石秀玉 胡琳燕 韓 芳 鄒麗萍

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院兒科醫(yī)學(xué)部第一醫(yī)學(xué)中心兒內(nèi)科(北京 100853)

癲癇是影響嬰兒和兒童最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，5%的孩子一生中會(huì)有至少一次癲癇發(fā)作。近年的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，18歲以下兒童及青少年癲癇的終生患病率7.2/1000(整個(gè)生命周期中目前仍發(fā)病和既往曾患病的患者比例）[1]。癲癇和導(dǎo)致癲癇的疾病對(duì)患兒及其家庭造成巨大的影響，包括認(rèn)知、行為問題和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，甚至增加猝死風(fēng)險(xiǎn)。因此控制癲癇發(fā)作，改善患兒生活質(zhì)量是醫(yī)患共同努力的目標(biāo)。

癲癇治療的方法包括抗癲癇藥、手術(shù)、神經(jīng)調(diào)控以及生酮飲食，其中抗癲癇藥物（antiepileptic drugs,AEDs）是最主要的治療方法。目前批準(zhǔn)上市的AEDs 無論是傳統(tǒng)的還是新型的，基本上是通過影響皮層神經(jīng)元的興奮性以減少癲癇發(fā)作，而忽視潛在的致癇機(jī)制，達(dá)不到精準(zhǔn)治療的目的。精準(zhǔn)醫(yī)療是考慮到個(gè)體異質(zhì)性的治療策略，通過應(yīng)用現(xiàn)代遺傳學(xué)、分子影像學(xué)、生物信息學(xué)等技術(shù)，結(jié)合患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷，制定個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案。隨著大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫(kù)(如人類基因組測(cè)序)的建立、描述患者個(gè)體特征的技術(shù)(如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、多種細(xì)胞分析、移動(dòng)保健技術(shù))以及大數(shù)據(jù)分析工具的發(fā)展，越來越多的癲癇患者找到可能的致癇病因，為精準(zhǔn)醫(yī)療的廣泛應(yīng)用創(chuàng)造了條件。癲癇的精準(zhǔn)醫(yī)療已然成為全球關(guān)注和研究的熱點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)已有多篇關(guān)于精準(zhǔn)治療在遺傳性癲癇診療中應(yīng)用的綜述，將遺傳和基因組的信息作為臨床治療出發(fā)點(diǎn)[2-4]。然而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)并不局限于遺傳病因，神經(jīng)影像技術(shù)和腦電技術(shù)的進(jìn)步，可精準(zhǔn)定位致癇灶，引領(lǐng)癲癇外科進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代。本文按照2017國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（the International League Against Epilepsy，ILAE）癲癇病因分類，綜合當(dāng)前最新研究文獻(xiàn)，對(duì)癲癇的精準(zhǔn)醫(yī)療作一系統(tǒng)闡述。

1 新的癲癇分類

2017 年ILAE 發(fā)布了新的癲癇及發(fā)作分類專家共識(shí)[5]，分類主要還是依據(jù)臨床和腦電圖特征，但最重要的變化是根據(jù)癲癇病因?qū)Πd癇進(jìn)行分類以及更好地定義癲癇綜合征，新的ILAE 分類系統(tǒng)和ILAE分類中的6 個(gè)病因類別分別是結(jié)構(gòu)、遺傳、感染、代謝、免疫及未知病因[6]，新的共識(shí)總結(jié)了在確定癲癇病因方面的一些重要進(jìn)展。特別是對(duì)處于快速發(fā)育期的嬰幼兒和兒童癲癇，在我們首次接診癲癇患兒時(shí)就要考慮癲癇的病因，尋找一個(gè)可治療的癲癇原因是早期診斷和治療的第一步，對(duì)改善長(zhǎng)期預(yù)后至關(guān)重要[7]，同時(shí)也是精準(zhǔn)治療的前提。

2 癲癇不同病因的精準(zhǔn)治療

2.1 結(jié)構(gòu)性病因的精準(zhǔn)治療

結(jié)構(gòu)性病因是指在神經(jīng)影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)異常，并且電臨床評(píng)估符合影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，推斷結(jié)構(gòu)異?？赡苁腔颊甙d癇發(fā)作的原因。結(jié)構(gòu)病因可以是先天的如局灶性皮層發(fā)育不良、灰質(zhì)異位、腦裂畸形等，也可以是后天獲得的如腦卒中、外傷及感染造成的腦結(jié)構(gòu)異常。如果能夠發(fā)現(xiàn)病灶并準(zhǔn)確定位，神經(jīng)外科手術(shù)干預(yù)會(huì)是最有效的精準(zhǔn)治療。但是常規(guī)的頭顱影像學(xué)檢查很難發(fā)現(xiàn)一些細(xì)微的結(jié)構(gòu)異常，往往需要借助于特殊的分析方法，如在磁共振成像(MRI)處理和分析中添加基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)(voxel-based morphometry，VBM)可以顯著增強(qiáng)對(duì)微觀結(jié)構(gòu)的觀察[8]，特別適用于局灶性皮層發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）患者，但目前尚缺乏兒童的標(biāo)準(zhǔn)模板。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI) 比MRI 的 T1和T2相能夠提供更敏感的圖像[9]。

此外，對(duì)于癲癇致癇區(qū)的定位方法也有很大進(jìn)展，如同時(shí)進(jìn)行腦電圖檢查的功能磁共振成像(EEGfunctional magnetic resonance imaging,EEG-fMRI)和高密度腦電圖(high density EEG,HD-EEG)，提高了術(shù)前評(píng)估的準(zhǔn)確性。EEG-fMRI 的引入使精準(zhǔn)地測(cè)定電結(jié)構(gòu)相關(guān)性更加可行[10]，從而大大提升神經(jīng)外科的治療成功率。最近的一項(xiàng)研究分析了不同的術(shù)前成像工具（MRI、正電子發(fā)射斷層掃描、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描、HD-EEG和相應(yīng)組合）的術(shù)后癲癇無發(fā)作率，HD-EEG最敏感，但特異性有限（分別為87.8%和47.1%）；當(dāng)HD-EEG與MRI結(jié)合時(shí)，特異性明顯提高，但敏感性有所下降（分別為88.2%和58.5%）[11]。腦磁圖(magnetoencephalography，MEG)可提供較高的時(shí)空分辨率，MEG 應(yīng)用可提高FCD的手術(shù)定位及預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，MEG定位組織病理證實(shí)的FCD捕獲率為91%，而MRI為64%[12]。由于MEG能夠獲取大腦深部結(jié)構(gòu)的電活動(dòng)，因此在定位致癇區(qū)時(shí)，它比無創(chuàng)視頻腦電圖監(jiān)測(cè)更準(zhǔn)確；即使在嬰兒，MEG對(duì)定位致癇灶也具有很高的敏感性[13]?？傮w來說，成像技術(shù)的進(jìn)步與腦電圖技術(shù)的改進(jìn)使得致癇區(qū)定位更為精準(zhǔn)，結(jié)構(gòu)病因的患兒因而可得到更為精準(zhǔn)的手術(shù)治療。

2.2 代謝性病因的精準(zhǔn)治療

2.2.1 代謝篩查方法的進(jìn)展 在過去幾年中代謝測(cè)試方法取得了快速發(fā)展，新的方法可以測(cè)試多種代謝物質(zhì)。目前大家對(duì)血尿篩查的送檢已非常普遍，但要注意有些代謝篩查需要送檢腦脊液，例如腦葉酸缺乏癥需查腦脊液甲基四氫葉酸/葉酸受體抗體。特殊標(biāo)本的檢查還包括成纖維細(xì)胞、肌肉組織和骨髓，見表1。人體的代謝過程非常復(fù)雜，近年來比較新的檢測(cè)手段有代謝組學(xué)，可以分析代謝組、體內(nèi)代謝產(chǎn)生的有機(jī)物質(zhì)，以及在生物體中的外來物質(zhì)[14-15]。但代謝組學(xué)僅針對(duì)小分子，不能檢測(cè)如溶酶體貯積疾病、黏多糖病、黏脂質(zhì)病或先天性糖基化疾病等大分子疾病。雖然還不確定代謝組學(xué)是否會(huì)在兒童癲癇疾病的診斷中發(fā)揮更大的作用，但該領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，并具有與高通量的二代測(cè)序同樣的吸引力。

表1 兒童癲癇代謝篩查項(xiàng)目

2.2.2 代謝病精準(zhǔn)治療 主要依靠發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的代謝異常，針對(duì)原發(fā)病，補(bǔ)充缺乏的物質(zhì)，排除體內(nèi)貯積的物質(zhì)，禁止攝入無法代謝的物質(zhì)。根據(jù)不同的病種和患兒個(gè)體情況選擇相應(yīng)療法，通過飲食、藥物、移植、基因等綜合治療。目前還只是一小部分代謝病可通過藥物和飲食治療改善預(yù)后，仍有相當(dāng)多的代謝病尚缺乏精準(zhǔn)療法，這也是目前臨床醫(yī)師面臨的困境與挑戰(zhàn)。見表2。

表2 癲癇代謝病因精準(zhǔn)治療示例

2.3 遺傳病因的精準(zhǔn)治療

2.3.1 遺傳檢測(cè)方法選擇 遺傳性癲癇是直接由一種已知或假定的基因變異引起的，其中癲癇發(fā)作是該疾病的核心癥狀[6]，70%左右的癲癇性腦病可能是遺傳因素引起[16]。分子遺傳學(xué)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大量導(dǎo)致癲癇的致病變異，且多數(shù)都是新發(fā)的，基因檢測(cè)的方法越來越多，檢測(cè)結(jié)構(gòu)變異可以選擇靶向區(qū)域的多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）或者涵蓋全基因組的染色體核型分析、染色體芯片分析（CMA）、低深度全基因組測(cè)序（CNV-seq）；檢測(cè)序列變異可以選擇靶向基因的panel(如癲癇基因包）或全外顯子組測(cè)序（whole exome sequencing,WES）和全基因組測(cè)序（whole genome sequencing,WGS）。

2.3.2 遺傳病精準(zhǔn)治療（表3）

表3 癲癇遺傳病因精準(zhǔn)治療的示例

2.3.2.1 離子通道SCN1A基因編碼鈉離子通道(NaV 1.1），80%的Dravet 綜合征患者由SCN 1 A變異所致，絕大多數(shù)為新發(fā)變異，SCN 1 A變異后引起蛋白質(zhì)功能喪失（loss of function,LOF），使抑制性中間神經(jīng)元的活性降低，繼而引起皮層興奮性增加。Dravet 綜合征的特點(diǎn)是6 月齡左右出現(xiàn)發(fā)熱誘發(fā)的長(zhǎng)程癲癇發(fā)作，逐漸出現(xiàn)其他發(fā)作形式（肌陣攣、不典型失神）。腦電圖特點(diǎn)為逐漸演變的過程，即患兒在1歲之前發(fā)作間期腦電圖正常，1歲以后逐漸演變出現(xiàn)腦電圖異常，表現(xiàn)為全導(dǎo)棘慢波、多棘慢波，局灶性、多灶性癲癇樣放電。該病通常是高度耐藥的，雖然沒有靶向SCN1A的藥物，但是使用鈉通道阻滯劑如卡馬西平或苯妥英治療會(huì)使癲癇發(fā)作惡化，因此應(yīng)避免使用鈉通道阻滯劑。近年來臨床研究表明，71%的患者服用司替戊醇聯(lián)合丙戊酸鈉和氯巴占能減少50%以上的發(fā)作。芬氟拉明也有類似的效果，70%的患者可以減少50%以上的發(fā)作[17]。

SCN2A編碼神經(jīng)元鈉通道的ɑ2 亞基，其主要表達(dá)在早期發(fā)育過程中海馬和大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元。SCN2A變異患者臨床表型多樣，從良性家族性新生兒-嬰兒癲癇到嚴(yán)重的癲癇綜合征，如嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作，鈉通道阻滯劑可應(yīng)用于具有功能獲得性變異的SCN2A患者，但是對(duì)于功能缺失變異的SCN2A患者要避免使用鈉通道阻滯劑[18]。

SCN 8 A編碼電壓依賴性鈉通道NaV 1.6，SCN8A相關(guān)腦病多在嬰兒期出現(xiàn)癥狀，有多種癲癇發(fā)作類型，包括局灶性癲癇發(fā)作和痙攣發(fā)作，還可以出現(xiàn)肌張力減退和運(yùn)動(dòng)障礙，預(yù)后通常較差[19]。多數(shù)SCN8A變異都是新發(fā)變異，而且是功能獲得性的，因此對(duì)于SCN8A變異，鈉通道阻滯劑可能是有效的治療方法[20]。

KCNQ2基因?qū)儆陔妷洪T控鉀通道家族，編碼鉀離子通道蛋白，與良性家族性新生兒驚厥關(guān)系密切，近年發(fā)現(xiàn)KCNQ 2變異也可以引起嚴(yán)重的癲癇性腦病[21]。瑞替加濱是第一個(gè)開放鉀通道的抗癲癇藥物，功能缺失變異的KCNQ 2腦病患者早期應(yīng)用瑞替加濱可以取得較好的效果[22]，鈉通道阻滯劑（卡馬西平）也可能有效[23]，但是瑞替加濱皮膚和視網(wǎng)膜色素沉著的不良反應(yīng)限制了它的臨床應(yīng)用，目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用不多。

KCNT1編碼鈉依賴性鉀通道ɑ亞單位，KCNT1變異引起的臨床表型多樣，嚴(yán)重臨床表型如嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作，該病是嬰兒時(shí)期少見的癲癇綜合征，臨床表現(xiàn)為頻繁的、游走性的、多種類型的局灶性發(fā)作，發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)為多灶性起源的局灶性發(fā)作，伴有智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退，對(duì)抗癲癇藥物療效不佳，通常預(yù)后不良，死亡率高。多數(shù)KCNT1變異是功能獲得性的，研究表明鉀通道開放劑奎尼丁可能抵消和逆轉(zhuǎn)嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作患者KCNT 1變異引起的功能障礙[24]。然而隨訪研究報(bào)告了奎尼丁在這種嚴(yán)重癲癇綜合征中治療失敗，可能是由于該藥物無法在腦脊液中達(dá)到足夠的有效濃度。此外，即使血清奎尼丁水平較低，也觀察到了劑量限制的心臟不良反應(yīng)，這表明該藥物可能無效，并伴有相當(dāng)大的心臟風(fēng)險(xiǎn)[25]。

2.3.2.2 神經(jīng)遞質(zhì)通道GRIN2A和GRIN2B編碼N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的亞基，NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型，在興奮性神經(jīng)遞質(zhì)通路中起主要作用。GRIN 2 A和GRIN 2 B變異相關(guān)的臨床表型包括癲癇、精神疾病和智力障礙，癲癇的表型范圍很廣，從自限性的癲癇綜合征兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波（benign epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS）到嚴(yán)重的癲癇綜合征Landau Kleffner 綜合征（LKS）、慢睡眠期持續(xù)性棘慢波（continuous spikes and waves during slow sleep,CSWS）的癲癇性腦病。2014年 Pierson等[26]首次報(bào)道了NMDA 受體拮抗劑美金剛對(duì)GRIN 2 A相關(guān)的早發(fā)性癲癇腦病患兒治療有效。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體拮抗劑美金剛和右美沙芬對(duì)功能獲得性的GRIN2A和GRIN2B變異相關(guān)癲癇可能都有潛在的效果。2016年Li等[27]報(bào)道了1個(gè)GRIN2D變異導(dǎo)致的難治性癲癇的家系，其中1 例患兒服用美金剛后癲癇發(fā)作明顯減少，而另外1 例患兒出現(xiàn)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，給予氯胺酮和硫酸鎂后腦電圖明顯好轉(zhuǎn)。

2.3.2.3 I 型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷綜合征（glucose transporter 1 deficiency syndrome，GLUT 1-DS)治療 GLUT1-DS是由于編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1的基因SLC2A1變異，導(dǎo)致血腦屏障上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1蛋白表達(dá)減少，葡萄糖不能有效地通過血腦屏障，腦內(nèi)可利用的葡萄糖減少，從而出現(xiàn)腦功能障礙。臨床主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙、發(fā)育延遲、小頭畸形等。癲癇發(fā)作通常在生后6個(gè)月內(nèi)起病，發(fā)作形式多樣，常規(guī)抗癲癇藥物控制效果差。生酮飲食可以誘導(dǎo)產(chǎn)生酮體，進(jìn)而通過血腦屏障為大腦提供能量來源，有效控制癲癇發(fā)作，并改善認(rèn)知和發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙。GLUT 1-DS治療時(shí)機(jī)非常重要，一旦明確病因需盡早治療，方可改善患兒的長(zhǎng)期預(yù)后[28-29]。GLUT1-DS是明確癲癇的遺傳病因從而找到特殊治療的典型代表。

2.3.2.4 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR）信號(hào)通路 mTOR 通路調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，TSC 1和TSC2是mTOR途徑的負(fù)調(diào)控因子，TSC1和TSC2變異引起mTOR過度激活，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous tumors，TSC）的發(fā)生。TSC患者的皮膚、心臟、腎臟、大腦、肺臟等多個(gè)器官均可出現(xiàn)腫瘤，兒童早期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出，可表現(xiàn)為藥物難治性癲癇、智力障礙和孤獨(dú)癥譜系障礙。mTOR 抑制劑雷帕霉素通過抑制過度活躍的mTOR 通路，有效地減少室管膜下巨大細(xì)胞星狀瘤的體積和結(jié)節(jié)性硬化癥患者的癲癇發(fā)作頻率[30]。此外，GATOR1復(fù)合物（DEPDC5、NPRL2和NPRL3）基因變異可以引起局灶性癲癇（如過度運(yùn)動(dòng)或額葉癲癇），AEDs治療效果差，GATOR1復(fù)合物變異還可能引起FCD[31]。GATOR1復(fù)合物也是mTOR 途徑的負(fù)調(diào)控因子，因此推測(cè)mTOR 抑制劑對(duì)此類患者也是有效的精準(zhǔn)治療。

2.4 免疫病因的精準(zhǔn)治療

免疫性癲癇是直接由免疫異常引起的，其中癲癇發(fā)作是該疾病的核心癥狀。神經(jīng)學(xué)家發(fā)現(xiàn)，無論成人還是兒童，免疫性癲癇都有特殊的臨床表型[32]，如抗NMDA受體腦炎最突出的癥狀是精神癥狀，可以伴有運(yùn)動(dòng)障礙、言語障礙、癲癇發(fā)作和自主神經(jīng)障礙，相當(dāng)一部分患兒起病初期主要表現(xiàn)為精神癥狀和行為異常，往往容易誤診為精神疾病或心理疾病。近年來隨著抗體檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，自身免疫性腦炎的診斷正在迅速增加。隨著不同抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎的出現(xiàn)，這一亞組值得一個(gè)特定的病因分類，特別是考慮到靶向免疫治療的意義。對(duì)于既往身體健康的兒童，突然出現(xiàn)急性或者亞急性癲癇發(fā)作，同時(shí)有感染的跡象、伴有行為癥狀或運(yùn)動(dòng)障礙的表現(xiàn)時(shí)，要考慮免疫因素的可能。能夠檢測(cè)到相應(yīng)的抗體對(duì)于明確診斷非常重要，但是頭顱影像學(xué)異常和腦電圖異常對(duì)于支持自身免疫性腦炎的診斷也很有意義[33]。及時(shí)的免疫調(diào)節(jié)治療（皮質(zhì)類固醇和靜脈注射免疫球蛋白、血漿交換）對(duì)自身免疫性腦炎的患者是非常有效的。

3 兒童癲癇精準(zhǔn)治療局限與展望

識(shí)別影響神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、代謝、遺傳等方法的進(jìn)步為明確癲癇病因提供了新的工具，使得兒童癲癇開始進(jìn)入真正的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代。精準(zhǔn)醫(yī)療具有巨大的潛力和良好的發(fā)展前景，但是同時(shí)也應(yīng)當(dāng)看到其局限性和面臨的挑戰(zhàn)。首先目前精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用領(lǐng)域相當(dāng)有限，以基因相關(guān)癲癇為例，目前至少發(fā)現(xiàn)了400種以上的癲癇基因，而且每年都有新增的癲癇致病基因，然而能夠精準(zhǔn)治療的基因種類卻很少，表3中列出的疾病只是癲癇精準(zhǔn)治療的開始。因此研究致病變異基因功能，新的疾病分子生物學(xué)機(jī)制，通過體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)篩選致病基因及研發(fā)新的藥物都是未來的發(fā)展方向，從實(shí)驗(yàn)室到臨床將有很長(zhǎng)的路要走，雖然困難重重但這是精準(zhǔn)藥物治療發(fā)展的必經(jīng)之路。其次目前相當(dāng)一部分的精準(zhǔn)治療是老藥新用，比如NMDAR 拮抗劑美金剛國(guó)內(nèi)外均有不少個(gè)案報(bào)道，但是藥物說明書并無相關(guān)適應(yīng)癥，屬于超處方應(yīng)用，限制了其的臨床應(yīng)用，因此如何完善相關(guān)的藥品說明書以及制定癲癇精準(zhǔn)治療的指南或者專家共識(shí)，使得臨床治療規(guī)范合理也是未來努力的方向。最后，雖然檢測(cè)手段不斷進(jìn)步，仍有相當(dāng)一部分患者找不到癲癇的病因，精準(zhǔn)治療便無的放矢，除了詳細(xì)詢問病史和全面的體格檢查，研發(fā)新的檢查手段也至關(guān)重要。精確的定義癲癇病因?qū)樾滤?、蛋白質(zhì)替代、基因療法和許多其他有前途的治療打開一扇大門。