)策略

肺癌是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康和生命威脅的惡性腫瘤之一，根據(jù)《WHO—全球癌癥負(fù)擔(dān)報(bào)告（2020）》顯示，全球肺癌死亡人數(shù)連續(xù)多年位列第一，而在中國(guó)肺癌的新發(fā)病例已達(dá)到年81.55萬(wàn)人，約占所有癌癥的17.9%。在過(guò)去的數(shù)十年里陸舜教授始終奮戰(zhàn)在臨床抗癌第一線，從20世紀(jì)90年代中國(guó)腫瘤學(xué)的探索到肺部腫瘤的多學(xué)科綜合治療、靶向治療以及免疫治療深度研究，陸舜教授多年持續(xù)投入新藥臨床試驗(yàn)，參與新藥開(kāi)發(fā)，尋找肺癌精準(zhǔn)治療的更優(yōu)策略。陸舜教授團(tuán)隊(duì)完成的多個(gè)新型靶向藥物、免疫藥物在肺癌治療中取得的研究成果，改變了肺癌治療指南，指導(dǎo)了臨床實(shí)踐，使晚期肺癌患者五年生存率得到顯著提高。

1988年，畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)）的陸舜入職上海市胸科醫(yī)院，師從中國(guó)肺癌領(lǐng)域資深大家廖美琳。20世紀(jì)90年代前后，中國(guó)在惡性腫瘤診療領(lǐng)域仍處于“摸著石頭過(guò)河”的探索階段，陸舜跟著老師們做臨床研究，成為中國(guó)第一批在國(guó)際臨床研究中成長(zhǎng)起來(lái)的醫(yī)生。陸舜的從醫(yī)生涯與惡性腫瘤治療的發(fā)展軌跡有著某種程度的重合，1995年，他前往以色列特拉維夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了為期一年的腫瘤學(xué)課程培訓(xùn)，1996年回國(guó)后，陸舜跟隨腫瘤學(xué)前輩繼續(xù)學(xué)習(xí)，逐漸將中國(guó)腫瘤治療研究與世界先進(jìn)醫(yī)學(xué)接軌。

陸舜教授做肺癌研究學(xué)術(shù)報(bào)告

20世紀(jì)90年代中期，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案給腫瘤患者帶來(lái)了一定程度的生存獲益，并奠定了其在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的基石地位，陸舜將化療比作“集束炸彈”，含有毒性的化療藥物會(huì)攻擊人體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)正常細(xì)胞造成了一定傷害。但在數(shù)十年時(shí)間里，面對(duì)惡性腫瘤人類(lèi)只有化療一種手段，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起，腫瘤治療也迫切期待著出現(xiàn)更為精準(zhǔn)的治療方式。靶向治療此時(shí)應(yīng)運(yùn)而生，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變成為肺癌領(lǐng)域第一個(gè)靶向治療藥物的經(jīng)典靶點(diǎn)。2003年，肺癌領(lǐng)域第一個(gè)靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼獲FDA批準(zhǔn)上市，開(kāi)啟了肺癌靶向治療新時(shí)代。隨后研究人員對(duì)二代EGFR-TKI藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改進(jìn)，除競(jìng)爭(zhēng)性地與EGFR上ATP結(jié)合位點(diǎn)可逆結(jié)合外，還能與EGFR特有的氨基酸殘基發(fā)生烷基化作用或共價(jià)鍵結(jié)合，即不可逆結(jié)合，目前，獲得FDA批準(zhǔn)上市的二代EGFR-TKI有阿法替尼和達(dá)克替尼。鑒于第一、二代EGFR-TKI治療后患者會(huì)出現(xiàn)耐藥情況且50%以上是由T790M突變?cè)斐?，為克服這一問(wèn)題全球范圍多個(gè)國(guó)家開(kāi)展了第三代EGFR-TKI研究。

隨著肺癌靶向精準(zhǔn)治療研究的深入，陸舜教授團(tuán)隊(duì)結(jié)合中國(guó)患者實(shí)際情況大膽探索了新的研究路徑。2020年3月，由陸舜教授領(lǐng)銜的藥物臨床研究獲得成功，中國(guó)首個(gè)、世界第二個(gè)肺癌第三代EGFR靶向藥物阿美替尼獲批上市，這是中國(guó)自主研發(fā)的第三代EGFR靶向藥物，打破了晚期肺癌治療耐藥后只能依賴(lài)一種進(jìn)口藥的困境。此后通過(guò)重重臨床試驗(yàn)，阿美替尼二線治療展現(xiàn)出了優(yōu)越的療效和安全性并成功納入醫(yī)保，惠及到了更多的中國(guó)患者。從跟跑到領(lǐng)跑，陸舜教授深度參與并見(jiàn)證了中國(guó)腫瘤臨床研究從趕潮兒到弄潮兒，甚至某些方面成為了領(lǐng)潮兒的整個(gè)發(fā)展歷程。

“在肺癌領(lǐng)域，中國(guó)正處于新藥臨床研究的高產(chǎn)出時(shí)期?！标懰唇淌谡f(shuō)。

近年來(lái)，肺癌靶向治療發(fā)展日新月異，除了EGFR等明確的治療靶點(diǎn)外，越來(lái)越多突變率較低的靶點(diǎn)，如MET基因變異等逐漸進(jìn)入了人們的視野。2021年6月22日，由陸舜團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的中國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新1.1類(lèi)新藥賽沃替尼獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，可用于治療MET14號(hào)外顯子跳躍突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，相關(guān)臨床研究論文同期發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》上。其實(shí)，早在2010年陸舜教授便開(kāi)始注意到MET這個(gè)靶點(diǎn)，當(dāng)時(shí)全球尚沒(méi)有任何針對(duì)它的靶向藥物。從2016年11月開(kāi)始，陸舜教授領(lǐng)銜開(kāi)展了一項(xiàng)中國(guó)多中心臨床試驗(yàn)，全國(guó)32家臨床研究中心共入組70名患者，患者客觀緩解率達(dá)到49.2%，無(wú)進(jìn)展生存期6.8個(gè)月，最長(zhǎng)生存期超過(guò)4年，這些療效數(shù)據(jù)證實(shí)了賽沃替尼的治療起效迅速、縮瘤效果好、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，而且治療的副作用比較小。賽沃替尼作為一款創(chuàng)新藥物臨床研發(fā)進(jìn)展迅速，在Ⅱ期研究數(shù)據(jù)公布后不久緊接著被納入優(yōu)先審評(píng)并于2021年6月獲批。賽沃替尼的獲批不僅填補(bǔ)了中國(guó)此類(lèi)靶向藥的空白，而且有望成為第一個(gè)代表中國(guó)走向世界的肺癌靶向創(chuàng)新藥物。

雙免療法為患者帶來(lái)生存獲益

除肺癌外陸舜教授還將視線聚焦在了更兇險(xiǎn)、更罕見(jiàn)的一種疾病——惡性胸膜間皮瘤，早在15年前，陸舜教授就跟隨中國(guó)肺癌專(zhuān)家廖美琳編寫(xiě)了中國(guó)第一部相關(guān)專(zhuān)著《惡性胸膜間皮瘤》。惡性胸膜間皮瘤雖然罕見(jiàn)，但惡性程度極高，大部分患者在確診時(shí)已是晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為胸壁塌陷、劇烈胸痛，最終導(dǎo)致多臟器衰竭，危及生命。近年來(lái)我國(guó)惡性胸膜間皮瘤發(fā)病率持續(xù)上升，但該病患者無(wú)法進(jìn)行手術(shù)，只能依靠化療，由于種種原因，惡性胸膜間皮瘤的治療效果和預(yù)后一直不盡如人意，患者中位生存期只有1年左右，五年生存率不足10%。

隨著腫瘤免疫治療藥物CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑的獲批，免疫治療開(kāi)始在多個(gè)瘤種的治療中獲得成功，腫瘤進(jìn)入免疫治療時(shí)代。為了打破惡性胸膜間皮瘤臨床治療困局，陸舜教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)積極參與全球多中心臨床研究，與國(guó)際同步開(kāi)展患者入組工作與對(duì)照試驗(yàn)，旨在為CTLA-4單抗聯(lián)合PD-1單抗治療惡性胸膜間皮瘤新療法提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在陸舜教授團(tuán)隊(duì)和患者的共同努力下，CTLA-4單抗聯(lián)合PD-1單抗在惡性胸膜間皮瘤患者中的療效得以證實(shí)，2021年6月，中國(guó)首個(gè)惡性胸膜間皮瘤“雙免疫”療法獲批，打破了15年來(lái)惡性胸膜間皮瘤無(wú)新藥可治的僵局。這一新的聯(lián)合免疫治療方法使患者總生存期翻番，有望成為惡性胸膜間皮瘤新的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，同時(shí)，“雙免疫”療法也展現(xiàn)出了為其他瘤種患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益的潛力。陸舜教授表示，如果靶向治療是“精準(zhǔn)制導(dǎo)”，免疫治療則更像是讓普通人“揭竿起義”的治療方法，而雙免疫治療類(lèi)似于直拳和勾拳的組合拳動(dòng)作。當(dāng)醫(yī)生手中握著的武器越來(lái)越多時(shí)，患者生存的希望才能最大程度被點(diǎn)亮。

除臨床以外，陸舜教授也將精力投入到了科研和教學(xué)之中，在他看來(lái)三者之間是有機(jī)統(tǒng)一、相輔相成的關(guān)系?！拔沂紫仁且幻t(yī)生，臨床是我的立足根本?！标懰瓷鷦?dòng)地將臨床與科研的關(guān)系比作現(xiàn)貨和期貨，“但只有現(xiàn)貨、沒(méi)有期貨是沒(méi)有未來(lái)的，只有將臨床經(jīng)驗(yàn)上升到理論高度，注重科研成果的轉(zhuǎn)化，才能促進(jìn)更多人受益?！?/p>

醫(yī)學(xué)的發(fā)展與突破從不是一代人之功。人類(lèi)持續(xù)不斷地與癌癥作斗爭(zhēng)，離不開(kāi)一代又一代的傳承?！拔覀兊墓ぷ魇菆F(tuán)隊(duì)性的工作，不可能是一個(gè)人在戰(zhàn)斗，因此教學(xué)和傳承也非常重要?！标懰唇淌诒硎?。33年前，他在廖美琳教授的指導(dǎo)下學(xué)習(xí)、研討；如今，盡全力培養(yǎng)下一代也是他工作中重要的一部分。

談及未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展，陸舜教授充滿期待：“我們現(xiàn)在處在一個(gè)相對(duì)發(fā)展較好的時(shí)代，有足夠的經(jīng)濟(jì)實(shí)力去保證更多生物醫(yī)藥研發(fā)的投入。我們也相信可以探索出更好的科學(xué)療法改變患者的命運(yùn)，不久的將來(lái)有可能把肺癌作為一種慢性病來(lái)管理，讓患者活得更久，活得更有質(zhì)量?！?/p>

為藥物設(shè)計(jì)提供新路徑

結(jié)構(gòu)生物學(xué)是利用解構(gòu)的辦法，在原子、分子水平上看清楚蛋白質(zhì)等大分子的精細(xì)結(jié)構(gòu)和工作機(jī)制，并通過(guò)深入理解這些大分子如何在生命活動(dòng)中進(jìn)行工作，不斷探索和研究生命現(xiàn)象的本質(zhì)。結(jié)構(gòu)生物學(xué)是20世紀(jì)最偉大的科學(xué)成就之一，標(biāo)志著人類(lèi)距離生命起源和遺傳核心的生命本質(zhì)又邁進(jìn)了一步。在“杰出成就獎(jiǎng)”獲得者肖俊宇研究員看來(lái)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)正是生命科學(xué)研究中“最有力的工具”之一，面對(duì)不斷涌現(xiàn)出來(lái)的新的科學(xué)問(wèn)題，通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段從微觀視角探索生命的本真從而獲得新的啟示，將為生物學(xué)研究打開(kāi)新的大門(mén)，引領(lǐng)新的方向。肖俊宇研究員通過(guò)生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段研究了與人體疾病密切相關(guān)的蛋白分子，尤其在激酶和免疫球蛋白（Ig）方向取得了重要貢獻(xiàn)，在免疫球蛋白IgA和IgM的分子組裝、黏膜運(yùn)轉(zhuǎn)和細(xì)菌蛋白識(shí)別以及新型冠狀病毒中和抗體的分子機(jī)制解析上取得了突出成績(jī)。

Ig是一種抗體，屬于免疫活性分子中的一類(lèi)。人體內(nèi)抗體種類(lèi)豐富，臨床中最常見(jiàn)的是IgG抗體，也是血液中含量最高的一種抗體。通常，大分子藥物主要是以IgG的形式進(jìn)行開(kāi)發(fā)，但實(shí)際上根據(jù)重鏈基因的不同人體內(nèi)還有IgA、IgM、IgD、IgE等免疫球蛋白形式，這些免疫球蛋白在不同的場(chǎng)合發(fā)揮功能，其中IgM和IgA作為兩類(lèi)重要的免疫球蛋白，在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。IgM是體液免疫的“第一道防線”, 也可以被分泌到黏膜上發(fā)揮功能，IgA則是黏膜上最為主要的抗體。不同于包括IgG在內(nèi)的其他免疫球蛋白，IgM和IgA均以多聚體的形式發(fā)揮功能。

近年來(lái)，肖俊宇研究員課題組系統(tǒng)研究了IgM和IgA組裝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及與病原體蛋白的相互作用，通過(guò)單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了人源IgM-Fc五聚體/J鏈/分泌組分三元復(fù)合體的高分辨率結(jié)構(gòu)。這一工作顛覆了業(yè)內(nèi)對(duì)IgM五聚體的傳統(tǒng)理解，闡明了J蛋白調(diào)節(jié)IgM和IgA多聚化的分子機(jī)制，揭示了pIgR特異性識(shí)別并轉(zhuǎn)運(yùn)IgM和IgA的基礎(chǔ)。這些發(fā)現(xiàn)不僅為深入理解IgM和IgA的生物學(xué)功能奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)更對(duì)基于IgM和IgA抗體的藥物設(shè)計(jì)提供了重要參考。

2020年，肖俊宇研究員課題組對(duì)IgM和lgA的結(jié)構(gòu)解析成果分別發(fā)表于Science和Cell Research等國(guó)際頂級(jí)期刊，引起了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。在同期的Science雜志中，同時(shí)在線發(fā)表了來(lái)自Genentech公司關(guān)于分泌型IgA的結(jié)構(gòu)研究，與肖俊宇課題組的成果相互映襯，互為補(bǔ)充，展現(xiàn)了分泌型免疫球蛋白在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中潛在的巨大應(yīng)用價(jià)值。

“盡管IgG本身的工藝化流程非常成熟，尤其近年來(lái)雙特異性抗體等新形式分子陸續(xù)出現(xiàn)，但從蛋白結(jié)構(gòu)的角度分析IgM和IgA在總親和力上仍具有明顯的優(yōu)勢(shì)，并且可以在人體黏膜上發(fā)揮功能?！毙た∮畋硎荆翱茖W(xué)研究要做的，就是要找到能夠發(fā)揮這些蛋白分子優(yōu)勢(shì)的疾病領(lǐng)域和應(yīng)用場(chǎng)景。實(shí)際上在對(duì)于癌癥和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的研究中，科學(xué)家們已經(jīng)在嘗試這些思路?！?/p>

生物學(xué)的研究是理性的，尤其是在對(duì)精密性要求格外嚴(yán)苛的結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域。但是，對(duì)肖俊宇而言，最初走上生命科學(xué)研究道路時(shí)卻有一定的偶然性?！案呖贾疤顖?bào)志愿時(shí)，老師提示了我?guī)讉€(gè)應(yīng)該關(guān)注的領(lǐng)域，當(dāng)時(shí)受限于眼界，對(duì)哪個(gè)領(lǐng)域的了解都不是特別多，只是感覺(jué)自己對(duì)生物學(xué)會(huì)更有興趣。現(xiàn)在想來(lái)也是比較幸運(yùn)，我確實(shí)喜歡科研的自由自在，可以按照自己的想法不斷去嘗試?！毙た∮钫f(shuō)。在北京大學(xué)生命科學(xué)院攻讀本科期間肖俊宇開(kāi)始初步接觸到結(jié)構(gòu)生物學(xué)和結(jié)構(gòu)基因組學(xué)，發(fā)現(xiàn)“在微觀層面揭開(kāi)一個(gè)未知蛋白的神秘面紗，是一件很有成就感的事情”，也是從那時(shí)起，他早早確立了研究結(jié)構(gòu)生物學(xué)的學(xué)術(shù)目標(biāo)。

在談及自己的導(dǎo)師們時(shí)，肖俊宇常感嘆自己是幸運(yùn)的?！霸诶肵射線衍射法研究生物大分子結(jié)構(gòu)的過(guò)程中，要‘知其然并知其所以然’還是很困難的。而密歇根大學(xué)的Zhaohui Xu老師非常注重學(xué)生的基礎(chǔ)能力培養(yǎng)，在理論和實(shí)踐方面都給予了我耐心的指導(dǎo)，讓我得到了系統(tǒng)的訓(xùn)練?！?/p>

結(jié)構(gòu)生物學(xué)的工作在公眾眼里或許枯燥而模式化，但肖俊宇卻覺(jué)得并非如此。“每個(gè)蛋白或蛋白復(fù)合體都有自己的脾氣秉性，都需要深入探究和摸索?！毙た∮罱榻B道，“想要解析一個(gè)蛋白或蛋白復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，必須要從既往的研究文獻(xiàn)中汲取經(jīng)驗(yàn)和靈感，嘗試不同的實(shí)驗(yàn)條件和策略。甚至包括后續(xù)的計(jì)算，對(duì)各種數(shù)據(jù)的處理也有很多技巧，需要科研人員持續(xù)地投入思考，最終才能實(shí)現(xiàn)一個(gè)適配模型的搭建。”

揭秘中和抗體作用機(jī)制

2020年初COVID-19疫情開(kāi)始在全球肆虐，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）主任謝曉亮院士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)積極投入抗疫科研工作，用最新技術(shù)努力尋找治療手段，聯(lián)合多家單位為抗擊新型冠狀病毒病毒貢獻(xiàn)力量。恰值2020年春節(jié)假期，肖俊宇研究員收到謝曉亮院士的合作邀請(qǐng)，希望借助結(jié)構(gòu)生物學(xué)的手段進(jìn)一步理解高活性中和抗體的分子機(jī)制，肖俊宇研究員第一時(shí)間投入到了對(duì)新型冠狀病毒中和抗體的研究。

“那段時(shí)間，無(wú)論在技術(shù)、人力上確實(shí)都面臨著極大的壓力?！毙た∮罨仡櫟?，“因?yàn)橐咔樵驅(qū)W生都還未返校，除了我自己只有一名博士后支援，我們倆就這樣鉆研了一段時(shí)間?！痹谥x曉亮院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的抗體中，一個(gè)編號(hào)為BD-368-2的抗體在活性上表現(xiàn)十分突出，為了進(jìn)一步探尋這些高活性中和抗體的分子機(jī)制，肖俊宇課題組成功解析了BD-368-2的一系列高分辨結(jié)構(gòu)，闡明了其識(shí)別spike蛋白（刺突蛋白）的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)其可與很多VH3-53/VH3-66型抗體同時(shí)結(jié)合RBD（受 體 結(jié) 合 域）。spike蛋白是新冠病毒上一種與人體細(xì)胞受體ACE2結(jié)合的蛋白，而在spike蛋白中存在一處真正與ACE2結(jié)合的關(guān)鍵部位即RBD。肖俊宇團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果不僅為進(jìn)一步理解BD-368-2的活性機(jī)制和臨床應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)，也讓團(tuán)隊(duì)萌生了針對(duì)新型冠狀病毒的雞尾酒治療策略。肖俊宇團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，因?yàn)椴《镜鞍淄瑫r(shí)在兩個(gè)抗體識(shí)別表位出現(xiàn)突變的概率相對(duì)較低，與單一抗體療法相比，雞尾酒療法可以避免由于單抗體的選擇壓力而產(chǎn)生的逃逸突變，從而進(jìn)一步降低它們?cè)谌巳褐械膫鞑?。此后，由于全球范圍新型冠狀病毒的大范圍傳播，病毒突變株不斷出現(xiàn)，抗疫科研工作受到極大挑戰(zhàn)。肖俊宇研究員再度攜手謝曉亮院士實(shí)驗(yàn)室，就已篩選出的可以有效中和Beta突變株的單克隆抗體進(jìn)行了系統(tǒng)的分析，并依據(jù)結(jié)構(gòu)信息分析了其組合策略和對(duì)于Delta突變株的應(yīng)答情況，這些工作對(duì)突變株的候選藥物分子開(kāi)發(fā)給出了重要啟示。

肖俊宇研究員一直堅(jiān)信，結(jié)構(gòu)生物學(xué)作為一門(mén)典型的交叉學(xué)科，本質(zhì)上是為了理解生物大分子的生物化學(xué)機(jī)制。博士后期間，肖俊宇師從國(guó)際生物化學(xué)領(lǐng)域頂尖學(xué)者Jack Dixon，在Jack Dixon實(shí)驗(yàn)室，學(xué)科交叉的特色體現(xiàn)得淋漓盡致，在Dixon實(shí)驗(yàn)室集結(jié)了一眾不同學(xué)科和技術(shù)背景的人才。同門(mén)之間跨學(xué)科的交叉碰撞常常迸發(fā)出新的思維火花，不斷豐富和拓展著肖俊宇的科研視野，也激發(fā)了他運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)去理解生物學(xué)中更多的未知的渴望。

2014年，肖俊宇回到母校北京大學(xué)出任生命科學(xué)學(xué)院研究員，開(kāi)始分泌系統(tǒng)內(nèi)重要蛋白特別是分泌系統(tǒng)內(nèi)新型激酶的結(jié)構(gòu)與功能研究。期間，肖俊宇系統(tǒng)研究了一系列人體分泌途徑新型激酶家族成員，揭示了它們活性調(diào)節(jié)和底物識(shí)別的機(jī)制，并揭示了其中的一些成員的遺傳突變所致人體疾病的原因，如其中一個(gè)蛋白Fam20A的變異會(huì)引起人體腎臟發(fā)育疾病。在與北大醫(yī)院腎臟內(nèi)科趙明輝、張宏等知名專(zhuān)家的一次跨學(xué)科交流中，肖俊宇獲得了重要的啟發(fā)，從臨床角度來(lái)看，免疫領(lǐng)域未能突破的科研瓶頸還有很多，相關(guān)患者人數(shù)也遠(yuǎn)超此前研究的Fam20導(dǎo)致的疾病，本著真正從臨床需求出發(fā)指導(dǎo)基礎(chǔ)研究的原則，肖俊宇開(kāi)始了對(duì)于免疫相關(guān)蛋白的探索。

“結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的一個(gè)重要目的就是能給蛋白功能解析和新藥開(kāi)發(fā)提供重要依據(jù)和思路，將更多基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到醫(yī)藥應(yīng)用實(shí)踐中。如果能為藥物開(kāi)發(fā)提供一些新的思路，解決一些患者的實(shí)際需求，這就是我最大的期盼”。展望未來(lái)的研究之路肖俊宇堅(jiān)信：盡管科研道路上的挑戰(zhàn)一直不斷，但我們不該給自己設(shè)限，永遠(yuǎn)不要停止探求新的科學(xué)問(wèn)題，永遠(yuǎn)走在追逐的道路上。

為腫瘤免疫治療提供新理論

“杰出成就獎(jiǎng)”獲得者許琛琦研究員介紹說(shuō)，免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的重要系統(tǒng)，它能夠區(qū)分“自身”和“非自身”并通過(guò)清除“非自身物質(zhì)”來(lái)保護(hù)機(jī)體。免疫系統(tǒng)可以分為固有免疫和適應(yīng)性免疫，固有免疫系統(tǒng)在低等動(dòng)物中就開(kāi)始出現(xiàn)，可以識(shí)別病原體所攜帶的特殊模式以及體內(nèi)的危險(xiǎn)信號(hào)，從而迅速地做出免疫反應(yīng)。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是在高等動(dòng)物逐漸進(jìn)化過(guò)程中出現(xiàn)的特殊功能系統(tǒng)，最大特點(diǎn)是能夠針對(duì)不同的抗原做出高度特異性和靈敏性的免疫反應(yīng)。T淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱(chēng)T細(xì)胞)是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要功能細(xì)胞，在清除病原體和腫瘤細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。T細(xì)胞的活性異常與腫瘤、自身免疫性疾病等多種重大疾病直接相關(guān)，因此，基于T細(xì)胞功能調(diào)控的腫瘤免疫治療已成為治療腫瘤的主要武器之一。雖然腫瘤免疫治療已開(kāi)始在臨床上不斷取得成功，但現(xiàn)有的基于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控的腫瘤免疫治療方法只對(duì)部分患者有效，因此亟待發(fā)展新的方法讓更多的腫瘤患者受益。

攻讀博士期間許琛琦遠(yuǎn)赴比利時(shí)做訪問(wèn)學(xué)者，從事電生理學(xué)的研究，在異國(guó)他鄉(xiāng)的學(xué)習(xí)階段免疫學(xué)深深地吸引了他。許琛琦研究員認(rèn)為，免疫學(xué)非常符合中國(guó)的一個(gè)傳統(tǒng)哲學(xué)思想——陰陽(yáng)平衡，在免疫系統(tǒng)中各種因素間相輔相成，相生相克，彼此協(xié)作的同時(shí)，也有著巧妙的制衡?！捌胶狻鼻∏∈敲庖呦到y(tǒng)的最佳狀態(tài)，也是最吸引人的研究領(lǐng)域?！倍嗄陙?lái)，許琛琦研究員帶領(lǐng)研究組圍繞T細(xì)胞免疫應(yīng)答機(jī)制、T細(xì)胞在信號(hào)調(diào)控和代謝調(diào)控兩個(gè)維度開(kāi)展了深入的研究，交叉利用免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)等前沿手段，揭示了T細(xì)胞發(fā)揮免疫功能的分子基礎(chǔ)，闡明了T細(xì)胞抗原免疫應(yīng)答的新機(jī)制，提出了全新的腫瘤免疫治療理論及策略，為進(jìn)一步發(fā)展腫瘤免疫治療提供了理論基礎(chǔ)，推動(dòng)了相關(guān)免疫治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

天津市腫瘤醫(yī)院遠(yuǎn)程腫瘤會(huì)診平臺(tái)

許琛琦研究員介紹，T細(xì)胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，作為T(mén)細(xì)胞表面受體，T細(xì)胞受體（TCR）具備多個(gè)功能亞基。如果將細(xì)胞質(zhì)膜的脂雙分子層視為流動(dòng)的海洋，TCR就是一艘艘漂浮在海面的“信號(hào)船”。當(dāng)捕獲“敵軍”信號(hào)時(shí)，處于海面的胞外部分會(huì)被激活，然后通過(guò)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào)，從而觸發(fā)海面下的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，啟動(dòng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。許琛琦研究員關(guān)注到，在沒(méi)有抗原刺激的情況下，TCR這艘“信號(hào)船”會(huì)在海洋里處于一種“靜默”狀態(tài)，但調(diào)控這種“靜默”的因子是什么還有待揭示。在對(duì)TCR-CD3復(fù)合物的研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CD3ε和CD3ζ胞內(nèi)區(qū)中富含正電的堿性氨基酸富集區(qū)（BRS），會(huì)與膜的負(fù)電性磷酸酯產(chǎn)生靜電作用，使得胞內(nèi)信號(hào)域埋藏在細(xì)胞膜脂質(zhì)內(nèi)，屏蔽了與下游信號(hào)的聯(lián)系，此時(shí)TCR的“信號(hào)船”會(huì)處于“靜默”狀態(tài)。 而在接收到胞外信號(hào)激活后，TCR會(huì)活化并使得鈣離子通道打開(kāi)，大量鈣離子內(nèi)流進(jìn)入T細(xì)胞，從而啟動(dòng)后續(xù)免疫應(yīng)答。此后，許琛琦研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的磷脂/ 鈣離子靜電調(diào)控的廣譜性，在多種免疫受體中均得到了有效的驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上總結(jié)性提出了“膜脂及鈣離子靜電調(diào)控”新理論。

作為細(xì)胞膜脂質(zhì)的關(guān)鍵組分，膽固醇在T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和功能中發(fā)揮著重要作用。許琛琦研究組和李伯良研究組展開(kāi)的聯(lián)合研究，證明了膽固醇代謝對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答起到了關(guān)鍵作用，開(kāi)辟了腫瘤免疫治療研究的一個(gè)全新領(lǐng)域。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)——膽固醇酯化酶ACAT1，并利用其小分子抑制劑avasimibe成功調(diào)控了CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)該抑制劑具有很好的抗腫瘤效應(yīng)；并且avasimibe與現(xiàn)有的腫瘤免疫治療臨床藥物anti-PD-1聯(lián)用后獲得了更好的療效，這種改善T細(xì)胞功能的新方法有望作為當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制療法的重要補(bǔ)充。匯集免疫學(xué)理論的諸多發(fā)現(xiàn)，許琛琦研究員提出了“代謝與信號(hào)聯(lián)合調(diào)控”的攻關(guān)方向，期待隨著對(duì)T細(xì)胞功能的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步深入開(kāi)展，將為腫瘤免疫療法持續(xù)提供新的策略和思路，指導(dǎo)更多創(chuàng)新療法問(wèn)世。

提升免疫療法療效新策略

近年來(lái)，科學(xué)家利用基因工程技術(shù)為T(mén)細(xì)胞裝上特異性識(shí)別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（CAR），改造后的CAR-T細(xì)胞可以精準(zhǔn)地識(shí)別腫瘤抗原，從而“擊殺”體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞指的是通過(guò)將識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的單鏈抗體和胞內(nèi)信號(hào)域“免疫受體酪氨酸活化基序”在體外進(jìn)行基因重組，生成重組質(zhì)粒，再在體外通過(guò)轉(zhuǎn)染技術(shù)轉(zhuǎn)染到患者的T細(xì)胞，使患者T細(xì)胞表達(dá)腫瘤抗原受體，轉(zhuǎn)染后經(jīng)過(guò)純化和大規(guī)模擴(kuò)增后的T細(xì)胞，稱(chēng)之為CAR-T細(xì)胞。近年來(lái)，細(xì)胞免疫治療發(fā)展迅速，特別是CAR-T在治療血液腫瘤方面顯示出了令人鼓舞的效果。但經(jīng)過(guò)人工改造的CAR分子和天然的TCR分子相比，具有明顯的信號(hào)缺陷，由于缺少很多調(diào)節(jié)和限制機(jī)制，CAR-T細(xì)胞往往過(guò)度“活躍”，易引發(fā)天然免疫系統(tǒng)大量分泌細(xì)胞因子，從而引起細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及患者生命。另外，CAR-T細(xì)胞的壽命與療法的持久性密切相關(guān)，CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中壽命較短，使得療法作用效果難以持續(xù)，成為腫瘤復(fù)發(fā)的直接原因。

在談及如何在人工改造的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善現(xiàn)有的免疫療法時(shí)，許琛琦研究員表示：“我們還是要回到對(duì)TCR充分研究的基礎(chǔ)上，追本溯源，才能進(jìn)一步識(shí)別和選擇性保留必要的功能，我們需要進(jìn)一步理解在抗原刺激后，CD3胞內(nèi)區(qū)從膜上解離下來(lái)后，磷酸化的模式。TCR的復(fù)雜性在于它有20個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，根據(jù)不同的抗原刺激，理論上能夠產(chǎn)生220種信號(hào)傳遞的可能性，這一巨大的信號(hào)體量意味著能夠承載非常復(fù)雜的信號(hào)傳遞?！痹S琛琦研究員團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)黃超蘭研究員合作發(fā)展了絕對(duì)定量質(zhì)譜方法，觀察了不同CD3鏈上的酪氨酸磷酸化模式，發(fā)現(xiàn)CD3ε具有單磷酸化模式，而其他的CD3鏈更多是雙磷酸化的模式。

CD3ε具有什么樣的獨(dú)特功能呢？許琛琦研究員團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步與美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的惠恩夫團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)單磷酸化后的CD3ε招募了一個(gè)抑制性分子Csk。Csk會(huì)下調(diào)TCR的磷酸化水平，為T(mén)CR活化提供了一個(gè)負(fù)反饋調(diào)控，使其不會(huì)被過(guò)度活化。此外，CD3ε上的另外一個(gè)BRS區(qū)域負(fù)責(zé)招募PI3K的調(diào)節(jié)性亞基p85, 從而激活A(yù)KT信號(hào)通路，促進(jìn)T細(xì)胞增殖?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)許琛琦研究員團(tuán)隊(duì)在傳統(tǒng)的CAR中引入CD3ε，發(fā)現(xiàn)升級(jí)后不但可以提高CAR-T細(xì)胞的存活時(shí)間，而且可以提高抗腫瘤效果并減輕過(guò)多的細(xì)胞因子分泌，降低強(qiáng)烈副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在小鼠模型中對(duì)血液腫瘤和實(shí)體腫瘤均展現(xiàn)了良好的治療效果。

在腫瘤微環(huán)境中腫瘤通過(guò)各種機(jī)制對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行抑制，從而發(fā)生免疫逃逸造成治療失敗。作為重要的免疫檢查點(diǎn)，PD-1是T細(xì)胞被活化后所誘導(dǎo)表達(dá)的一種蛋白，如果PD-1與對(duì)應(yīng)的兩種配體PD-L1或PD-L2結(jié)合，T細(xì)胞活性就會(huì)受到抑制，這是人體調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)的一種方式。許多癌細(xì)胞能制造PD-1的配體，同時(shí)腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞也高表達(dá)PD-1，因此PD-1信號(hào)通路在腫瘤微環(huán)境中抑制了T細(xì)胞的抗腫瘤功能。通過(guò)抑制性抗體阻斷PD-1與配體的結(jié)合，就可以使T細(xì)胞得以正常工作，這種免疫檢查點(diǎn)抑制療法在臨床上取得了巨大的成功，并于2018年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

許琛琦研究員在建立獨(dú)立課題組時(shí)就開(kāi)始關(guān)注到PD-1在腫瘤中異常高表達(dá)這一現(xiàn)象，其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PD-1在正常的T細(xì)胞中存在一個(gè)快速降解過(guò)程，并且鑒定了其中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子FBXO38。FBXO38可以給PD-1加上一種介導(dǎo)降解的標(biāo)簽，有了降解標(biāo)簽的PD-1會(huì)被送到細(xì)胞的回收?qǐng)觥鞍酌阁w進(jìn)行降解，由此保證PD-1維持正常水平，不影響T細(xì)胞功能的發(fā)揮。然而，在被腫瘤“包圍”的T細(xì)胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”程度過(guò)低，可能導(dǎo)致PD-1不能被正常降解，T細(xì)胞因此“受困”于那些原本應(yīng)該被降解的PD-1，抗腫瘤免疫反應(yīng)被抑制。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白介素2可以恢復(fù)FBXO38的“活躍”度，讓PD-1回歸“正常指標(biāo)”，從而提高T細(xì)胞的抗腫瘤功能。上述研究闡明了重要藥物靶點(diǎn)PD-1的新調(diào)控機(jī)制，有助于研究人員更好地理解腫瘤免疫應(yīng)答并設(shè)計(jì)新的腫瘤免疫治療方法。 “盡管以PD-1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑取得了巨大的成功，但是，當(dāng)前基于T細(xì)胞的癌癥免疫療法只在部分患者群體中有療效。我們對(duì)免疫反應(yīng)的很多機(jī)制還是不清晰的，使得理論上非常有效的方法實(shí)際效果難以盡如人意。因此，科學(xué)家還需要從新的角度去提升免疫療法的效能?！?許琛琦研究員指出。

“研究得越深入，就越覺(jué)得我們對(duì)免疫學(xué)很多微觀的機(jī)制依然沒(méi)有研究得很透徹。從功能性研究，到機(jī)制性研究依然有很多需要翻越的高山大海。”許琛琦研究員表示，“現(xiàn)有的免疫療法依然有著種種局限，希望學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界都能夠繼續(xù)保持現(xiàn)在的耐心和熱情，從各自的角度去探索更好的免疫治療方案?！痹S琛琦研究員說(shuō)。（封面圖為上海市胸科醫(yī)院陸舜教授）