范玉穎 劉雪雁 王 華

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科（遼寧沈陽 110004）

兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS)是最為常見的兒童局灶性癲癇綜合征；通常也被稱為兒童良性Rolandic 癲癇，是為紀念意大利的解剖和生理學(xué)家Luigi Rolando而得名。目前該病國內(nèi)尚未統(tǒng)一命名，但根據(jù)2017 年ILAE 癲癇分類，建議稱之為BECTS[1]。BECTS發(fā)病年齡多為3～13歲，高峰期為5～8 歲，約占兒童癲癇總數(shù)的15%～24%，人群患病率約為21/100000[2-3]。BECTS通常累及大腦中央前后回的下部，典型發(fā)作類型為局灶性發(fā)作，以口面部表現(xiàn)為核心癥狀，發(fā)作多在夜間或日間睡眠時，可進展為全面強直-陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)。BECTS 病程中可演變?yōu)锽ECTS變異型(atypical BECTS)，表現(xiàn)為出現(xiàn)新的癲癇發(fā)作類型，如癲癇性負性肌陣攣（epileptic negative myoclonus4，ENM）、肌陣攣、不典型失神等。BECTS和BECTS變異型均可合并睡眠期癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus during slow wave sleep，ESES)，或演變?yōu)長andau-Kleffner綜合征 (Landau-Kleffner syndrome，LKS)。以往認為BECTS是一種良性癲癇，預(yù)后良好。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，BECTS可存在廣泛的神經(jīng)心理功能損害，涉及注意力、語言能力、記憶力、情緒、運動功能等諸多方面[4]。BECTS 并不都是良性病程，因此，國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE) 在2017 年新的癲癇分類框架中，將BECTS歸為自限性局灶性癲癇[1]。約97%的BECTS患兒在14歲時疾病自然緩解[5]。盡管BECTS是癲癇?？漆t(yī)師所熟知的一種疾病，但在臨床診療當中仍然存在許多困惑和挑戰(zhàn)。

1 臨床診斷

BECTS診斷最基本的條件為典型的臨床發(fā)作表現(xiàn)和腦電圖（EEG）特征。發(fā)作間期EEG顯示特征性的中央顳區(qū)棘波（centro-temporal spikes，CTS），即在為正常的清醒背景活動和睡眠結(jié)構(gòu)下，于中央?yún)^(qū)、顳區(qū)出現(xiàn)寬波形、高波幅的尖波或棘波，呈雙相波或三相波，隨之常伴隨一高波幅慢波。CTS 為BECTS特征性的EEG表現(xiàn)，但并非BECTS所特有。在疾病兒童（如孤獨癥譜系障礙、頭痛等）和少數(shù)正常兒童中也可記錄到CTS；僅約10%的CTS陽性兒童出現(xiàn)驚厥發(fā)作[6]。CTS 在困倦和睡眠期明顯增加，甚至呈廣泛性棘慢波；約1/3 患兒只在睡眠期出現(xiàn)CTS。對于BECTS患兒，包含睡眠期的長程腦電圖檢查非常必要。

BECTS變異型尚無統(tǒng)一定義和分類標準，通常初期具有BECTS 癥狀，病程中出現(xiàn)不典型臨床表現(xiàn)，包括幼年發(fā)病、不典型的發(fā)作類型（如ENM、肌陣攣、不典型失神等）、僅日間發(fā)作、發(fā)作后 Todd’s麻痹、發(fā)作延長或呈癲癇持續(xù)狀態(tài)、睡眠期放電活化并可出現(xiàn)ESES 現(xiàn)象及神經(jīng)心理不良結(jié)局。BECTS和BECTS 變異型的診斷中，需要注意識別ENM。ENM（包括少見的連續(xù)性ENM）可作為BECTS患兒首發(fā)且唯一的發(fā)作類型[7-8]。以局限于下肢的 ENM 起病的兒童良性局灶性癲癇伴顱頂棘波（benign childhood focal epilepsy with vertex spikes，BEVS）患兒起病年齡常早于BECTS；部分患兒可演變?yōu)锽ECTS 或與BECTS 共存，也可進一步發(fā)展為BECTS 變異型[9-10]。對首發(fā)類型為ENM 的患兒更需進行長期隨訪。

2017 年ILAE 癲癇發(fā)作新分類中將癲癇病因分為 6個亞組：結(jié)構(gòu)性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性及未知病因；強調(diào)病因診斷應(yīng)貫穿于診斷過程的每一步[1,11]。BECTS 的發(fā)病主要涉及遺傳性病因，當前已有多種與BECTS和BECTS變異型相關(guān)的致病基因報道[6,12-17]，見表1。BECTS 呈多因素遺傳模式，包括遺傳異質(zhì)性和基因多效性[12]。一項納入1 800 例 RE 患兒和7 090 例健康對照的中國漢族人群BECTS 患兒遺傳易感性的研究表明，常見的遺傳變異導(dǎo)致BECTS 發(fā)病風險增高；同時，圍生期母親吸煙將大幅增加子代患BECTS 的風險[13]。BECTS 的發(fā)病涉及復(fù)雜多基因與環(huán)境因素相互作用。BECTS 患兒遺傳結(jié)構(gòu)復(fù)雜，部分由表觀遺傳學(xué)介導(dǎo)[18]。

表1 BECTS和BECTS變異型的相關(guān)致病基因

BECTS 的診斷尚需注意排查罕見的代謝性病因。BECTS可作為肝豆狀核變性（Wilson?。┑那膀?qū)表現(xiàn)，給予青霉胺治療控制Wilson 病后，癲癇活動停止；此病例雖罕見，但提示伴肝酶升高的BECTS患兒應(yīng)進行Wilson病評估[19]。BECTS患兒影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)異常。一項納入了1 817例中國RE患兒的多中心研究顯示，62 例（3.4%）發(fā)現(xiàn)了影像學(xué)異常，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)囊腫、腦白質(zhì)異常和腦室異常等[20]。需要注意，通常情況下影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的這些異常并非BECTS的結(jié)構(gòu)性病因。BECTS可發(fā)生于存在腦白質(zhì)等結(jié)構(gòu)異常的腦癱患兒[21]。

2 治療

2.1 BECTS的治療

BECTS 的藥物治療，一般認為遵循如下原則。首次驚厥發(fā)作的BECTS患兒，若無特殊危險因素建議推遲使用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs,AEDs)直至再次發(fā)作；以下因素可能與長期反復(fù)發(fā)作有關(guān)，應(yīng)盡早使用 AEDs 治療：首次發(fā)作年齡≤4 歲、反復(fù) GTCS 和日間發(fā)作、發(fā)作頻繁和持續(xù)時間長(單月3次局灶性發(fā)作或3個月內(nèi)兩次全面性發(fā)作)。Rolandic 區(qū)棘波消失并非停藥的必要條件；發(fā)作停止后2 年可考慮減停 AEDs。BECTS 的治療方案需要考慮多種因素，包括發(fā)病年齡、發(fā)作頻率、發(fā)作類型和持續(xù)時間、發(fā)作的晝夜節(jié)律、發(fā)作間期 EEG特點、認知和行為功能障礙情況、AEDs 不良反應(yīng)（包括對認知、行為和睡眠結(jié)構(gòu)的影響）及父母態(tài)度等。BECTS 的治療需要進行個體化風險效益評估，以確定最佳治療方案。國內(nèi)最常選用的AEDs包括奧卡西平(OXC)、丙戊酸鈉(VPA) 和左乙拉西坦 (LEV)。有關(guān)BECTS 藥物治療的一項真實世界研究顯示，納入的430 例Rolandic 區(qū)癲癇樣放電的患兒，其中398例診斷了BECTS，364例接受了藥物治療；應(yīng)用的藥物包括OXC、LEV及VPA；OXC總體有效率高于LEV；但這三種藥都只是控制發(fā)作，不能控制Rolandic 區(qū)放電[22]。一項基于國內(nèi)1 817例BECTS 患兒的多中心臨床研究指出，BECTS 單藥治療占 62.9%，多藥治療占10.6%，未予治療占25.4%；OXC和LEV單藥有效率高于VPA；同時指出，Rolandic區(qū)雙側(cè)放電和影像學(xué)異常是單藥治療失敗的危險因素，常需多藥治療[20]。

BECTS的非藥物治療，未來可能實現(xiàn)無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)干預(yù)。對BECTS患兒行睡眠中聽覺刺激，棘波活動受到抑制；其機制可能與聽覺刺激誘導(dǎo)了丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的不應(yīng)性有關(guān)[23]。該研究指出了非藥物治療BECTS 的一種可能性[24]。我國科技創(chuàng)新2030-腦科學(xué)與類腦研究項目指南中提出“面向癲癇診療的反應(yīng)性神經(jīng)調(diào)控腦機交互技術(shù)”。反應(yīng)性神經(jīng)電刺激（responsive neurostimulator system，RNS）技術(shù)國外已廣泛應(yīng)用于成人難治性局灶性癲癇，但當前的技術(shù)設(shè)備尚不適用于兒童；能夠研發(fā)適合兒童的RNS，尤其是無創(chuàng)性RNS，將大大造福于癲癇兒童。BECTS治療流程見圖1。

2.2 BECTS變異型的治療

BECTS 變異型的治療目標是快速有效控制發(fā)作，改善 EEG 異常，防止持久認知損害。BECTS變異型及合并ESES 的治療，常用AEDs 包括：VPA、LEV、苯二氮卓類(CLB、CZP)等。需要注意，某些AEDs 可能誘發(fā) ESES，包括CBZ、PB、PHT等傳統(tǒng)AEDs，以及LTG、OXC 和TPM 等新型AEDs。對難控制的BECTS 變異型和ESES 患兒，推薦使用皮質(zhì)激素（包括ACTH、甲基潑尼松龍及潑尼松）和靜脈注射免疫球蛋白等治療[25]。對藥物治療效果不佳或無效的患兒，可選用非藥物治療，包括生酮飲食（KD）、外科手術(shù)及神經(jīng)調(diào)控治療（VNS、RNS）等。BECTS變異型治療流程見圖1。

圖1 BECTS 及BECTS 變異型治療流程圖

3 共患病

癲癇疾病不但要重視癇性發(fā)作這一核心癥狀，同時要關(guān)注神經(jīng)行為共患病。近年來，有關(guān)BECTS共患認知損害的研究成為熱點。BECTS變異型患兒可出現(xiàn)不同程度的認知功能損害，如注意力缺陷、語言技能缺陷、運動功能異常，工作記憶、抑制控制、視覺運動功能、組織和計劃等缺陷[4,26-27]。BECTS患兒存在情感識別功能障礙：年齡越小，表現(xiàn)越嚴重[28]。臨床上BECTS 引起的相關(guān)神經(jīng)功能障礙可能早于該病的診斷，常見的如語言障礙。BECTS 的認知功能異?？沙掷m(xù)≥2 年，在臨床癥狀及EEG 緩解后仍可長期存在[29]。要特別關(guān)注存在社會經(jīng)濟問題和癲癇家族史的BECTS 患兒的神經(jīng)心理功能狀況[30]。臨床診療過程中應(yīng)重視早期識別BECTS 患兒的認知功能損害。神經(jīng)心理評估量表相對主觀，且BECTS 患兒輕度的認知功能損害需要特定的神經(jīng)心理測試任務(wù)才可能檢測出來[31]。因此，近年來學(xué)者們在不斷尋求早期預(yù)測和識別BECTS 患兒認知功能損害的神經(jīng)電生理標志物。一項針對61 例BECTS患兒的研究表明，相較其他EEG的異常表現(xiàn)，NREM 期放電指數(shù)高（≥55%）和頭皮EEG 的高頻振蕩（high frequency oscillations，HFOs）是BECTS患兒出現(xiàn)認知損害的最高危因素[32]。癲癇發(fā)作出現(xiàn)時間早、EEG 或MEG 發(fā)作間期存在雙側(cè)癲癇樣放電的BECTS 患兒認知損害的風險更高[33-34]。腦網(wǎng)絡(luò)的興奮/抑制失衡可能是BECTS患兒癇性發(fā)作和認知損害的重要機制，可作為BECTS的神經(jīng)電生理標志物[35]。

注意缺陷多動障礙 (ADHD) 是BECTS 最常見的兒童行為問題共患病。BECTS共患ADHD進一步影響患兒的心理健康、長期受教育水平、社交功能、社會地位等，嚴重影響患兒的生活質(zhì)量。BECTS 共患ADHD以注意缺陷型為主；與單純BECTS比較，BECTS共患ADHD具有癲癇發(fā)病年齡早、病程長及智力評分相對低的特點[36]。BECTS共患 ADHD 發(fā)病機制復(fù)雜，可能包括：①有共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)；②存在共同的潛在病因，如共同的遺傳易感性，遺傳和環(huán)境因素相互作用；③BECTS導(dǎo)致或者加重ADHD，BECTS癲癇發(fā)作持續(xù)時間長、BECTS病程長、BECTS 發(fā)作間期放電頻率高，則共患ADHD 的風險越高；④部分AEDs也可能導(dǎo)致 ADHD及行為障礙[37]。BECTS 患兒存在以下問題時需積極進行ADHD 篩查：過度活動，維持注意困難，行為沖動，學(xué)習(xí)問題（看似聰明，成績低下）等。篩查前需先通過智力及學(xué)習(xí)能力測試等手段明確是否存在任何學(xué)習(xí)困難或認知障礙導(dǎo)致的類似 ADHD的行為。常用的篩查/評估ADHD 癥狀量表包括：SNAP-Ⅳ量表、Conners父母癥狀問卷（PSQ）、教師評定量表（TRS）、Brown 量表等。癲癇共患ADHD 的專家共識中指出依據(jù) ICD-10 多動性障礙診斷標準明確是否符合ADHD 診斷[37]。尚需評估其他共患病對治療計劃的影響，必要時進一步評估/轉(zhuǎn)診；若無其他共患病或不影響治療計劃，則開始BECTS 共患ADHD 的治療管理；若合并疾病超出全科管理，制定協(xié)同管理計劃[37]。

對BECTS 共患ADHD 的患兒應(yīng)盡早開始正規(guī)治療管理。頻繁發(fā)作期共病患兒的治療以癲癇控制為優(yōu)先，并盡可能優(yōu)化抗癲癇治療方案，爭取更好地控制發(fā)作及減少多藥治療及可能的藥物相互作用；盡可能更換成對認知及行為影響更小的藥物；控制ESES 或其他嚴重的EEG 癇性放電。BECTS共患ADHD 時AEDs 的選擇建議謹慎應(yīng)用可能加重ADHD 癥狀或影響兒童發(fā)育的苯巴比妥（PB）和托吡酯（TPM）；可選用對控制ADHD 可能有益的VPA、卡馬西平（CBZ）和拉莫三嗪（LTG）。目前研究認為，OXC不影響ADHD患兒的行為；LEV是否影響ADHD 患兒的行為尚存在爭議[37]。BECTS 共患ADHD 時，ADHD 的治療原則包括：堅持長期系統(tǒng)治療；早期、足量、足療程；監(jiān)測靶指標，定期評估和調(diào)整；需要臨床醫(yī)師、家長、患兒和老師共同參與[37]。治療手段包括行為治療和藥物治療，依據(jù)年齡進行選擇。學(xué)齡前（4～5 歲）：行為治療作為一線選擇；小學(xué)（6～11歲）：征得監(jiān)護人同意后，處方ADHD 藥物，配合行為治療；青少年（12～18 歲）：征得監(jiān)護人和本人同意后，處方ADHD 治療藥，配合行為治療。藥物治療需從低劑量開始，減少相關(guān)不良反應(yīng)；哌甲酯和托莫西汀是治療ADHD的一線藥物。緩釋鹽酸哌甲酯的起始滴定劑量為18 mg，qd，癲癇共患ADHD 患兒最大劑量為18～36 mg為宜，54 mg有增加癲癇發(fā)作頻率的風險。鹽酸托莫西汀的起始滴定劑量為0.5 mg/(kg·d)，qd或bid，最大劑量為1.4 mg/(kg·d)。治療效果評估：若癥狀改善，至少堅持2年的慢病治療管理隨訪；若癥狀不改善，重新評估及調(diào)整治療方案。BECTS共患ADHD的治療管理流程見圖2。

圖2 BECTS 共患ADHD 治療管理

4 預(yù)后

BECTS 疾病呈自限性，大部分患兒認知的損傷程度較輕，預(yù)后良好。少部分BECTS患兒可合并ESES，BECTS 變異型患兒普遍存在ESES，長期大量的癲癇樣放電可導(dǎo)致更明顯和更長久的認知功能損害，ESES持續(xù)≥2 年多預(yù)后不良。夜間 GTCS 發(fā)作是癲癇性猝死（SUDEP）的危險因素之一。某些BECTS和BECTS變異型常伴頻繁 GTCS，具有發(fā)生SUDEP的潛在風險，應(yīng)予重視[38]。

5 結(jié)語

依據(jù)臨床表現(xiàn)及腦電圖特征，BECTS及BECTS變異型的診斷并不困難。隨著BECTS 遺傳學(xué)研究的不斷進展，越來越多的致病基因被發(fā)現(xiàn)。但BECTS 及BECTS 變異型的治療方面，尚需收集更多病例進行臨床研究，需要大樣本及合理設(shè)計的多中心前瞻性隨機對照試驗；特別是針對共患病的治療，需要多學(xué)科合作等，以提高患者生活質(zhì)量為目的。